Synthetische therapeutische Peptide
|
|
- Rainer Straub
- vor 8 Jahren
- Abrufe
Transkript
1 Synthetische therapeutische Peptide Seminar 2 im Rahmen des Masterstudiengangs Biotechnologie der Universität des Saarlandes vorgelegt von Carolin Thum Betreuer: Dr. Dipl. Pharm. Fozia Noor Einreichung:
2 Abkürzungsverzeichnis 2 Abkürzungsverzeichnis AS DCC DNA-Technologie DOTA EMEA F&E-Kosten FDA GI-Trakt H-Brückenbindungen HF HOBt HR2-Region HWZ i.v. Lys min Phe s.c. SSTR TFA Thr Trp WHO Aminosäure N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid Desoxyribonukleinsäure-Technologie 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure European Medicines Agency Forschungs- und Entwicklungskosten Food and Drug Administration Gastrointestinaltrakt Wasserstoff-Brückenbindungen Fluorwasserstoff 1-Hydroxybenzotriazol Hapted-repeat-2-Region Halbwertszeit intravenös Lysin Minute Phenylalanin subcutan Somatostatinrezeptor Trifluoressigsäure Threonin Tryptophan Weltgesundheitsorganisation
3 Inhaltsverzeichnis 3 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis... 2 Einleitung Peptide- Aufbau und Funktion Peptide im Fokus der Wirkstoffforschung Peptide als Wirkstoffkandidaten Herstellung synthetischer therapeutischer Peptide Festphasenpetidsynthese Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide Krebstherapie Behandlung von Stoffwechselerkrankungen Schmerztherapie HIV-Therapie Fazit und Ausblick Quellenverzeichnis... 24
4 Einleitung 4 Einleitung 1.1 Peptide- Aufbau und Funktion Peptide sind, aus chemischer Sicht, kettenförmige Moleküle in denen bis zu 100 α- Aminosäuren über Amidbindungen, die hier als Peptidbindungen bezeichnet werden, miteinander verknüpft sind. Eine derartige Verknüpfung der Aminosäuren, bei der die Carboxygruppe der einen Aminosäure mit der Aminogruppe der anderen Aminosäure reagiert, erfolgt unter Wasserabspaltung. Folglich handelt es sich hierbei um eine Kondensationsreaktion (siehe Abbildung 1). Die resultierende Peptidbindung (-CO-NH-) weist einen Mesomerie bedingten, partiellen Doppelbindungscharakter auf, wodurch sie planar und nicht frei drehbar ist. An den benachbarten Cα -C- und N-Cα- Bindungen sind jedoch Rotationen möglich. Darüber hinaus sind auch die Seitenketten beweglich, sodass eine Aminosäure innerhalb eines Peptids mehrere Konformationen annehmen kann. Aufgrund der Vielzahl konformationeller Anordnungsmöglichkeiten sind Peptide äußerst flexible Moleküle. Abbildung 1: Schematische Darstellung der Bildung von Peptidbindungen am Beispiel eines Tripeptids (Wollrab, 2009). Je nach Anzahl der in einem Peptid aneinandergebunden Aminosäuren differenziert man in Oligopeptid, bestehend aus bis zu 10 AS und Polypeptid, bestehend aus bis zu 100 AS. Ist die Peptidkette länger spricht man von Proteinen. In natürlich vorkommenden Peptiden leiten sich die optisch aktiven Aminosäurereste mit einigen wenigen Ausnahmen von den L-Aminosäuren ab. Die Benennung von Peptiden erfolgt indem die Aminosäuren, mit der N-terminalen AS beginnend, fortlaufend genannt und dabei mit Ausnahme der C-terminalen AS die Endung in- durch yl ersetzt wird. Der N- Terminus bezeichnet die freie Aminogruppe an einem Ende, der C-Terminus die freie Carboxygruppe am anderen Ende eines offenkettigen Peptids (Wollrab, 2009). In der Natur sind Peptide allgegenwärtig und in allen Organismen vorhanden. Sie zählen zu den wichtigsten Naturstoffen und verfügen über ein facettenreiches, mannigfalti-
5 Einleitung 5 ges Funktionsspektrums, das von der Regulation des Stoffwechsels bis hin zur Abwehr von Fressfeinden reicht. Mal fungieren sie als Botenstoff, mal sind sie Substrat für ein Enzym, das im Organismus eine wichtige Aufgabe übernimmt. Viele Peptide erfüllen als Hormone, gebildet von innersekretorischen Drüsen, wichtige regulatorische Funktionen im Organismus. Beispiel solcher sogenannter Peptidhormone sind das Blutzuckerspiegel kontrollierende Insulin, das Wachstum regulierende Somatotropin oder auch das wehenauslösende Oxytocin, um nur einige zu nennen. Zahlreiche Peptide sind den sogenannten Neuropetiden zuzuordnen, die z.t. wie beispielsweise Substanz P, als Neurotransmitter fungieren, und Einfluss auf das Verhalten oder auch Lernprozesse nehmen können. Von ebenfalls großer Bedeutung sind Peptidtoxine, wie beispielsweise die Phallotoxine des Knollenblätterpilzes oder auch die toxisch wirkenden Peptide, die in vielen Tiergiften enthalten sind. Ebenfalls äußerst interessant sind Peptidantibiotika, d.h. Peptide die antimikrobiell wirksam sind (Fallert-Müller, 1999). Diese hier kurz angerissen unterschiedlichen Funktionen und Aufgaben von Peptiden verdeutlichen die zuvor angesprochene Mannigfaltigkeit von Peptiden. 1.2 Peptide im Fokus der Wirkstoffforschung Die vielseitigen biologischen Funktionen und die damit einhergehende weitreichende physiologische Bedeutung sowie die hohe Spezifität und biologische Aktivität machen Peptide zu interessanten Wirkstoffkandidaten. Basierend darauf und insbesondere aufgrund der derzeitigen Situation des Pharmamarktes erfährt die Wirkstoffforschung und - entwicklung auf diesem Gebiet ein sogenanntes Revival of Interest, sprich ein wieder aufflammendes Interesse. Mit der oben angesprochenen derzeitigen Situation ist die derzeitige Arzneimittelentwicklung allgemein gemeint, die trotz enorm hoher Forschungs- und Entwicklungskosten durch eine extrem hohe Fehlerrate von ca. 90% und einer entsprechend geringen Wirtschaftlichkeit gekennzeichnet ist. Die geringe Produktivität von Forschung und Entwicklung zeichnet sich auch an der sinkenden bzw. stagnierenden Anzahl an zugelassen Wirkstoffen der letzten Jahre ab (siehe Abbildung 2). Abbildung 2: Zugelassene pharmazeutische (New Molecular Entities, NME) und biopharmazeutische (Biologics License Application, BLA) Wirkstoffe sowie die entsprechenden F&E-Kosten im Zeitraum (GBI Research, 2012)
6 Einleitung 6 Die gegenwärtige Lage verschärft den wirtschaftlichen Druck auf die Branche und zwingt förmlich die Pharmafirmen dazu, nach neuen innovativen Wirkstoffklassen zu forschen und diese auf dem konservativen, von synthetisch hergestellten niedermolekularen Verbindungen (engl. small molecules) geprägten Pharmamarkt zu etablieren (Vlieghe et al., 2010). In diesem Zuge rückte auch die Substanzklasse der Peptide in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus der Arzneimittelforschung. Mit 140 Peptidwirkstoffen in der klinischen und weiteren in der präklinischen Phase im Jahre 2010 werden die Forschungsbemühungen und somit das Interesse an dieser Substanzklasse deutlich. In der Vergangenheit wurden Peptide noch als eher ungeeignet für eine Wirkstoffentwicklung eingestuft. Ihr therapeutisches Potential, so dachte man, beschränke sich ausschließlich auf die Behandlung hormoneller Störungen. Darüber hinaus sprachen u.a. die schlechte Bioverfügbarkeit, die durch enzymatischen Abbau resultierende kurze Halbwertszeit sowie der damals noch sehr teure Herstellungsprozess gegen Peptide als Wirkstoffe (Lax, 2010). Derweil weiß man das hohe therapeutische Potential das Peptide bergen zu schätzen und dank verbesserter Synthesestrategien, alternativer Applikationsrouten sowie durch Fortschritte in der Galenik auch zunehmend zu nutzen (Vlieghe et al., 2010). Neben der chemischen Synthese ist heutzutage die Herstellung von Peptiden u.a. auch rekombinant oder enzymatisch möglich. Dennoch, die Methode der Wahl zur Herstellung von Peptiden ist und bleibt aufgrund mehrerer Aspekte, auf die ich im weiteren Verlauf des Seminars noch kurz eingehen werde, die chemische Synthese. Aufgrund dessen werde ich im Rahmen dieses Seminars auch nur auf synthetisch hergestellte therapeutische Peptide eingehen. Im Fokus stehen hierbei deren gängigste Herstellungsmethode, die Festphasenpeptidsynthese sowie einige ihrer Vertreter, die bereits Einzug auf dem Arzneimittelmarkt gehalten haben. Zunächst werde ich jedoch etwas eingehender auf die Vor- und Nachteile von Peptiden als Wirkstoffkandidaten eingehen und sie in diesem Kontext mit anderen Wirkstoffklassen vergleichen.
7 2 Peptide als Wirkstoffkandidaten 7 2 Peptide als Wirkstoffkandidaten Peptide sind, wie im obigen Abschnitt bereits kurz angedeutet, aufgrund der Vielfalt an biologischen Funktionen und der weitreichenden physiologischen Bedeutung die ihnen zukommt, von großem pharmazeutischem Interesse. Man erhofft sich von dieser omnipräsenten Verbindungsklasse, die durch ihre hohe biologische Aktivität sowie strukturelle Vielfalt gekennzeichnet ist, neue Wirkprinzipien aufzufinden um diese dann therapeutisch nutzen zu können. Auch wenn Peptide allgemein als vielversprechende Wirkstoffkandidaten gelten, so wird ihr Einsatz als Arzneimittel durch einige Faktoren wesentlich eingeschränkt. Nativ vorkommende, insbesondere die aus proteinogenen L-Aminosäuren bestehenden ribosomal synthetisierten Peptide, sind metabolisch äußerst instabil. Im Körper werden sie sehr schnell durch Peptidasen im Magen-Darm-Trakt, Plasma sowie Gewebe inaktiviert und mit hoher renaler und hepatischer Clearance aus dem Blutkreislauf entfernt, was die geringe Bioverfügbarkeit und Plasmahalbwertszeit bedingt. Die allgemein sehr schlechte Bioverfügbarkeit von Peptiden nach oraler Gabe, auch als orale Bioverfügbarkeit bezeichnet, macht die von Patienten bevorzugte und darüber hinaus konventionelle Applikationsroute für die Einnahme von Arzneimitteln, die orale, nahezu unmöglich. Grund hierfür ist, dass Peptide i.d.r. aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften schlecht aus dem GI-Trakt absorbiert und bereits im GI-Trakt metabolisiert und somit inaktiviert werden. Weitere Faktoren die den Einsatz von nativen Peptiden als pharmazeutische Wirkstoffe limitieren sind u.a. die, auf den hydrophilen Charakter vieler Peptide zurück gehende, schlechte Penetrationsfähigkeit durch physiologische Barrieren sowie die hohe konformationelle Flexibilität die z.t. in einer mangelnde Selektivität resultiert, was auch zu unerwünschten Wirkungen führen kann. Die hier beschriebenen Limitationen, die den Einsatz von nativen Peptiden als Medikamente einschränken, können heutzutage teils durch alternative Applikationsrouten, neuartige Arzneimittelformulierungen und insbesondere durch chemische Modifikationen umgangen werden (Vlieghe et al., 2010). So lässt sich ein biologisch aktives Peptid von Interesse durch ausgewählte chemische Strategien hinsichtlich biologischer Aktivität, Spezifität und Stabilität dahingegen optimieren, dass es als therapeutischer Wirkstoff eingesetzt werden kann. Die Möglichkeiten zur Modifikation eines Peptids sind, wenn es chemisch synthetisiert wird, entsprechend vielfältig. Modifizierungen der Seitenketten der einzelnen Aminosäuren, wie die Einführung funktioneller Gruppen die in Peptiden natürlicherweise nicht vorkommen, können beispielsweise der konformationellen Flexibilität sowie der schnellen proteolytischen Degradation des Peptids entgegenwirken. Darüber hinaus lässt sich die Stabilität des Peptides gegenüber abbauenden Enzymen auch über den gezielten Einbau von D-statt L-Aminosäuren steigern. Durch die Verwendung von
8 2 Peptide als Wirkstoffkandidaten 8 unnatürlichen Aminosäuren oder D-statt L-Aminosäuren erhöht sich gewöhnlich die Plasmahalbwertszeit sowie Bioverfügbarkeit des Peptids. Ferner sind auch zahlreiche Modifizierungen im Peptid-Rückgrat sowie am N-terminalen und C-terminalen Ende des Peptids möglich. Die Alkylierung der NH-Gruppe in der Peptidbindung sowie deren Austausch durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe sind Beispiele für Peptid-Rückgrat-Modifizierungen. Derartige Modifikationen nehmen Einfluss auf die Konformation und Flexibilität der Peptidkette und somit folglich auch auf die Bindungsaffinität des Peptids zum Target (Guzmán et al., 2007). Zum Schutz vor Abbau durch Exoproteasen können auch die Peptidenden beispielsweise durch N-terminale Acetylierung und/oder C-terminale Amidierung modifiziert werden. Eine Pegylierung am N-terminalen Ende vermindert darüber hinaus die Immunogenität des Peptids und kann die renale Clearance verzögern, wodurch die Plasmahalbwertszeit erhöht wird. Eine weitere Modifikationsmöglichkeit um die konformationelle Flexibilität sowie die H-Brückenbindungen des Peptids zu reduzieren und dessen Membranpermeabilität sowie proteolytische Stabilität zu steigern stellt die Zyklisierung dar (Vlieghe et al., 2010). Auch wenn therapeutisch interessante Peptide meist pharmakologisch optimiert und somit chemisch modifiziert werden müssen, weisen sie dennoch einige Vorteile gegenüber anderen Wirkstoffkandidaten auf. Bezugnehmend auf ihre geringe Größe beispielsweise zeigen Peptide verglichen mit Proteinen oder Antikörpern eine wesentlich bessere Penetration von Zellen und Geweben. Basierend darauf erreichen sie den eigentlichen Wirkort entsprechend schneller. Auch in punkto Immunogenität und Herstellungskosten sind synthetische Peptide den rekombinat hergestellten Proteinen überlegen. Gegenüber den niedermolekularen Verbindungen (Small Molecules), die immer noch den Löwenanteil der in Medikamenten enthaltenen Wirkstoffe ausmachen, sind ebenfalls einige Vorteile anzuführen. So wirken Peptide meist selektiver und spezifischer und zeigen aufgrund ihrer geringen Halbwertszeit eine geringere Akkumulation im Gewebe als niedermolekulare Wirkstoffe. Darüber hinaus ist das Risiko für Arzneimittelinteraktionen als auch das systematische Toxizitätsrisiko unter Verwendung von Peptiden geringer, da deren Abbauprodukte i.d.r. Aminosäuren darstellen (Vlieghe et al., 2010).
9 3 Herstellung synthetischer therapeutischer Peptide 9 3 Herstellung synthetischer therapeutischer Peptide Heutzutage existieren neben der klassischen chemischen Synthese weitere Produktionstechnologien für therapeutische Peptide. Diese umfassen u.a. die enzymatische Synthese sowie die rekombinante DNA-Technologie. Dennoch, die chemische Synthese ist und bleibt gerade im Bereich der kleinen und mittellangen Peptide (5-50 AS), d.h. den pharmazeutisch relevantesten Peptiden, die Methode der Wahl. Ausschlaggebend hierfür sind mehrere Faktoren. Die chemische Peptidsynthese erlaubt es im Gegensatz zur rekombinanten Produktion direkt gezielte Modifikationen zur Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften in das Molekül einzuführen (Vlieghe et al., 2010). Die gezielte Einführung nicht proteinogener Aminosäuren, beispielsweise, ist somit verglichen mit der rekombinanten Herstellung sehr einfach realisierbar. Auch sind die Forschungs- und Entwicklungsphase sowie der spätere Aufreinigungsprozess rekombinanter Peptide deutlich kostenintensiver als bei synthetischen Peptiden. Im Allgemeinen sind die Kosten der chemischen Synthese aufgrund diverser technologischer Fortschritte in den letzten Jahren beachtlich gesunken, sodass speziell die Festphasenpeptidsynthese heutzutage in vielen Fällen die kostengünstigere und schnellere Herstellungsmethode für therapeutischen Peptide darstellt und daher zur Methode der Wahl avancierte (Lax, 2010). 3.1 Festphasenpetidsynthese Die Festphasenpeptidsynthese (engl. Solid Phase Peptide Synthesis, SPPS) wurde 1963 von R. B. Merrifield eingeführt. Bei diesem Verfahren wird das zu synthetisierende Peptid an einem polymeren Träger, dem sogenannten Harz, sequentiell vom C- zum N- Terminus aufgebaut. Die einzelnen Schritte die diesem Prinzip zugrundeliegen sind in Abbildung 3 schematisch dargestellt. Der erste Schritt dieses Verfahrens ist demnach die Kupplung der C-terminalen Aminosäure via Linker an den festen Träger. Die Aminogruppe ist hierbei durch eine Schutzgruppe wie 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) oder tert-butyloxycarbonyl (Boc) geschützt. Um weitere Nebenreaktionen zu verhindern ist darüber hinaus auch die Seitenkette reversibel zu schützen. Vor Zugabe der nächsten, in der Sequenz folgenden Aminosäure ist zunächst die N-terminale Entschützung der ersten polymergebundenen Aminosäure vorzunehmen. Deren ungeschützte Aminogruppe kann dann anschließend mit der aktivierten Carboxygruppe der zugegebenen N-geschützten Aminosäure reagieren und eine Peptidbindung ausbilden. Dieser Zyklus von Abspaltung der Aminoschutzgruppe der vorherigen, bereits gebunden Aminosäure und Kupplung der nächsten N-geschützten und aktivierten Aminosäure wird solange wiederholt bis das Peptid die gewünschte Länge erreicht hat. Die Abspal-
10 3 Herstellung synthetischer therapeutischer Peptide 10 tung der jeweiligen Aminogruppe erfolgt unter Zugabe eines der Schutzgruppenstrategie entsprechenden Abspaltungsreagenz, die Kupplung der Aminosäuren unter Verwendung eines Kupplungsreagenz. Kupplungsreagenzien wie z.b. DCC/HOBt haben die Aufgabe die Carboxylgruppe der zu kuppelnden Aminosäure zu aktivieren damit diese unter den vorherrschenden milden Bedingungen überhaupt mit der Aminogruppe der bereits gebundenen Aminosäure reagieren kann. Am Ende der Synthese werden der Linker sowie sämtliche Schutzgruppen abgespalten um das freie Peptid zu erhalten. Nach jedem dieser Schritte schließt sich ein Spülgang an (Guzmán et al., 2007). Die Peptidsynthese an der festen Phase birgt ein enormes Automatisierungspotential, das heutzutage in vollautomatisierten und computergesteuerten Peptidsynthesizer bestmöglich ausgenutzt wird. Abbildung 3: Prinzip der Festphasenpeptidsynthese (Abbildung modifiziert nach ChemPep, 2012) Übersicht wichtiger Aspekte der Festphasenpeptidsynthese Schutzgruppenstrategien In der Festphasenpeptidsynthese unterscheidet man hauptsächlich zwei Schutzgruppenstrategien, nämlich die Boc/Bzl-Strategie sowie die Fmoc/tBu-Strategie (siehe Abbildung 4). Beim Boc/Bzl-Ansatz fungiert die tert-butyloxycarbonyl (Boc)-Gruppe als temporäre α-aminoschutzgruppe, wohingegen die Benzyl (Bzl)-Gruppe als permanente Schutzgruppe der Seitenketten dient. Die temporäre Boc-Gruppe lässt sich durch TFA, die Seitenkettenschutzgruppen sowie der an das Peptid gebundene Linker lassen sich durch HF wieder abgespalten. Bei der zweiten Methode wird die α-aminogruppe mit der basenlabilen 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc)-Gruppe temporär geschützt, die
11 3 Herstellung synthetischer therapeutischer Peptide 11 sich mit Piperidin wieder entfernen lässt. Die Seitenketten werden mit tert-butyl (tbu)- Gruppe geschützt, welche sich wie auch der Linker durch TFA abspalten lassen. Somit erlaubt die später entwickeltere Fmoc/tBu-Strategie die Verwendung wesentlich milderen Reagenzien und hat sich heutzutage bei der routinemäßigen Synthese von Peptiden durchgesetzt (Cudic und Field, 2008). Abbildung 4: Schema Boc/Bzl-Strategie (A) sowie der Fmoc/tBu-Strategie (B) (Cudic und Field, 2008) Feste Phase Bei dem in der Festphasenpeptidsynthese am häufigsten verwendeten Trägermaterial handelt es sich um Polystyrol, das mit 1% Divenylbenzol vernetzt wurde. Damit die erste Aminosäure an diesen polymeren Träger angeknüpft und das später synthetisierte Peptid von diesem abgespalten werden kann, enthält dieser einen sogenannten Linker. Dieser Linker fungiert somit als Bindeglied zwischen dem polymeren Träger und dem Peptid und ist entweder direkt oder über einen Spacer an den polymeren Träger gebunden. Das Linkermolekül verfügt über eine funktionelle Gruppe zur Anknüpfung C- terminalen Aminosäure des zu synthetisierenden Peptids und entspricht hinsichtlich der Abspaltungseigenschaft der Seitenkettenschutzgruppen, sodass eine simultane Abspaltung am Ende der Synthese möglich ist. Die Wahl des Linkers hängt sowohl von der verwendeten Schutzgruppenstrategie, als auch davon ab, ob das Peptid nach erfolgter Abspaltung als Säure oder beispielsweise Amid vorliegen soll. Soll ein Peptid mit einem C-terminalen Amid unter Verwendung der Fmoc/tBu-Schutzgruppenstrategie synthetisiert werden kann z.b. ein Rink-Amid-Linker verwendet werden. Die feste Phase die diesen Linker enthält heißt entsprechend Rink-Amid-Harz (siehe Abbildung 5). Weitere Linker und feste Phasen sind in der Literatur eingehend beschrieben (Cudic und Field, 2008). Abbildung 5: Schematische Darstellung des an das Peptid gekoppelten Rink-Amid-Harz. Der Pfeil zeigt die Stelle der Abspaltung des Linkers an. (Abbildung modifiziert nach Cudic und Field, 2008)
12 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 12 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide Synthetisch hergestellte Peptide sind heutzutage in zahlreichen Wirkstoffklassen vertreten, wodurch sich ihr großes therapeutisches Anwendungspotential manifestiert. Eine detaillierte Darstellung sämtlicher, derzeit auf dem Arzneimittelmarkt zugelassener, synthetisch hergestellter, therapeutischer Peptide würde den Rahmen dieses Seminars übersteigen. Daher wurde sich hier auf einige der Indikationsgebiete synthetisch therapeutischer Peptide beschränkt, die aus pharmazeutischer Sicht von besonders großer Bedeutung sind. Nachfolgend diskutiert werden demnach synthetisch therapeutische Peptide zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, in der Krebstherapie, Schmerztherapie sowie HIV-Therapie. 4.1 Krebstherapie Die Zahl der Krebserkrankungen steigt weltweit stetig an. Nach Angaben des statistischen Bundesamtes gingen im Jahr 2010 ein Viertel aller Todesfälle in Deutschland auf Krebserkrankungen zurück (Statistisches Bundesamt, 2012). Basierend darauf ist der Bedarf an neuen Medikamenten und Therapieverfahren auf diesem Gebiet sehr hoch, weshalb die onkologische Wirkstoffforschung in der heutigen Pharmaforschung eine wichtige Stellung einnimmt. Zunehmend in den Fokus rückt hierbei die gezielte Krebstherapie, für welche synthetisch hergestellte Peptide eine sehr interessante Option bieten. Bei derartigen Therapieansätzen macht man sich u.a. die gesteigerte Expression von Rezeptoren für bestimmte Peptidhormone auf der Zelloberfläche von Tumorzellen gegenüber Normalzellen zunutze (Waldherr et al., 2007). Somatostatinanaloga zur symptomatischen Therapie neuroendokriner Tumore Bei einer Vielzahl neuroendokriner Tumoren (NET), einer heterogenen Gruppe von gutund bösartigen Tumoren, die sich von den neuroendokrinen Zellen endodermaler Herkunft ableiten, meist sehr langsam wachsen und teils zur exzessiven autonomen Hormonsekretion befähigt sind, sind die Somatostatinrezeptoren überexprimiert. Diese speziellen Rezeptoren für Somatostatin, einem Peptidhormon, dass die zelluläre Sekretion zahlreicher Peptide hemmt, stellen bei der symptomatischen Therapie funktionell aktiver NET mit Somatostatin-Analoga die pharmakologisch relevanten Zielmoleküle (Targets) dar (Petersenn, 2005). Diese Somatostatinrezeptoren, von denen bisher fünf Subtypen (SSTR 1-5) bekannt sind, gehören der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren an. Derartige Rezeptoren bestehen aus einer einzelnen Polypetidkette mit sieben Transmembransegmenten, wobei der N-Terminus extrazellulär und der C-Terminus intrazellulär lokalisiert ist. Die Bindung eines Liganden an der extrazellulären Domäne
13 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 13 induziert eine Konformationsänderung wodurch ein membranständiges G-Protein an die intrazelluläre Domäne dieses Rezeptors binden kann. Dadurch wird dieses G-Protein aktiviert und leitet eine spezifische Signalkaskade ein (siehe Abbildung 6). Abbildung 6: Schematische Darstellung des Somatostatinrezeptors (SSTR). Hierbei handelt es sich um einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor. (Abbildung modifiziert nach Lamberts et al., 1996) Durch die Bindung von Somatostatin bzw. eines Analogon des Somatostatins an solch einen, an der Tumorzelloberfläche lokalisierten Somatostatinrezeptor wird eine intrazelluläre Signalkaskade ausgelöst. Diese resultiert sowohl in einer Hemmung der Hormonausschüttung, als auch z.t. in einer Wachstumshemmung der funktionell aktiven neurendokrinen Tumorzelle. Dadurch können die bei derartigen Tumoren auf eine autonome Hormonproduktion zurückzuführenden und je nach Lokalisation sowie des jeweilig sekretierten Hormons des Tumors, sehr unterschiedlichen Symptome, wie u.a. wässrige Diarrhö, Flush (Erröten) oder Herzleiden gelindert und somit die Lebensqualität der Patienten verbessert werden (Modlin et al., 2010). Hintergrund für die Verwendung von Somatostatin-Analoga anstelle des physiologischerweise nativ vorkommende Somatostatins liegt primär in deren pharmakokinetischen Überlegenheit begründet. Bedingt durch eine schnelle proteolytische Degradation beträgt die Halbwertszeit des endogenen Somatostatins weniger als 3 min, was den therapeutischen Einsatz als Peptidwirkstoff stark einschränkt. Synthetische Somatostatin-Analoga wie Octreotid oder Lancreotid zeigen aufgrund gezielt vorgenommener Veränderungen an der ursprünglichen Primärstruktur des Somatostatins eine höhere Stabilität und somit eine wesentlich längere Wirkdauer (HWZ Octreotid > 90 min) bei gleicher oder höherer biologischer Aktivität. Die Bindungsaffinitäten zu den verschieden Rezeptor-Subtypen sind je nach synthetischem Analogon unterschiedlich und weichen darüber hinaus auch von denen des endokrinen Somatostatins ab (Susini und Buscail, 2006). Das erste synthetische Analogon des Peptidhormons Somatostatin stellt Octreotid dar. Dieses wurde Anfang der achtziger Jahre von Sandoz entwickelte und unter dem Handelsnamen Sandostatin auf den Markt gebracht. Bei Octreotid handelt es sich um ein aus acht Aminosäuren bestehendes zyklisches Peptid, welches gegenüber dem 14 Aminosäuren langen natürlichen Somatostatin,
14 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 14 eine deutlich größere Halbwertszeit aufweist. Eine besonders hohe Bindungsaffinität weist Octreotid gegenüber den Somatostatin-Rezeptor-Subtypen SSTR 2 und SSTR 5 auf. Die für die Rezeptorbindung und somit auch für die biologische Aktivität des nativen Somatostatins so wichtige Sequenz Phe-Trp-Lys-Thr wurde hierbei belassen. Die in dieser Teilsequenz enthaltende L-Aminosäure L-Trp wurde jedoch durch deren D- Enantiomer ausgetauscht, um so der schnellen proteolytischen Degradation des Peptidwirkstoffes entgegenzuwirken und die pharmakologische Effizienz zu steigern. Mit dem gleichen Ziel wurden, wie in Abbildung 7 gezeigt, auch die N-und C- terminalen Enden metabolisch stabilisiert. An dieser Stelle anzumerken ist, dass das seit den achtziger Jahren zugelassen Octreotid mittlerweile auch als langwirkenden Depot- Formulierung unter dem Namen Octreotid-LAR (Long-Acting Release) verfügbar ist, sodass eine tägliche Injektion überflüssig geworden ist. Octreotid-LAR, bei dem die Wirkstofffreisetzung aus bioabbaubaren Mikropartikeln erfolgt, muss so nur noch ca. alle 4 Wochen intraglutäal appliziert werden (Modlin et al., 2010). Abbildung 7: Vergleichende Darstellung der Aminosäuresequenz von Somatostatin-14 (A) und Octreotid (B), schwarz markiert sind hierbei die für die Bindung am Rezeptor essentiellen Aminosäuren. Die in (A) eingezeichnet Pfeile entsprechen den Angriffsstellen der enzymatischen Degradation (Abbildung A und B modifiziert nach Gibril und Jensen, 2004). Die chemische Struktur von Octreotid ist in C gezeigt (Hemmo Pharmaceuticals, 2012)
15 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 15 Somatostatinanaloga in der Radiopeptidtherapie Darüber hinaus macht man sich die Bindungsspezifität derartige Somatostatinanaloga zum Somatostatinrezeptor auch bei der sogenannten Radiopeptidtherapie zunutze. Hierbei fungieren diese synthetischen Analoga sozusagen als Carriermolekül. Die Radiopetidtherapie, die auf der Verwendung radioaktiv markierter Somatostatin- Analoga basiert, stellt, insbesondere für inoperable oder nicht auf eine Chemotherapie anschlagende neuroendokrine Tumore, eine erfolgsversprechende Therapieoption dar. Das vorrangige Ziel einer derartigen Behandlung ist die Zerstörung der Tumorzelle. Beispiel solch eines Radiopeptides das für den therapeutischen Einsatz entwickelt wurde ist 90 Y-DOTATOC. Basis dieses Radiopharmakons ist das synthetisch hergestellte Octreotid-Analogon Tyr3-Octreotide, auch TOC genannt, welches an den überexprimierten Somatostatinrezeptoren des Tumors spezifisch bindet. Über seinen N- Terminus ist dieses Octapeptid mit einer der vier Säuregruppen des Komplexbildner DOTA verbunden. An diesen Chelatbildner ist wiederum das Radionuklid Yttrium-90 ( 90 Y) gekoppelt, welches für die eigentliche Wirkung des Radiopetides auf die Tumorzelle verantwortlich ist (siehe Abbildung 8). Abbildung 8: Schematische Darstellung von 90 Y-DOTATOC (A) (Wikipedia, 2012) sowie Strukturformel von 90 Y-DOTATOC (Abbildung B modifiziert nach Gibril und Jensen, 2004) Wird das Radiopeptid 90Y-DOTATOC systemisch appliziert, so lagert es sich zunächst an die Somatostatinrezeptoren der Tumorzelle an. Durch diese spezifische Bindung wird das Radiometall 90 Y, ein hochenergetischer Betastrahler (2,27 MeV) dessen emittierte Strahlung eine Reichweite von ca. 10 mm hat, im Tumor konzentriert und dort lokal wirksam (siehe Abbildung 9). Durch diese lokale auf das Tumorgewebe begrenzte
16 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 16 Wirkung sind die Nebenwirkungen dieser Methode gering und bedingt durch die Verwendung des Peptids ist eine schnelle Clearance sowie eine schnelle Zielgewebepenetration gewährleistet (Waldherr et al., 2007) Abbildung 9: Schematische Darstellung der peptidvermittelten Bestrahlung neuroendokriner Tumore (Abbildung modifiziert nach Zentralklinik Bad Berka GmbH, 2012) 4.2 Behandlung von Stoffwechselerkrankungen Die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen ist ein weiterer Bereich in dem synthetisch hergestellte Peptide therapeutische Anwendung finden. Unter diesen Erkrankungen ist Diabetes mellitus mit 346 Millionen erkrankten Menschen im Jahr 2011 die weltweit am häufigsten vorkommende und gilt indes längst als die Zivilisationskrankheit schlechthin (WHO, 2011). Dementsprechend sind die Forschungsbemühungen hinsichtlich neuer innovativer Behandlungsansätze auf diesem Gebiet weiterhin hoch. Mit dem Antidiabetikum Exenatide (Handelsname Byetta), zugelassen 2005 von der FDA, steht solch ein neuartiger Therapieansatz für Typ-2-Diabetes mellitus zur Verfügung. Exenatide ist das synthetisch hergestellte Äquivalent zu Exendin-4, einem 39 Aminosäure langen Peptidhormon, das aus dem Mundsekret der hochgiftigen Gila- Krustenechse (Heloderma suspectum) isoliert wurde (siehe Abbildung 10). Abbildung 10: Vergleichende Darstellung der Aminosäuresequenz von humanem GLP-1 und Exenatide (B). Der Pfeil deutet dabei die Angriffsstelle der Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) an, welche GLP-1 enzymatisch inaktiviert (Abbildung modifiziert nach Chia und Egan, 2008). Die Gila-Krustenechse, in deren Mundsekret das natürliche Äquivalent zu Exenatide gefunden wurde ist in (A) gezeigt (Pharmawiki, 2012).
17 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 17 Das Besondere an diesem Peptidhormon ist dessen 53%ige Sequenzhomologie zu dem humanen Inkretinhormon GLP-1 (Glucagon-like-Peptide-1). Dieses wird von den endokrinen L-Zellen im Dünndarm als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme glukoseabhängig sezerniert und in den Blutkreislauf freigesetzt. Neben der Stimulation der Insulinsekretion sowie der Hemmung der Glucagonsekretion erfüllt GLP-1, initiiert durch die Bindung an seinen spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, weitere physiologisch wichtige Funktionen. Exendin-4 bzw. Exenatide bindet mit gleicher Affinität an diesen GLP-1-Rezeptor, weist eine GLP-1 ähnliche Wirkung auf und stellt somit ein GLP-1-Agonist dar. Da Exenatide die Wirkweise des Inkretins GLP-1 imitiert wird es folglich als Inkretinmimetikum bezeichnet und ist zugleich der erste Vertreter dieser neuen Wirkstoffklasse (Chia und Egan, 2008). Darüber hinaus ist Exenatide aufgrund des in Abbildung 10B gezeigten Unterschieds in Position 2 der Aminosäuresequenz im Gegensatz zu GLP-1 resistent gegen den enzymatischen Abbau durch die Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP-4) und hat folglich eine wesentlich längere Halbwertszeit (2,4 h vs. 2-3 min) (Kyriacou und Ahmed, 2010). Damit ist Exenatide für eine Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus, einer Krankheit der Pathophysiologie auf einer Insulinresistenz und einem voranschreitenden ß-Zell Versagen basiert, geradezu prädestiniert (Hampel, 2007). Die GLP-1 nachahmende blutzuckerregulierende Wirkung von Exenatide ist in Abbildung 11 schematisch zusammengefasst. Abbildung 11: Schematischer Überblick über die antidiabetischen Wirkmechanismen von Exenatide. Demnach stimuliert es die glukoseabhängige Insulinsekretion, hemmt die Glucagonsekretion, verlangsamt die Magenentleerung, vermindert den Appetit und hat darüber hinaus einen stimulierenden Effekt auf die Neogenese und Proliferation von ß-Zellen (Abbildung modifiziert nach Nielsen et al., 2003). Bei Typ-2-Diabetikern ist nämlich genau diese GLP-1 Sekretion, die normalerweise nach Aufnahme kohlenhydrathaltiger Nahrung einsetzt, reduziert. In Folge dessen ist der darauf basierende sogenannte Inkretineffekt abgeschwächt, wodurch u.a. eine verminderte glukoseabhängige Insulinsekretion, eine reduzierte Glukose-Clearance, eine
18 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 18 schnellere Magenentleerung und somit letztendlich eine Erhöhung des Blutzuckers (Hyperglykämie) resultiert. Durch die subkutane Applikation von Exenatide können diese, auf den GLP-1 Mangel zurückzuführende Effekte, kompensiert und der Blutzuckerspiegel normalisiert werden (Kyriacou und Ahmed, 2010). 4.3 Schmerztherapie Die Schmerztherapie stellt ein weiteres Indikationsgebiet synthetischer Peptide dar. In diesem Kontext besonders hervorzuhebend ist das seit 2006 von der EMEA als Therapieoption für schwere chronische Schmerzen zugelassene Ziconotid (Prialt ) der Firma Elan Pharmaceuticals. Hierbei handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Analogon des ω- Conopeptids MVIIA, einem Bestandteil des Giftes der marinen Kegelschnecke Conus magus. Chemisch gesehen ist Ziconotid, dargestellt in Abbildung 12B, ein aus 25-L-Aminosäuren bestehendes, intramolekular über drei Disulfidbrücken stabilisiertes zyklisches Peptid (McGivern, 2007). Abbildung 12: Kegelschnecke Conus magus (A) (UKSH, 2012) sowie die chemische Struktur von Ziconotid (=Peptid-Analogon von ω-conotoxin MVIIA, ein Bestandteil des Giftes dieser marinen Schnecke) (Wang und Bowersox, 2000). Der Wirkmechanismus von Ziconotid basiert auf der direkten Blockade der spannungsabhängigen neuronalen (N-Typ) Calciumkanäle (engl. N-type voltage-sensitive calcium channels, N-VSCC). Untersuchungen hinsichtlich der Struktur-Wirkungs-Beziehung von Ziconotid zeigten, dass der N-Terminus, das Lysin an Position 2, das Tyrosin an Position 13 sowie Arginin an Position 10 und 21 für die Bindung an diesen N-VSCC s und somit deren Blockierung besonders wichtig sind (Wang und Bowersox, 2000). Derartige Kanäle sind im besonderen Maße im Hinterhorn des Rückenmarks, genauergesagt an den dort liegenden präsynaptischen nozizeptiven Nervenendigungen lokalisiert. Dort regulieren sie über den präsynaptischen Calciumeinstrom die Freisetzung von Neurotransmittern in den synaptischen Spalt und damit die Erregungsweiterleitung von
19 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 19 Schmerzsignalen zum Gehirn. Somit kommt den N-Typ Calciumkanälen bei der Weiterleitung von Schmerzimpulsen und somit letztendlich auch der Schmerzwahrnehmung eine besondere Bedeutung zu und macht sie zu einem äußerst attraktiven Angriffspunkt für Analgetika. Ziconotid als selektiver, potenter und reversibler Blocker der N-Typ Calciumkanäle ist die erste und zurzeit einzige zugelassene Wirksubstanz die diesen Calziumkanal-Subtyp als pharmakologisches Target zur therapeutischen Schmerzbehandlung nutzt (McGivern, 2007). Bindet Ziconotid an diesen Calziumkanal-Subtyp wird der Calziumeinstrom in die primären nozizeptiven Nervenenden verhindert. Die Calcium-abhängige Exozytose exzitatorischer Neurotransmitter wie beispielsweise Substanz P oder Glutamat wird somit gehemmt, d.h. die Freisetzung dieser Neurotransmitter in den synaptischen Spalt wird unterbunden und somit die Weiterleitung des Schmerzsignals auf das postganglionäre Neuron unterbrochen (Abbildung 13B). Aufgrund dieser Wirkweise zählt Ziconotid zu den Nichtopioid-Analgetika. Abbildung 13: Schematische Darstellung der Schmerzsignal-Weiterleitung (A), insbesondere der darin involvierten N-Typ Calciumkanäle sowie deren selektive Blockierung durch Ziconotid (B). Nach Stimulation der Nozizeptoren werden die Schmerzreize über primäre afferente nozizeptive Neuronen (Aδ-, C- Fasern) als elektrischer Impuls zum Hinterhorn des Rückenmarkes geleitet. Im Rückenmark erfolgt die synaptische Umschaltung auf das sekundäre nozizeptive Neuron, dass das Schmerzsignale weiter zum Gehirn leitet. Ziconotid (gelb umrandet) verhindert diese synaptische Umschaltung, indem es durch die selektive Blockierung der an den präsynaptischen nozizeptiven Nervenendigungen lokalisierten N-Typ Calciumkanäle den Calziumeinstrom und damit die Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter wie z.b Glutamat in den synaptischen Spalt verhindert. (Abbildung modifiziert nach Schmidtko et al., 2010) Ziconotid ist ausschließlich für die intrathekale Applikation zugelassen. Die kontinuierliche Infusion des Wirkstoffes in die Rückenmarksflüssigkeit wird über eine externe oder implantierte Mikroinfusionspumpe sichergestellt. Dies gewährleistet eine dauerhafte Schmerzlinderung macht jedoch zugleich die Schmerztherapie mit Ziconotid zu einem invasiven und teuren Behandlungsansatz. Eine i.v. Applikation ist aufgrund des stark hydrophilen Charakters von Zirconotid und der damit einhergehenden schlechten Penetrationsfähigkeit durch die Blut-Hirn-Schranke nicht möglich, da das eigentliche, im ZNS liegende, pharmakologische Target hierbei nicht erreicht würde. Darüber hinaus wurden bei i.v. appliziertem Ziconotid schwere sympatholytische Nebenwirkungen
20 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 20 beobachtet. Wird Ziconotid hingegen intrathekal appliziert verbleibt das Peptid im Liquorraum wodurch die Nebenwirkungen auf das ZNS beschränkt sind. Diese scheinen größtenteils mit der Infusionsrate zu korrelieren und lassen sich darüber kontrollieren. (Schmidtko et al., 2010). Ziconotid hat gegenüber intrathekal appliziertem Morphin diverse Vorteile, wie beispielsweise die höhere Potenz, das Ausbleiben von Entzugserscheinungen nach Absetzen der Medikation sowie die fehlende Toleranzentwicklung. Basierend darauf birgt Ziconotid das Potential sich zum Mittel der Wahl für die intrathekale Schmerztherapie zu entwickeln (Überall, 2007). 4.4 HIV-Therapie Nach Angaben der Vereinten Nationen lag im Jahre 2010 die Zahl der HIV (Human Immunodeficiency Virus) infizierten Menschen bei 34 Millionen weltweit (Vereinte Nationen, 2011). Das HI-Virus, dessen Aufbau schematisch in Abbildung 14 dargestellt ist, zählt zur Familie der Retroviren und zur Gattung der Lentiviren. Dieses Virus infiziert Zellen des Immunsystems, wodurch sich eine Abwehrschwäche entwickelt, die meist erst nach einer monate-bis jahrelangen Latenz auftritt, auch bezeichnet als AIDS (aquired immunodeficiency syndrom) (Mutschler et al., 2007). Abbildung 14: Schematische Darstellung und Aufbau des HI-Virus (Kemper, 2007) Um die Lebenserwartung sowie die Lebensqualität Infizierter zu steigern d.h. dem Ausbruch bzw. Fortschreiten der bestehenden HIV-Infektion entgegen zu wirken ist eine adäquate HIV-Therapie essentiell. Dass synthetisch hergestellte Peptide auch in diesem Bereich von großer therapeutischer Bedeutung sein können zeigt das Beispiel Enfuvirtid (Fuzeon). Mit seiner Zulassung im Jahre 2003 ist das von Roche und Trimeris entwickelte Fuzeon der weltweit erste und bisher einzige Vertreter einer neuen Substanzklasse unter den antiretroviralen HIV-Therapeutika, den Fusionsinhibitoren. Bei dem innovativen HIV-Wirkstoff handelt es sich, wie bereits erwähnt, um ein synthetisch hergestelltes, 36 L-Aminosäuren langes Peptid, welches eine C-terminale Säureamidgruppe trägt und am N-Terminus acetyliert ist (siehe Abbildung 15). Die Primärstruktur dieses Peptides entspricht einem Teilbereich der Aminosäuresequenz des viralen transmembranen Glykoproteins 41 (GP41), der sogenannten HR2-Region (Esté und Telenti, 2007).
Übersicht Verständnisfragen
Übersicht Verständnisfragen Herz-Kreislauf-Erkrankungen Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) Übergewicht und Adipositas Diabetes mellitus Krebserkrankungen HIV und AIDS Rheumatische Erkrankungen
Stammzellentherapien
Können mit Stammzellen Krankheiten wie Autismus, bzw. das Kanner-Syndrom und Asperger behandelt werden? Diese Vorstellung klingt auf den ersten Blick sehr verlockend, doch was verbirgt sich hinter dem
Intraoperative Strahlentherapie bei Brustkrebs
Intraoperative Strahlentherapie bei Brustkrebs Uniklinik Köln 1 Kein Grund für Verzweiflung Wenn die Diagnose Brustkrebs festgestellt wird, ist erst einmal die Sorge groß. Beruhigend zu wissen, dass es
Foliensatz; Arbeitsblatt; Internet. Je nach chemischem Wissen können die Proteine noch detaillierter besprochen werden.
03 Arbeitsauftrag Arbeitsauftrag Ziel: Anhand des Foliensatzes soll die Bildung und der Aufbau des Proteinhormons Insulin erklärt werden. Danach soll kurz erklärt werden, wie man künstlich Insulin herstellt.
Stammzellen-Konzepte.com
Arthrose bei Hunden mit Stammzellen behandeln 6 Gründe, die bei Hunde-Arthrose für eine Stammzellen-Therapie sprechen. Tierarzt finden auf Hunde-Arthrose mit Stammzellentherapie erfolgreich behandeln:
Behandlung von Diabetes
04 Arbeitsanweisung Arbeitsauftrag Anhand des Foliensatzes werden die verschiedenen Behandlungsmethoden bei Diabetes Typ 1 und Typ 2 besprochen. Anschliessend werden noch kurz die Folgen bei einer Nichtbehandlung
Pädagogik. Melanie Schewtschenko. Eingewöhnung und Übergang in die Kinderkrippe. Warum ist die Beteiligung der Eltern so wichtig?
Pädagogik Melanie Schewtschenko Eingewöhnung und Übergang in die Kinderkrippe Warum ist die Beteiligung der Eltern so wichtig? Studienarbeit Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung.2 2. Warum ist Eingewöhnung
APP-GFP/Fluoreszenzmikroskop. Aufnahmen neuronaler Zellen, mit freund. Genehmigung von Prof. Stefan Kins, TU Kaiserslautern
Über die Herkunft von Aβ42 und Amyloid-Plaques Heute ist sicher belegt, dass sich die amyloiden Plaques aus einer Vielzahl an Abbaufragmenten des Amyloid-Vorläufer-Proteins (amyloid-precursor-protein,
Wie oft soll ich essen?
Wie oft soll ich essen? Wie sollen Sie sich als Diabetiker am besten ernähren? Gesunde Ernährung für Menschen mit Diabetes unterscheidet sich nicht von gesunder Ernährung für andere Menschen. Es gibt nichts,
Lineargleichungssysteme: Additions-/ Subtraktionsverfahren
Lineargleichungssysteme: Additions-/ Subtraktionsverfahren W. Kippels 22. Februar 2014 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 2 2 Lineargleichungssysteme zweiten Grades 2 3 Lineargleichungssysteme höheren als
Übung 8. 1. Zellkommunikation. Vorlesung Bio-Engineering Sommersemester 2008. Kapitel 4. 4
Bitte schreiben Sie Ihre Antworten direkt auf das Übungsblatt. Falls Sie mehr Platz brauchen verweisen Sie auf Zusatzblätter. Vergessen Sie Ihren Namen nicht! Abgabe der Übung bis spätestens 05. 05. 08
Mobile Intranet in Unternehmen
Mobile Intranet in Unternehmen Ergebnisse einer Umfrage unter Intranet Verantwortlichen aexea GmbH - communication. content. consulting Augustenstraße 15 70178 Stuttgart Tel: 0711 87035490 Mobile Intranet
Wenn Ihnen etwas auf den Magen schlägt, dann schlagen Sie zurück! Aber fragen Sie vorher besser Ihren Apotheker!
Wenn Ihnen etwas auf den Magen schlägt, dann schlagen Sie zurück! Aber fragen Sie vorher besser Ihren Apotheker! Selbstmedikation Selbstmedikation ist ein weltweiter Trend Selbstmedikation ist praktisch
Markus Demary / Michael Voigtländer
Forschungsberichte aus dem Institut der deutschen Wirtschaft Köln Nr. 50 Markus Demary / Michael Voigtländer Immobilien 2025 Auswirkungen des demografischen Wandels auf die Wohn- und Büroimmobilienmärkte
IT-Governance und Social, Mobile und Cloud Computing: Ein Management Framework... Bachelorarbeit
IT-Governance und Social, Mobile und Cloud Computing: Ein Management Framework... Bachelorarbeit zur Erlangung des akademischen Grades Bachelor of Science (B.Sc.) im Studiengang Wirtschaftswissenschaft
Soja-Lebensmittel - Quelle von hochwertigem Eiweiß
Soja-Lebensmittel - Quelle von hochwertigem Eiweiß Thesenpapier des wissenschaftlichen Beirats der ENSA Einleitung Eiweiß ist ein wichtiger Grundnährstoff, der für das Wachstum und die Reparatur aller
10 Antworten zum Thema Generika
10 Antworten zum Thema Generika Die mit dem Regenbogen Liebe Leserin, Lieber Leser Immer mehr Schweizerinnen und Schweizer leiden unter den jährlich steigenden Gesundheitskosten und Krankenkassenprämien.
Erfahrungen mit Hartz IV- Empfängern
Erfahrungen mit Hartz IV- Empfängern Ausgewählte Ergebnisse einer Befragung von Unternehmen aus den Branchen Gastronomie, Pflege und Handwerk Pressegespräch der Bundesagentur für Arbeit am 12. November
1. Pharmaindustrie allgemein. 2. Das Pharmaunternehmen GlaxoSmithKline. Autoren: Anke Jakubzik Tobias Bräutigam
Unternehmen als internationale Akteure 1. Pharmaindustrie allgemein 2. Das Pharmaunternehmen GlaxoSmithKline Autoren: Anke Jakubzik Tobias Bräutigam Pharmaindustrie allgemein! ein Teil der chemischen Industrie,
Programm 4: Arbeiten mit thematischen Karten
: Arbeiten mit thematischen Karten A) Anteil der ausländischen Wohnbevölkerung an der Wohnbevölkerung insgesamt 2001 in Prozent 1. Inhaltliche und kartographische Beschreibung - Originalkarte Bei dieser
Indikationserweiterungen für JANUVIA (Sitagliptin, MSD) in der EU - Kombination mit Sulfonylharnstoff n
Indikationserweiterungen für JANUVIA (Sitagliptin, MSD) in der EU Kombination mit Sulfonylharnstoff nun ebenfalls zugelassen Haar (März 2008) - Die europäische Arzneimittelbehörde EMEA hat JANUVIA für
Welche Unterschiede gibt es zwischen einem CAPAund einem Audiometrie- Test?
Welche Unterschiede gibt es zwischen einem CAPAund einem Audiometrie- Test? Auch wenn die Messungsmethoden ähnlich sind, ist das Ziel beider Systeme jedoch ein anderes. Gwenolé NEXER g.nexer@hearin gp
WAS finde ich WO im Beipackzettel
WAS finde ich WO im Beipackzettel Sie haben eine Frage zu Ihrem? Meist finden Sie die Antwort im Beipackzettel (offiziell "Gebrauchsinformation" genannt). Der Aufbau der Beipackzettel ist von den Behörden
Sandoz Pharmaceuticals AG
Die Pille danach. Was ist eine Notfallverhütung oder die sogenannte «Pille danach»? 1 Wann wird NorLevo Uno eingenommen? 2 Bei der «Pille danach» handelt es sich um eine Notfallverhütung, die eine unerwünschte
DAS GRÜNE REZEPT. Für eine sichere Medikation mit rezeptfreien Arzneimitteln
DAS GRÜNE REZEPT Für eine sichere Medikation mit rezeptfreien Arzneimitteln Was ist das Grüne Rezept? Obwohl das Grüne Rezept schon seit Jahren in Arztpraxen verwendet wird, ist es vielen Patienten und
Psychologie im Arbeitsschutz
Fachvortrag zur Arbeitsschutztagung 2014 zum Thema: Psychologie im Arbeitsschutz von Dipl. Ing. Mirco Pretzel 23. Januar 2014 Quelle: Dt. Kaltwalzmuseum Hagen-Hohenlimburg 1. Einleitung Was hat mit moderner
Diese Broschüre fasst die wichtigsten Informationen zusammen, damit Sie einen Entscheid treffen können.
Aufklärung über die Weiterverwendung/Nutzung von biologischem Material und/oder gesundheitsbezogen Daten für die biomedizinische Forschung. (Version V-2.0 vom 16.07.2014, Biobanken) Sehr geehrte Patientin,
Unterrichtsmaterialien in digitaler und in gedruckter Form. Auszug aus: Übungsbuch für den Grundkurs mit Tipps und Lösungen: Analysis
Unterrichtsmaterialien in digitaler und in gedruckter Form Auszug aus: Übungsbuch für den Grundkurs mit Tipps und Lösungen: Analysis Das komplette Material finden Sie hier: Download bei School-Scout.de
Diabetes mellitus : Folgeschäden
Diabetes mellitus : Folgeschäden Warum ist der Diabetes mellitus eine wichtige Erkrankung? a. Akute Probleme: Hypoglykämie Hyperglykämie Ketoazidose b. Chronische Probleme: Folgeschäden: Typische Schäden:
Der Morbus Basedow. Warum Panik bei der Basedow- Diagnose?
Der Morbus Basedow Es hängt mit einer alten Erinnerung zusammen, dass wir den»basedow«, wie wir ihn in diesem Buch kurz nennen wollen, so ernst nehmen und bei seiner Diagnose sofort in Panik Warum Panik
3.9 Brustdrüse der Frau
ICD-10 C50 Ergebnisse zur 77 3.9 Brustdrüse der Frau Kernaussagen Inzidenz und Mortalität: Die altersstandardisierte Inzidenz von Krebserkrankungen der weiblichen Brustdrüse (Mammakarzinom) ist seit den
II. Zum Jugendbegleiter-Programm
II. Zum Jugendbegleiter-Programm A. Zu den Jugendbegleiter/inne/n 1. Einsatz von Jugendbegleiter/inne/n Seit Beginn des Schuljahres 2007/2008 setzen die 501 Modellschulen 7.068 Jugendbegleiter/innen ein.
KOPIE. Diabetes in Kürze. «Schritt um Schritt zu mehr Gesundheit!»
Diabetes in Kürze «Schritt um Schritt zu mehr Gesundheit!» Schweizerische Diabetes-Gesellschaft Association Suisse du Diabète Associazione Svizzera per il Diabete Was ist Diabetes? Es gibt 2 Typen von
LÄNGER LEBEN BEI GUTER GESUNDHEIT
LÄNGER LEBEN BEI GUTER GESUNDHEIT Ein Informationsblatt für alle, die über das Angebot einer Vorsorgeuntersuchung nachdenken. Seit 2005 wird in Österreich die neue Vorsorgeuntersuchung angeboten. Bewährtes
Inkrementelles Backup
Inkrementelles Backup Im Gegensatz zu einer kompletten Sicherung aller Daten werden bei einer inkrementellen Sicherung immer nur die Dateien gesichert, die seit der letzten inkrementellen Sicherung neu
InVo. Information zu Verordnungen in der GKV. Herstellung von Arzneimitteln durch Ärzte Anzeigepflicht bei Bezirksregierungen. Stand: Februar 2010
Nr. 1 2010 InVo Information zu Verordnungen in der GKV Stand: Februar 2010 Herstellung von Arzneimitteln durch Ärzte Anzeigepflicht bei Bezirksregierungen Bisher konnten Sie als Arzt Arzneimittel (z. B.
Digital Sensory Branding
Digital Sensory Branding,,Die Bildung der fünf Sinne ist eine Arbeit der ganzen Weltgeschichte Karl Marx 1818-1883 Die digitale Welt Die digitale Zukunft Digital Brand Management Digital Sensory Branding
Bekommen durch Ansteckung. H Human Beim Menschen. Acquired I D. Schwäche des Immunsystems. Schwäche des Immunsystems.
Test 3.1.1 HIV / Aids: Was ist das? H Human Beim Menschen A Acquired Bekommen durch Ansteckung I Immunodeficiency Schwäche des Immunsystems I D Immune Deficiency Schwäche des Immunsystems V Virus Virus
SSI WHITE PAPER Design einer mobilen App in wenigen Stunden
Moderne Apps für Smartphones und Tablets lassen sich ohne großen Aufwand innerhalb von wenigen Stunden designen Kunde Branche Zur Firma Produkte Übersicht LFoundry S.r.l Herrngasse 379-381 84028 Landshut
Patienteninformation: Gentestung bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs (Basis-Information):
Frauenklinik Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie Patienteninformation: Gentestung bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs (Basis-Information): Universitätsspital Basel Frauenklinik PD Dr. med. Nicole
Aminosäuren - Proteine
Aminosäuren - Proteine ÜBERBLICK D.Pflumm KSR / MSE Aminosäuren Überblick Allgemeine Formel für das Grundgerüst einer Aminosäure Carboxylgruppe: R-COOH O Aminogruppe: R-NH 2 einzelnes C-Atom (α-c-atom)
Osteoporose. Ein echtes Volksleiden. Schon jetzt zählen die Osteoporose und die damit verbundene erhöhte Brüchigkeit der Knochen
Osteoporose Osteoporose 9 Osteoporose Ein echtes Volksleiden Schon jetzt zählen die Osteoporose und die damit verbundene erhöhte Brüchigkeit der Knochen in den entwickelten Ländern zu den häufigsten Erkrankungen
Moderne Behandlung des Grauen Stars
Katarakt Moderne Behandlung des Grauen Stars Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient, Bei Ihnen wurde eine Trübung der Augenlinse festgestellt, die umgangssprachlich auch Grauer Star genannt wird.
Wir sind für Sie da. Unser Gesundheitsangebot: Unterstützung im Umgang mit Ihrer Depression
Wir sind für Sie da Unser Gesundheitsangebot: Unterstützung im Umgang mit Ihrer Depression Wir nehmen uns Zeit für Sie und helfen Ihnen Depressionen lassen sich heute meist gut behandeln. Häufig ist es
Wie funktioniert ein Mieterhöhungsverlangen?
Wie funktioniert ein Mieterhöhungsverlangen? Grundsätzlich steht einem Vermieter jederzeit die Möglichkeit offen, die gegenwärtig bezahlte Miete gemäß 558 BGB an die ortsübliche Miete durch ein entsprechendes
Implantate. Modernste Zahnmedizin für perfekte Ästhetik. Lust auf schöne Zähne
Implantate Modernste Zahnmedizin für perfekte Ästhetik. Lust auf schöne Zähne Implantate Künstliche Zahnwurzeln Von den meisten Patienten wird festsitzender Zahnersatz gegenüber herausnehmbaren Versorgungen
Vermögensbildung: Sparen und Wertsteigerung bei Immobilien liegen vorn
An die Redaktionen von Presse, Funk und Fernsehen 32 02. 09. 2002 Vermögensbildung: Sparen und Wertsteigerung bei Immobilien liegen vorn Das aktive Sparen ist nach wie vor die wichtigste Einflussgröße
Was ist Wirkstoffdesign?
Was ist Wirkstoffdesign? Eine Einführung für Nicht-Fachleute Arzneimittel hat vermutlich schon jeder von uns eingenommen. Vielleicht hat sich der eine oder andere dabei gefragt, was passiert eigentlich
Die HIT ist keine Allergie! Da die von ihr ausgelösten. Krankheitsbild. Was ist eine Histamin- Intoleranz?
Was ist eine Histamin- Intoleranz? Die Histamin-Intoleranz ist eine Pseudoallergie. Die HIT ist keine Allergie! Da die von ihr ausgelösten Gesundheitsstörungen jedoch von allergiebedingten Beschwerden
Outlook. sysplus.ch outlook - mail-grundlagen Seite 1/8. Mail-Grundlagen. Posteingang
sysplus.ch outlook - mail-grundlagen Seite 1/8 Outlook Mail-Grundlagen Posteingang Es gibt verschiedene Möglichkeiten, um zum Posteingang zu gelangen. Man kann links im Outlook-Fenster auf die Schaltfläche
40-Tage-Wunder- Kurs. Umarme, was Du nicht ändern kannst.
40-Tage-Wunder- Kurs Umarme, was Du nicht ändern kannst. Das sagt Wikipedia: Als Wunder (griechisch thauma) gilt umgangssprachlich ein Ereignis, dessen Zustandekommen man sich nicht erklären kann, so dass
Grundfunktionen und Bedienung
Kapitel 13 Mit der App Health ist eine neue Anwendung in ios 8 enthalten, die von vorangegangenen Betriebssystemen bislang nicht geboten wurde. Health fungiert dabei als Aggregator für die Daten von Fitness-
Professionelle Seminare im Bereich MS-Office
Der Name BEREICH.VERSCHIEBEN() ist etwas unglücklich gewählt. Man kann mit der Funktion Bereiche zwar verschieben, man kann Bereiche aber auch verkleinern oder vergrößern. Besser wäre es, die Funktion
Mehr Geld verdienen! Lesen Sie... Peter von Karst. Ihre Leseprobe. der schlüssel zum leben. So gehen Sie konkret vor!
Peter von Karst Mehr Geld verdienen! So gehen Sie konkret vor! Ihre Leseprobe Lesen Sie...... wie Sie mit wenigen, aber effektiven Schritten Ihre gesteckten Ziele erreichen.... wie Sie die richtigen Entscheidungen
Vor- und Nachteile der Kastration
Vor- und Nachteile der Kastration Was versteht man unter Kastration? Unter Kastration versteht man die chirugische Entfernung der Keimdrüsen. Bei der Hündin handelt es sich dabei um die Eierstöcke, beim
WILLKOMMEN BEI LYSOSUISSE
WILLKOMMEN BEI LYSOSUISSE Betroffene von lysosomalen Speicherkrankheiten stehen im Zentrum unserer Aktivitäten. Hauptziel ist eine nachhaltige Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen. lysosuisse
«Eine Person ist funktional gesund, wenn sie möglichst kompetent mit einem möglichst gesunden Körper an möglichst normalisierten Lebensbereichen
18 «Eine Person ist funktional gesund, wenn sie möglichst kompetent mit einem möglichst gesunden Körper an möglichst normalisierten Lebensbereichen teilnimmt und teilhat.» 3Das Konzept der Funktionalen
Hepar-SL. Für ein ausgeglichenes Leben auch ohne Gallenblase
Hepar-SL Für ein ausgeglichenes Leben auch ohne Gallenblase Ein Leben ohne Gallenblase betrifft immer mehr Menschen. Auch Ihre Gallenblase wurde operativ entfernt, da Sie möglicherweise unter immer wieder
APOTHEKIA SPECIAL DIE PILLE DANACH
APOTHEKIA SPECIAL DIE PILLE DANACH Die zwei Pillen danach In Deutschland sind aktuell zwei Wirkstoffe für die Pille danach zugelassen, Ulipristalacetat (Handelsname ellaone) und Levonorgestrel (Handelsname
Fehler und Probleme bei Auswahl und Installation eines Dokumentenmanagement Systems
Fehler und Probleme bei Auswahl und Installation eines Dokumentenmanagement Systems Name: Bruno Handler Funktion: Marketing/Vertrieb Organisation: AXAVIA Software GmbH Liebe Leserinnen und liebe Leser,
Ein neues System für die Allokation von Spenderlungen. LAS Information für Patienten in Deutschland
Ein neues System für die Allokation von Spenderlungen LAS Information für Patienten in Deutschland Ein neues System für die Allokation von Spenderlungen Aufgrund des immensen Mangels an Spenderorganen
Suchmaschinenoptimierung (SEO) für Ärzte Fallbeispiel Google
Suchmaschinenoptimierung (SEO) für Ärzte Fallbeispiel Google Inhalt: 1. Einleitung 2. Lokale Branchenergebnisse + Beispiel 3. Organische Suchergebnisse + Beispiel 4. Suchvolumen / Potential 5. Praktischer
Anwendungshinweise zur Anwendung der Soziometrie
Anwendungshinweise zur Anwendung der Soziometrie Einführung Die Soziometrie ist ein Verfahren, welches sich besonders gut dafür eignet, Beziehungen zwischen Mitgliedern einer Gruppe darzustellen. Das Verfahren
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER. Viscosan - Augentropfen Wirkstoff: Hypromellose
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER Viscosan - Augentropfen Wirkstoff: Hypromellose Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, denn sie enthält wichtige Informationen für Sie.
Novell Client. Anleitung. zur Verfügung gestellt durch: ZID Dezentrale Systeme. Februar 2015. ZID Dezentrale Systeme
Novell Client Anleitung zur Verfügung gestellt durch: ZID Dezentrale Systeme Februar 2015 Seite 2 von 8 Mit der Einführung von Windows 7 hat sich die Novell-Anmeldung sehr stark verändert. Der Novell Client
Installation und Inbetriebnahme von SolidWorks
Inhaltsverzeichnis FAKULTÄT FÜR INGENIEURWISSENSCHAFTEN I Prof. Dr.-Ing. Frank Lobeck Installation und Inbetriebnahme von SolidWorks Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis... I 1. Einleitung... 1 2. Installation...
Bewegung einmal anders Sturzprophylaxe sowie Erhalt und Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen im Alter durch ostasiatische Kampfkunst
Bewegung einmal anders Sturzprophylaxe sowie Erhalt und Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen im Alter durch ostasiatische Kampfkunst Peter Emmermacher & Kerstin Witte Shaker Verlag 2012 Vorwort
Farbtypen. Bedeutung von Farben 1. Drucken. Arbeiten mit Farben. Papierhandhabung. Wartung. Problemlösung. Verwaltung. Index
Bedeutung von Farben 1 Ihr Drucker bietet Ihnen die Möglichkeit, Farben als Kommunikationsmittel einzusetzen. Farben wecken die Aufmerksamkeit, schaffen Respekt und verleihen Ihren Ausdrucken oder sonstigen
Zeichen bei Zahlen entschlüsseln
Zeichen bei Zahlen entschlüsseln In diesem Kapitel... Verwendung des Zahlenstrahls Absolut richtige Bestimmung von absoluten Werten Operationen bei Zahlen mit Vorzeichen: Addieren, Subtrahieren, Multiplizieren
Pressemitteilung 60 /2014
Pressemitteilung 60 /2014 Gutes tun für immer und ewig Die Stiftung Augen heilen-dr. Buchczik Stiftung engagiert sich für Menschen in der 3. Welt Paderborn / Detmold, 18. Dezember 2014 Eine Stiftung zu
Der Medizinkamm fürs Haar Ein Ratgeber bei Haarausfall für Sie und Ihn
Der Medizinkamm fürs Haar Ein Ratgeber bei Haarausfall für Sie und Ihn Ein Wort zuvor: Etwas Haarverlust ist ganz natürlich Das große Problem: Erblich bedingter Haarausfall as Leben eines Haares dauert
Dow Jones am 13.06.08 im 1-min Chat
Dow Jones am 13.06.08 im 1-min Chat Dieser Ausschnitt ist eine Formation: Wechselstäbe am unteren Bollinger Band mit Punkt d über dem 20-er GD nach 3 tieferen Hoch s. Wenn ich einen Ausbruch aus Wechselstäben
Implantate Anwendung in unserer Praxis
PRAXIS DR. MED. DENT. SIEGFRIED MASLO, AUF DEM KLÜTERORT 20, 27798 HUDE Anwendung in unserer Praxis 20, 27798 Hude Seite 1 Lust auf schöne und natürliche Zähne? kommen der natürlichen Optik am nächsten.
Lineare Gleichungssysteme
Lineare Gleichungssysteme 1 Zwei Gleichungen mit zwei Unbekannten Es kommt häufig vor, dass man nicht mit einer Variablen alleine auskommt, um ein Problem zu lösen. Das folgende Beispiel soll dies verdeutlichen
Dies fällt oft deshalb schwerer, da der Angehörige ja von früher gewohnt war, dass der Demenzkranke funktioniert. Was also kann oder soll man tun?
Alle Menschen brauchen einen sinnstiftenden Alltag. Dies gilt auch für Demenz Erkrankte. Oft versuchen sie zum Leidwesen ihrer Umgebung ihren nach ihrer Meinung sinnigen Tätigkeiten nach zu gehen. Von
Agile Vorgehensmodelle in der Softwareentwicklung: Scrum
C A R L V O N O S S I E T Z K Y Agile Vorgehensmodelle in der Softwareentwicklung: Scrum Johannes Diemke Vortrag im Rahmen der Projektgruppe Oldenburger Robot Soccer Team im Wintersemester 2009/2010 Was
Ernährung. Infopool: Nachfrage / Ernährung. www.gefluegel-thesen.de/infopool. Wir, die Geflügelwirtschaft für Deutschland.
Infopool: Nachfrage / Infopool: Nachfrage / Ein angemessener Verzehr von Fleisch dient dem Menschen als wichtige Nährstoffquelle und trägt zu einer ausgewogenen sweise bei. Die Deutsche Gesellschaft für
Inhalt. Kundenbindung langfristig Erfolge sichern 5 Kundenbindung als Teil Ihrer Unternehmensstrategie 6 Was Kundenorientierung wirklich bedeutet 11
2 Inhalt Kundenbindung langfristig Erfolge sichern 5 Kundenbindung als Teil Ihrer Unternehmensstrategie 6 Was Kundenorientierung wirklich bedeutet 11 Die Erfolgsfaktoren für Ihre Kundenbindung 17 Diese
Chemotherapie -ein Bilderbuch für Kinder
Chemotherapie -ein Bilderbuch für Kinder Unser Körper besteht aus verschiedenen Zellen, die ganz unterschiedlich aussehen. Jede Art erfüllt eine besondere Aufgabe. Da gibt es zum Beispiel Gehirnzellen,
Ziel- und Qualitätsorientierung. Fortbildung für die Begutachtung in Verbindung mit dem Gesamtplanverfahren nach 58 SGB XII
Ziel- und Qualitätsorientierung Fortbildung für die Begutachtung in Verbindung mit dem Gesamtplanverfahren nach 58 SGB XII Qualität? In der Alltagssprache ist Qualität oft ein Ausdruck für die Güte einer
Erstellen von x-y-diagrammen in OpenOffice.calc
Erstellen von x-y-diagrammen in OpenOffice.calc In dieser kleinen Anleitung geht es nur darum, aus einer bestehenden Tabelle ein x-y-diagramm zu erzeugen. D.h. es müssen in der Tabelle mindestens zwei
Option 1: Hinzufügen eines Schritts zur Bearbeitungsliste... 2
Erklärung der Bearbeitungsliste Frage Wie verwende ich die Bearbeitungsliste? Antwort Alle Optimierungen, die auf Bilder angewandt werden, und im Rahmen der einzelnen Optimierungen jeweils vorgenommenen
Arbeitsmarkteffekte von Umschulungen im Bereich der Altenpflege
Aktuelle Berichte Arbeitsmarkteffekte von Umschulungen im Bereich der Altenpflege 19/2015 In aller Kürze Im Bereich der Weiterbildungen mit Abschluss in einem anerkannten Ausbildungsberuf für Arbeitslose
Sumatriptan Antrag auf Freistellung von der Verschreibungspflicht mit Beschränkungen
Sumatriptan Antrag auf Freistellung von der Verschreibungspflicht mit Beschränkungen Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht 62. Sitzung am 13.01.2009 im Bundesinstitut für Arzneimittel- und
Kundenbefragung als Vehikel zur Optimierung des Customer Service Feedback des Kunden nutzen zur Verbesserung der eigenen Prozesse
Kundenbefragung als Vehikel zur Optimierung des Customer Service Feedback des Kunden nutzen zur Verbesserung der eigenen Prozesse Vieles wurde bereits geschrieben, über die Definition und/oder Neugestaltung
Die Invaliden-Versicherung ändert sich
Die Invaliden-Versicherung ändert sich 1 Erklärung Die Invaliden-Versicherung ist für invalide Personen. Invalid bedeutet: Eine Person kann einige Sachen nicht machen. Wegen einer Krankheit. Wegen einem
Studie zu unabhängige Vermögensverwalter Die Großen erwirtschaften die Erträge, die Kleinen sind effizient
Studie zu unabhängige Vermögensverwalter Die Großen erwirtschaften die Erträge, die Kleinen sind effizient Eine Studie der Wirtschaftsprüfungsgesellschaft App Audit zeigt, wie sich die Geschäftsmodelle
Herzlich willkommen auf unserer Internet-Seite über Ganztags-Schulen. Hier finden Sie folgende Informationen in Leichter Sprache:
Herzlich willkommen auf unserer Internet-Seite über Ganztags-Schulen. Hier finden Sie folgende Informationen in Leichter Sprache: Allgemeine Hinweise Was finden Sie in den Dienst-Bereichen dieser Internet-Seite?
Festphasenpeptidsynthese und kombinatorische Bibliotheken
Festphasenpeptidsynthese und kombinatorische Bibliotheken Christoph Dräger 20.06.2011 Institut für Organische Chemie Seminar zum Fortgeschrittenenpraktikum KIT Universität des Landes Baden-Württemberg
Die wichtigsten Werkzeuge, um UNTERNEHMENSKULTUR BEWUSST zu gestalten.
3 Die wichtigsten Werkzeuge, um UNTERNEHMENSKULTUR BEWUSST zu gestalten. Rasante Marktverände-rungen und eine ständig wachsende Komplexität beeinflussen heute die Unternehmensentwicklung mehr denn je zuvor.
Gründe für fehlende Vorsorgemaßnahmen gegen Krankheit
Gründe für fehlende Vorsorgemaßnahmen gegen Krankheit politische Lage verlassen sich auf Familie persönliche, finanzielle Lage meinen, sich Vorsorge leisten zu können meinen, sie seien zu alt nicht mit
Effiziente Prozesse. Die Formel 1 und die Druckindustrie
Die Formel 1 und die Druckindustrie Was hat die Formel 1 mit der Druckindustrie zu tun? Nun: dass ein Formel-1-Ferrari eine hohe Anziehungskraft hat, ist nicht zu bestreiten. Und dass dies auch für die
PTV VISWALK TIPPS UND TRICKS PTV VISWALK TIPPS UND TRICKS: VERWENDUNG DICHTEBASIERTER TEILROUTEN
PTV VISWALK TIPPS UND TRICKS PTV VISWALK TIPPS UND TRICKS: VERWENDUNG DICHTEBASIERTER TEILROUTEN Karlsruhe, April 2015 Verwendung dichte-basierter Teilrouten Stellen Sie sich vor, in einem belebten Gebäude,
Virtual Roundtable: Business Intelligence - Trends
Virtueller Roundtable Aktuelle Trends im Business Intelligence in Kooperation mit BARC und dem Institut für Business Intelligence (IBI) Teilnehmer: Prof. Dr. Rainer Bischoff Organisation: Fachbereich Wirtschaftsinformatik,
Kreativ visualisieren
Kreativ visualisieren Haben Sie schon einmal etwas von sogenannten»sich selbst erfüllenden Prophezeiungen«gehört? Damit ist gemeint, dass ein Ereignis mit hoher Wahrscheinlichkeit eintritt, wenn wir uns
1. Man schreibe die folgenden Aussagen jeweils in einen normalen Satz um. Zum Beispiel kann man die Aussage:
Zählen und Zahlbereiche Übungsblatt 1 1. Man schreibe die folgenden Aussagen jeweils in einen normalen Satz um. Zum Beispiel kann man die Aussage: Für alle m, n N gilt m + n = n + m. in den Satz umschreiben: