Synthetische therapeutische Peptide

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1 Synthetische therapeutische Peptide Seminar 2 im Rahmen des Masterstudiengangs Biotechnologie der Universität des Saarlandes vorgelegt von Carolin Thum Betreuer: Dr. Dipl. Pharm. Fozia Noor Einreichung:

2 Abkürzungsverzeichnis 2 Abkürzungsverzeichnis AS DCC DNA-Technologie DOTA EMEA F&E-Kosten FDA GI-Trakt H-Brückenbindungen HF HOBt HR2-Region HWZ i.v. Lys min Phe s.c. SSTR TFA Thr Trp WHO Aminosäure N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid Desoxyribonukleinsäure-Technologie 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure European Medicines Agency Forschungs- und Entwicklungskosten Food and Drug Administration Gastrointestinaltrakt Wasserstoff-Brückenbindungen Fluorwasserstoff 1-Hydroxybenzotriazol Hapted-repeat-2-Region Halbwertszeit intravenös Lysin Minute Phenylalanin subcutan Somatostatinrezeptor Trifluoressigsäure Threonin Tryptophan Weltgesundheitsorganisation

3 Inhaltsverzeichnis 3 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis... 2 Einleitung Peptide- Aufbau und Funktion Peptide im Fokus der Wirkstoffforschung Peptide als Wirkstoffkandidaten Herstellung synthetischer therapeutischer Peptide Festphasenpetidsynthese Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide Krebstherapie Behandlung von Stoffwechselerkrankungen Schmerztherapie HIV-Therapie Fazit und Ausblick Quellenverzeichnis... 24

4 Einleitung 4 Einleitung 1.1 Peptide- Aufbau und Funktion Peptide sind, aus chemischer Sicht, kettenförmige Moleküle in denen bis zu 100 α- Aminosäuren über Amidbindungen, die hier als Peptidbindungen bezeichnet werden, miteinander verknüpft sind. Eine derartige Verknüpfung der Aminosäuren, bei der die Carboxygruppe der einen Aminosäure mit der Aminogruppe der anderen Aminosäure reagiert, erfolgt unter Wasserabspaltung. Folglich handelt es sich hierbei um eine Kondensationsreaktion (siehe Abbildung 1). Die resultierende Peptidbindung (-CO-NH-) weist einen Mesomerie bedingten, partiellen Doppelbindungscharakter auf, wodurch sie planar und nicht frei drehbar ist. An den benachbarten Cα -C- und N-Cα- Bindungen sind jedoch Rotationen möglich. Darüber hinaus sind auch die Seitenketten beweglich, sodass eine Aminosäure innerhalb eines Peptids mehrere Konformationen annehmen kann. Aufgrund der Vielzahl konformationeller Anordnungsmöglichkeiten sind Peptide äußerst flexible Moleküle. Abbildung 1: Schematische Darstellung der Bildung von Peptidbindungen am Beispiel eines Tripeptids (Wollrab, 2009). Je nach Anzahl der in einem Peptid aneinandergebunden Aminosäuren differenziert man in Oligopeptid, bestehend aus bis zu 10 AS und Polypeptid, bestehend aus bis zu 100 AS. Ist die Peptidkette länger spricht man von Proteinen. In natürlich vorkommenden Peptiden leiten sich die optisch aktiven Aminosäurereste mit einigen wenigen Ausnahmen von den L-Aminosäuren ab. Die Benennung von Peptiden erfolgt indem die Aminosäuren, mit der N-terminalen AS beginnend, fortlaufend genannt und dabei mit Ausnahme der C-terminalen AS die Endung in- durch yl ersetzt wird. Der N- Terminus bezeichnet die freie Aminogruppe an einem Ende, der C-Terminus die freie Carboxygruppe am anderen Ende eines offenkettigen Peptids (Wollrab, 2009). In der Natur sind Peptide allgegenwärtig und in allen Organismen vorhanden. Sie zählen zu den wichtigsten Naturstoffen und verfügen über ein facettenreiches, mannigfalti-

5 Einleitung 5 ges Funktionsspektrums, das von der Regulation des Stoffwechsels bis hin zur Abwehr von Fressfeinden reicht. Mal fungieren sie als Botenstoff, mal sind sie Substrat für ein Enzym, das im Organismus eine wichtige Aufgabe übernimmt. Viele Peptide erfüllen als Hormone, gebildet von innersekretorischen Drüsen, wichtige regulatorische Funktionen im Organismus. Beispiel solcher sogenannter Peptidhormone sind das Blutzuckerspiegel kontrollierende Insulin, das Wachstum regulierende Somatotropin oder auch das wehenauslösende Oxytocin, um nur einige zu nennen. Zahlreiche Peptide sind den sogenannten Neuropetiden zuzuordnen, die z.t. wie beispielsweise Substanz P, als Neurotransmitter fungieren, und Einfluss auf das Verhalten oder auch Lernprozesse nehmen können. Von ebenfalls großer Bedeutung sind Peptidtoxine, wie beispielsweise die Phallotoxine des Knollenblätterpilzes oder auch die toxisch wirkenden Peptide, die in vielen Tiergiften enthalten sind. Ebenfalls äußerst interessant sind Peptidantibiotika, d.h. Peptide die antimikrobiell wirksam sind (Fallert-Müller, 1999). Diese hier kurz angerissen unterschiedlichen Funktionen und Aufgaben von Peptiden verdeutlichen die zuvor angesprochene Mannigfaltigkeit von Peptiden. 1.2 Peptide im Fokus der Wirkstoffforschung Die vielseitigen biologischen Funktionen und die damit einhergehende weitreichende physiologische Bedeutung sowie die hohe Spezifität und biologische Aktivität machen Peptide zu interessanten Wirkstoffkandidaten. Basierend darauf und insbesondere aufgrund der derzeitigen Situation des Pharmamarktes erfährt die Wirkstoffforschung und - entwicklung auf diesem Gebiet ein sogenanntes Revival of Interest, sprich ein wieder aufflammendes Interesse. Mit der oben angesprochenen derzeitigen Situation ist die derzeitige Arzneimittelentwicklung allgemein gemeint, die trotz enorm hoher Forschungs- und Entwicklungskosten durch eine extrem hohe Fehlerrate von ca. 90% und einer entsprechend geringen Wirtschaftlichkeit gekennzeichnet ist. Die geringe Produktivität von Forschung und Entwicklung zeichnet sich auch an der sinkenden bzw. stagnierenden Anzahl an zugelassen Wirkstoffen der letzten Jahre ab (siehe Abbildung 2). Abbildung 2: Zugelassene pharmazeutische (New Molecular Entities, NME) und biopharmazeutische (Biologics License Application, BLA) Wirkstoffe sowie die entsprechenden F&E-Kosten im Zeitraum (GBI Research, 2012)

6 Einleitung 6 Die gegenwärtige Lage verschärft den wirtschaftlichen Druck auf die Branche und zwingt förmlich die Pharmafirmen dazu, nach neuen innovativen Wirkstoffklassen zu forschen und diese auf dem konservativen, von synthetisch hergestellten niedermolekularen Verbindungen (engl. small molecules) geprägten Pharmamarkt zu etablieren (Vlieghe et al., 2010). In diesem Zuge rückte auch die Substanzklasse der Peptide in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus der Arzneimittelforschung. Mit 140 Peptidwirkstoffen in der klinischen und weiteren in der präklinischen Phase im Jahre 2010 werden die Forschungsbemühungen und somit das Interesse an dieser Substanzklasse deutlich. In der Vergangenheit wurden Peptide noch als eher ungeeignet für eine Wirkstoffentwicklung eingestuft. Ihr therapeutisches Potential, so dachte man, beschränke sich ausschließlich auf die Behandlung hormoneller Störungen. Darüber hinaus sprachen u.a. die schlechte Bioverfügbarkeit, die durch enzymatischen Abbau resultierende kurze Halbwertszeit sowie der damals noch sehr teure Herstellungsprozess gegen Peptide als Wirkstoffe (Lax, 2010). Derweil weiß man das hohe therapeutische Potential das Peptide bergen zu schätzen und dank verbesserter Synthesestrategien, alternativer Applikationsrouten sowie durch Fortschritte in der Galenik auch zunehmend zu nutzen (Vlieghe et al., 2010). Neben der chemischen Synthese ist heutzutage die Herstellung von Peptiden u.a. auch rekombinant oder enzymatisch möglich. Dennoch, die Methode der Wahl zur Herstellung von Peptiden ist und bleibt aufgrund mehrerer Aspekte, auf die ich im weiteren Verlauf des Seminars noch kurz eingehen werde, die chemische Synthese. Aufgrund dessen werde ich im Rahmen dieses Seminars auch nur auf synthetisch hergestellte therapeutische Peptide eingehen. Im Fokus stehen hierbei deren gängigste Herstellungsmethode, die Festphasenpeptidsynthese sowie einige ihrer Vertreter, die bereits Einzug auf dem Arzneimittelmarkt gehalten haben. Zunächst werde ich jedoch etwas eingehender auf die Vor- und Nachteile von Peptiden als Wirkstoffkandidaten eingehen und sie in diesem Kontext mit anderen Wirkstoffklassen vergleichen.

7 2 Peptide als Wirkstoffkandidaten 7 2 Peptide als Wirkstoffkandidaten Peptide sind, wie im obigen Abschnitt bereits kurz angedeutet, aufgrund der Vielfalt an biologischen Funktionen und der weitreichenden physiologischen Bedeutung die ihnen zukommt, von großem pharmazeutischem Interesse. Man erhofft sich von dieser omnipräsenten Verbindungsklasse, die durch ihre hohe biologische Aktivität sowie strukturelle Vielfalt gekennzeichnet ist, neue Wirkprinzipien aufzufinden um diese dann therapeutisch nutzen zu können. Auch wenn Peptide allgemein als vielversprechende Wirkstoffkandidaten gelten, so wird ihr Einsatz als Arzneimittel durch einige Faktoren wesentlich eingeschränkt. Nativ vorkommende, insbesondere die aus proteinogenen L-Aminosäuren bestehenden ribosomal synthetisierten Peptide, sind metabolisch äußerst instabil. Im Körper werden sie sehr schnell durch Peptidasen im Magen-Darm-Trakt, Plasma sowie Gewebe inaktiviert und mit hoher renaler und hepatischer Clearance aus dem Blutkreislauf entfernt, was die geringe Bioverfügbarkeit und Plasmahalbwertszeit bedingt. Die allgemein sehr schlechte Bioverfügbarkeit von Peptiden nach oraler Gabe, auch als orale Bioverfügbarkeit bezeichnet, macht die von Patienten bevorzugte und darüber hinaus konventionelle Applikationsroute für die Einnahme von Arzneimitteln, die orale, nahezu unmöglich. Grund hierfür ist, dass Peptide i.d.r. aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften schlecht aus dem GI-Trakt absorbiert und bereits im GI-Trakt metabolisiert und somit inaktiviert werden. Weitere Faktoren die den Einsatz von nativen Peptiden als pharmazeutische Wirkstoffe limitieren sind u.a. die, auf den hydrophilen Charakter vieler Peptide zurück gehende, schlechte Penetrationsfähigkeit durch physiologische Barrieren sowie die hohe konformationelle Flexibilität die z.t. in einer mangelnde Selektivität resultiert, was auch zu unerwünschten Wirkungen führen kann. Die hier beschriebenen Limitationen, die den Einsatz von nativen Peptiden als Medikamente einschränken, können heutzutage teils durch alternative Applikationsrouten, neuartige Arzneimittelformulierungen und insbesondere durch chemische Modifikationen umgangen werden (Vlieghe et al., 2010). So lässt sich ein biologisch aktives Peptid von Interesse durch ausgewählte chemische Strategien hinsichtlich biologischer Aktivität, Spezifität und Stabilität dahingegen optimieren, dass es als therapeutischer Wirkstoff eingesetzt werden kann. Die Möglichkeiten zur Modifikation eines Peptids sind, wenn es chemisch synthetisiert wird, entsprechend vielfältig. Modifizierungen der Seitenketten der einzelnen Aminosäuren, wie die Einführung funktioneller Gruppen die in Peptiden natürlicherweise nicht vorkommen, können beispielsweise der konformationellen Flexibilität sowie der schnellen proteolytischen Degradation des Peptids entgegenwirken. Darüber hinaus lässt sich die Stabilität des Peptides gegenüber abbauenden Enzymen auch über den gezielten Einbau von D-statt L-Aminosäuren steigern. Durch die Verwendung von

8 2 Peptide als Wirkstoffkandidaten 8 unnatürlichen Aminosäuren oder D-statt L-Aminosäuren erhöht sich gewöhnlich die Plasmahalbwertszeit sowie Bioverfügbarkeit des Peptids. Ferner sind auch zahlreiche Modifizierungen im Peptid-Rückgrat sowie am N-terminalen und C-terminalen Ende des Peptids möglich. Die Alkylierung der NH-Gruppe in der Peptidbindung sowie deren Austausch durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe sind Beispiele für Peptid-Rückgrat-Modifizierungen. Derartige Modifikationen nehmen Einfluss auf die Konformation und Flexibilität der Peptidkette und somit folglich auch auf die Bindungsaffinität des Peptids zum Target (Guzmán et al., 2007). Zum Schutz vor Abbau durch Exoproteasen können auch die Peptidenden beispielsweise durch N-terminale Acetylierung und/oder C-terminale Amidierung modifiziert werden. Eine Pegylierung am N-terminalen Ende vermindert darüber hinaus die Immunogenität des Peptids und kann die renale Clearance verzögern, wodurch die Plasmahalbwertszeit erhöht wird. Eine weitere Modifikationsmöglichkeit um die konformationelle Flexibilität sowie die H-Brückenbindungen des Peptids zu reduzieren und dessen Membranpermeabilität sowie proteolytische Stabilität zu steigern stellt die Zyklisierung dar (Vlieghe et al., 2010). Auch wenn therapeutisch interessante Peptide meist pharmakologisch optimiert und somit chemisch modifiziert werden müssen, weisen sie dennoch einige Vorteile gegenüber anderen Wirkstoffkandidaten auf. Bezugnehmend auf ihre geringe Größe beispielsweise zeigen Peptide verglichen mit Proteinen oder Antikörpern eine wesentlich bessere Penetration von Zellen und Geweben. Basierend darauf erreichen sie den eigentlichen Wirkort entsprechend schneller. Auch in punkto Immunogenität und Herstellungskosten sind synthetische Peptide den rekombinat hergestellten Proteinen überlegen. Gegenüber den niedermolekularen Verbindungen (Small Molecules), die immer noch den Löwenanteil der in Medikamenten enthaltenen Wirkstoffe ausmachen, sind ebenfalls einige Vorteile anzuführen. So wirken Peptide meist selektiver und spezifischer und zeigen aufgrund ihrer geringen Halbwertszeit eine geringere Akkumulation im Gewebe als niedermolekulare Wirkstoffe. Darüber hinaus ist das Risiko für Arzneimittelinteraktionen als auch das systematische Toxizitätsrisiko unter Verwendung von Peptiden geringer, da deren Abbauprodukte i.d.r. Aminosäuren darstellen (Vlieghe et al., 2010).

9 3 Herstellung synthetischer therapeutischer Peptide 9 3 Herstellung synthetischer therapeutischer Peptide Heutzutage existieren neben der klassischen chemischen Synthese weitere Produktionstechnologien für therapeutische Peptide. Diese umfassen u.a. die enzymatische Synthese sowie die rekombinante DNA-Technologie. Dennoch, die chemische Synthese ist und bleibt gerade im Bereich der kleinen und mittellangen Peptide (5-50 AS), d.h. den pharmazeutisch relevantesten Peptiden, die Methode der Wahl. Ausschlaggebend hierfür sind mehrere Faktoren. Die chemische Peptidsynthese erlaubt es im Gegensatz zur rekombinanten Produktion direkt gezielte Modifikationen zur Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften in das Molekül einzuführen (Vlieghe et al., 2010). Die gezielte Einführung nicht proteinogener Aminosäuren, beispielsweise, ist somit verglichen mit der rekombinanten Herstellung sehr einfach realisierbar. Auch sind die Forschungs- und Entwicklungsphase sowie der spätere Aufreinigungsprozess rekombinanter Peptide deutlich kostenintensiver als bei synthetischen Peptiden. Im Allgemeinen sind die Kosten der chemischen Synthese aufgrund diverser technologischer Fortschritte in den letzten Jahren beachtlich gesunken, sodass speziell die Festphasenpeptidsynthese heutzutage in vielen Fällen die kostengünstigere und schnellere Herstellungsmethode für therapeutischen Peptide darstellt und daher zur Methode der Wahl avancierte (Lax, 2010). 3.1 Festphasenpetidsynthese Die Festphasenpeptidsynthese (engl. Solid Phase Peptide Synthesis, SPPS) wurde 1963 von R. B. Merrifield eingeführt. Bei diesem Verfahren wird das zu synthetisierende Peptid an einem polymeren Träger, dem sogenannten Harz, sequentiell vom C- zum N- Terminus aufgebaut. Die einzelnen Schritte die diesem Prinzip zugrundeliegen sind in Abbildung 3 schematisch dargestellt. Der erste Schritt dieses Verfahrens ist demnach die Kupplung der C-terminalen Aminosäure via Linker an den festen Träger. Die Aminogruppe ist hierbei durch eine Schutzgruppe wie 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) oder tert-butyloxycarbonyl (Boc) geschützt. Um weitere Nebenreaktionen zu verhindern ist darüber hinaus auch die Seitenkette reversibel zu schützen. Vor Zugabe der nächsten, in der Sequenz folgenden Aminosäure ist zunächst die N-terminale Entschützung der ersten polymergebundenen Aminosäure vorzunehmen. Deren ungeschützte Aminogruppe kann dann anschließend mit der aktivierten Carboxygruppe der zugegebenen N-geschützten Aminosäure reagieren und eine Peptidbindung ausbilden. Dieser Zyklus von Abspaltung der Aminoschutzgruppe der vorherigen, bereits gebunden Aminosäure und Kupplung der nächsten N-geschützten und aktivierten Aminosäure wird solange wiederholt bis das Peptid die gewünschte Länge erreicht hat. Die Abspal-

10 3 Herstellung synthetischer therapeutischer Peptide 10 tung der jeweiligen Aminogruppe erfolgt unter Zugabe eines der Schutzgruppenstrategie entsprechenden Abspaltungsreagenz, die Kupplung der Aminosäuren unter Verwendung eines Kupplungsreagenz. Kupplungsreagenzien wie z.b. DCC/HOBt haben die Aufgabe die Carboxylgruppe der zu kuppelnden Aminosäure zu aktivieren damit diese unter den vorherrschenden milden Bedingungen überhaupt mit der Aminogruppe der bereits gebundenen Aminosäure reagieren kann. Am Ende der Synthese werden der Linker sowie sämtliche Schutzgruppen abgespalten um das freie Peptid zu erhalten. Nach jedem dieser Schritte schließt sich ein Spülgang an (Guzmán et al., 2007). Die Peptidsynthese an der festen Phase birgt ein enormes Automatisierungspotential, das heutzutage in vollautomatisierten und computergesteuerten Peptidsynthesizer bestmöglich ausgenutzt wird. Abbildung 3: Prinzip der Festphasenpeptidsynthese (Abbildung modifiziert nach ChemPep, 2012) Übersicht wichtiger Aspekte der Festphasenpeptidsynthese Schutzgruppenstrategien In der Festphasenpeptidsynthese unterscheidet man hauptsächlich zwei Schutzgruppenstrategien, nämlich die Boc/Bzl-Strategie sowie die Fmoc/tBu-Strategie (siehe Abbildung 4). Beim Boc/Bzl-Ansatz fungiert die tert-butyloxycarbonyl (Boc)-Gruppe als temporäre α-aminoschutzgruppe, wohingegen die Benzyl (Bzl)-Gruppe als permanente Schutzgruppe der Seitenketten dient. Die temporäre Boc-Gruppe lässt sich durch TFA, die Seitenkettenschutzgruppen sowie der an das Peptid gebundene Linker lassen sich durch HF wieder abgespalten. Bei der zweiten Methode wird die α-aminogruppe mit der basenlabilen 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc)-Gruppe temporär geschützt, die

11 3 Herstellung synthetischer therapeutischer Peptide 11 sich mit Piperidin wieder entfernen lässt. Die Seitenketten werden mit tert-butyl (tbu)- Gruppe geschützt, welche sich wie auch der Linker durch TFA abspalten lassen. Somit erlaubt die später entwickeltere Fmoc/tBu-Strategie die Verwendung wesentlich milderen Reagenzien und hat sich heutzutage bei der routinemäßigen Synthese von Peptiden durchgesetzt (Cudic und Field, 2008). Abbildung 4: Schema Boc/Bzl-Strategie (A) sowie der Fmoc/tBu-Strategie (B) (Cudic und Field, 2008) Feste Phase Bei dem in der Festphasenpeptidsynthese am häufigsten verwendeten Trägermaterial handelt es sich um Polystyrol, das mit 1% Divenylbenzol vernetzt wurde. Damit die erste Aminosäure an diesen polymeren Träger angeknüpft und das später synthetisierte Peptid von diesem abgespalten werden kann, enthält dieser einen sogenannten Linker. Dieser Linker fungiert somit als Bindeglied zwischen dem polymeren Träger und dem Peptid und ist entweder direkt oder über einen Spacer an den polymeren Träger gebunden. Das Linkermolekül verfügt über eine funktionelle Gruppe zur Anknüpfung C- terminalen Aminosäure des zu synthetisierenden Peptids und entspricht hinsichtlich der Abspaltungseigenschaft der Seitenkettenschutzgruppen, sodass eine simultane Abspaltung am Ende der Synthese möglich ist. Die Wahl des Linkers hängt sowohl von der verwendeten Schutzgruppenstrategie, als auch davon ab, ob das Peptid nach erfolgter Abspaltung als Säure oder beispielsweise Amid vorliegen soll. Soll ein Peptid mit einem C-terminalen Amid unter Verwendung der Fmoc/tBu-Schutzgruppenstrategie synthetisiert werden kann z.b. ein Rink-Amid-Linker verwendet werden. Die feste Phase die diesen Linker enthält heißt entsprechend Rink-Amid-Harz (siehe Abbildung 5). Weitere Linker und feste Phasen sind in der Literatur eingehend beschrieben (Cudic und Field, 2008). Abbildung 5: Schematische Darstellung des an das Peptid gekoppelten Rink-Amid-Harz. Der Pfeil zeigt die Stelle der Abspaltung des Linkers an. (Abbildung modifiziert nach Cudic und Field, 2008)

12 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 12 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide Synthetisch hergestellte Peptide sind heutzutage in zahlreichen Wirkstoffklassen vertreten, wodurch sich ihr großes therapeutisches Anwendungspotential manifestiert. Eine detaillierte Darstellung sämtlicher, derzeit auf dem Arzneimittelmarkt zugelassener, synthetisch hergestellter, therapeutischer Peptide würde den Rahmen dieses Seminars übersteigen. Daher wurde sich hier auf einige der Indikationsgebiete synthetisch therapeutischer Peptide beschränkt, die aus pharmazeutischer Sicht von besonders großer Bedeutung sind. Nachfolgend diskutiert werden demnach synthetisch therapeutische Peptide zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, in der Krebstherapie, Schmerztherapie sowie HIV-Therapie. 4.1 Krebstherapie Die Zahl der Krebserkrankungen steigt weltweit stetig an. Nach Angaben des statistischen Bundesamtes gingen im Jahr 2010 ein Viertel aller Todesfälle in Deutschland auf Krebserkrankungen zurück (Statistisches Bundesamt, 2012). Basierend darauf ist der Bedarf an neuen Medikamenten und Therapieverfahren auf diesem Gebiet sehr hoch, weshalb die onkologische Wirkstoffforschung in der heutigen Pharmaforschung eine wichtige Stellung einnimmt. Zunehmend in den Fokus rückt hierbei die gezielte Krebstherapie, für welche synthetisch hergestellte Peptide eine sehr interessante Option bieten. Bei derartigen Therapieansätzen macht man sich u.a. die gesteigerte Expression von Rezeptoren für bestimmte Peptidhormone auf der Zelloberfläche von Tumorzellen gegenüber Normalzellen zunutze (Waldherr et al., 2007). Somatostatinanaloga zur symptomatischen Therapie neuroendokriner Tumore Bei einer Vielzahl neuroendokriner Tumoren (NET), einer heterogenen Gruppe von gutund bösartigen Tumoren, die sich von den neuroendokrinen Zellen endodermaler Herkunft ableiten, meist sehr langsam wachsen und teils zur exzessiven autonomen Hormonsekretion befähigt sind, sind die Somatostatinrezeptoren überexprimiert. Diese speziellen Rezeptoren für Somatostatin, einem Peptidhormon, dass die zelluläre Sekretion zahlreicher Peptide hemmt, stellen bei der symptomatischen Therapie funktionell aktiver NET mit Somatostatin-Analoga die pharmakologisch relevanten Zielmoleküle (Targets) dar (Petersenn, 2005). Diese Somatostatinrezeptoren, von denen bisher fünf Subtypen (SSTR 1-5) bekannt sind, gehören der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren an. Derartige Rezeptoren bestehen aus einer einzelnen Polypetidkette mit sieben Transmembransegmenten, wobei der N-Terminus extrazellulär und der C-Terminus intrazellulär lokalisiert ist. Die Bindung eines Liganden an der extrazellulären Domäne

13 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 13 induziert eine Konformationsänderung wodurch ein membranständiges G-Protein an die intrazelluläre Domäne dieses Rezeptors binden kann. Dadurch wird dieses G-Protein aktiviert und leitet eine spezifische Signalkaskade ein (siehe Abbildung 6). Abbildung 6: Schematische Darstellung des Somatostatinrezeptors (SSTR). Hierbei handelt es sich um einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor. (Abbildung modifiziert nach Lamberts et al., 1996) Durch die Bindung von Somatostatin bzw. eines Analogon des Somatostatins an solch einen, an der Tumorzelloberfläche lokalisierten Somatostatinrezeptor wird eine intrazelluläre Signalkaskade ausgelöst. Diese resultiert sowohl in einer Hemmung der Hormonausschüttung, als auch z.t. in einer Wachstumshemmung der funktionell aktiven neurendokrinen Tumorzelle. Dadurch können die bei derartigen Tumoren auf eine autonome Hormonproduktion zurückzuführenden und je nach Lokalisation sowie des jeweilig sekretierten Hormons des Tumors, sehr unterschiedlichen Symptome, wie u.a. wässrige Diarrhö, Flush (Erröten) oder Herzleiden gelindert und somit die Lebensqualität der Patienten verbessert werden (Modlin et al., 2010). Hintergrund für die Verwendung von Somatostatin-Analoga anstelle des physiologischerweise nativ vorkommende Somatostatins liegt primär in deren pharmakokinetischen Überlegenheit begründet. Bedingt durch eine schnelle proteolytische Degradation beträgt die Halbwertszeit des endogenen Somatostatins weniger als 3 min, was den therapeutischen Einsatz als Peptidwirkstoff stark einschränkt. Synthetische Somatostatin-Analoga wie Octreotid oder Lancreotid zeigen aufgrund gezielt vorgenommener Veränderungen an der ursprünglichen Primärstruktur des Somatostatins eine höhere Stabilität und somit eine wesentlich längere Wirkdauer (HWZ Octreotid > 90 min) bei gleicher oder höherer biologischer Aktivität. Die Bindungsaffinitäten zu den verschieden Rezeptor-Subtypen sind je nach synthetischem Analogon unterschiedlich und weichen darüber hinaus auch von denen des endokrinen Somatostatins ab (Susini und Buscail, 2006). Das erste synthetische Analogon des Peptidhormons Somatostatin stellt Octreotid dar. Dieses wurde Anfang der achtziger Jahre von Sandoz entwickelte und unter dem Handelsnamen Sandostatin auf den Markt gebracht. Bei Octreotid handelt es sich um ein aus acht Aminosäuren bestehendes zyklisches Peptid, welches gegenüber dem 14 Aminosäuren langen natürlichen Somatostatin,

14 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 14 eine deutlich größere Halbwertszeit aufweist. Eine besonders hohe Bindungsaffinität weist Octreotid gegenüber den Somatostatin-Rezeptor-Subtypen SSTR 2 und SSTR 5 auf. Die für die Rezeptorbindung und somit auch für die biologische Aktivität des nativen Somatostatins so wichtige Sequenz Phe-Trp-Lys-Thr wurde hierbei belassen. Die in dieser Teilsequenz enthaltende L-Aminosäure L-Trp wurde jedoch durch deren D- Enantiomer ausgetauscht, um so der schnellen proteolytischen Degradation des Peptidwirkstoffes entgegenzuwirken und die pharmakologische Effizienz zu steigern. Mit dem gleichen Ziel wurden, wie in Abbildung 7 gezeigt, auch die N-und C- terminalen Enden metabolisch stabilisiert. An dieser Stelle anzumerken ist, dass das seit den achtziger Jahren zugelassen Octreotid mittlerweile auch als langwirkenden Depot- Formulierung unter dem Namen Octreotid-LAR (Long-Acting Release) verfügbar ist, sodass eine tägliche Injektion überflüssig geworden ist. Octreotid-LAR, bei dem die Wirkstofffreisetzung aus bioabbaubaren Mikropartikeln erfolgt, muss so nur noch ca. alle 4 Wochen intraglutäal appliziert werden (Modlin et al., 2010). Abbildung 7: Vergleichende Darstellung der Aminosäuresequenz von Somatostatin-14 (A) und Octreotid (B), schwarz markiert sind hierbei die für die Bindung am Rezeptor essentiellen Aminosäuren. Die in (A) eingezeichnet Pfeile entsprechen den Angriffsstellen der enzymatischen Degradation (Abbildung A und B modifiziert nach Gibril und Jensen, 2004). Die chemische Struktur von Octreotid ist in C gezeigt (Hemmo Pharmaceuticals, 2012)

15 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 15 Somatostatinanaloga in der Radiopeptidtherapie Darüber hinaus macht man sich die Bindungsspezifität derartige Somatostatinanaloga zum Somatostatinrezeptor auch bei der sogenannten Radiopeptidtherapie zunutze. Hierbei fungieren diese synthetischen Analoga sozusagen als Carriermolekül. Die Radiopetidtherapie, die auf der Verwendung radioaktiv markierter Somatostatin- Analoga basiert, stellt, insbesondere für inoperable oder nicht auf eine Chemotherapie anschlagende neuroendokrine Tumore, eine erfolgsversprechende Therapieoption dar. Das vorrangige Ziel einer derartigen Behandlung ist die Zerstörung der Tumorzelle. Beispiel solch eines Radiopeptides das für den therapeutischen Einsatz entwickelt wurde ist 90 Y-DOTATOC. Basis dieses Radiopharmakons ist das synthetisch hergestellte Octreotid-Analogon Tyr3-Octreotide, auch TOC genannt, welches an den überexprimierten Somatostatinrezeptoren des Tumors spezifisch bindet. Über seinen N- Terminus ist dieses Octapeptid mit einer der vier Säuregruppen des Komplexbildner DOTA verbunden. An diesen Chelatbildner ist wiederum das Radionuklid Yttrium-90 ( 90 Y) gekoppelt, welches für die eigentliche Wirkung des Radiopetides auf die Tumorzelle verantwortlich ist (siehe Abbildung 8). Abbildung 8: Schematische Darstellung von 90 Y-DOTATOC (A) (Wikipedia, 2012) sowie Strukturformel von 90 Y-DOTATOC (Abbildung B modifiziert nach Gibril und Jensen, 2004) Wird das Radiopeptid 90Y-DOTATOC systemisch appliziert, so lagert es sich zunächst an die Somatostatinrezeptoren der Tumorzelle an. Durch diese spezifische Bindung wird das Radiometall 90 Y, ein hochenergetischer Betastrahler (2,27 MeV) dessen emittierte Strahlung eine Reichweite von ca. 10 mm hat, im Tumor konzentriert und dort lokal wirksam (siehe Abbildung 9). Durch diese lokale auf das Tumorgewebe begrenzte

16 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 16 Wirkung sind die Nebenwirkungen dieser Methode gering und bedingt durch die Verwendung des Peptids ist eine schnelle Clearance sowie eine schnelle Zielgewebepenetration gewährleistet (Waldherr et al., 2007) Abbildung 9: Schematische Darstellung der peptidvermittelten Bestrahlung neuroendokriner Tumore (Abbildung modifiziert nach Zentralklinik Bad Berka GmbH, 2012) 4.2 Behandlung von Stoffwechselerkrankungen Die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen ist ein weiterer Bereich in dem synthetisch hergestellte Peptide therapeutische Anwendung finden. Unter diesen Erkrankungen ist Diabetes mellitus mit 346 Millionen erkrankten Menschen im Jahr 2011 die weltweit am häufigsten vorkommende und gilt indes längst als die Zivilisationskrankheit schlechthin (WHO, 2011). Dementsprechend sind die Forschungsbemühungen hinsichtlich neuer innovativer Behandlungsansätze auf diesem Gebiet weiterhin hoch. Mit dem Antidiabetikum Exenatide (Handelsname Byetta), zugelassen 2005 von der FDA, steht solch ein neuartiger Therapieansatz für Typ-2-Diabetes mellitus zur Verfügung. Exenatide ist das synthetisch hergestellte Äquivalent zu Exendin-4, einem 39 Aminosäure langen Peptidhormon, das aus dem Mundsekret der hochgiftigen Gila- Krustenechse (Heloderma suspectum) isoliert wurde (siehe Abbildung 10). Abbildung 10: Vergleichende Darstellung der Aminosäuresequenz von humanem GLP-1 und Exenatide (B). Der Pfeil deutet dabei die Angriffsstelle der Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) an, welche GLP-1 enzymatisch inaktiviert (Abbildung modifiziert nach Chia und Egan, 2008). Die Gila-Krustenechse, in deren Mundsekret das natürliche Äquivalent zu Exenatide gefunden wurde ist in (A) gezeigt (Pharmawiki, 2012).

17 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 17 Das Besondere an diesem Peptidhormon ist dessen 53%ige Sequenzhomologie zu dem humanen Inkretinhormon GLP-1 (Glucagon-like-Peptide-1). Dieses wird von den endokrinen L-Zellen im Dünndarm als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme glukoseabhängig sezerniert und in den Blutkreislauf freigesetzt. Neben der Stimulation der Insulinsekretion sowie der Hemmung der Glucagonsekretion erfüllt GLP-1, initiiert durch die Bindung an seinen spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, weitere physiologisch wichtige Funktionen. Exendin-4 bzw. Exenatide bindet mit gleicher Affinität an diesen GLP-1-Rezeptor, weist eine GLP-1 ähnliche Wirkung auf und stellt somit ein GLP-1-Agonist dar. Da Exenatide die Wirkweise des Inkretins GLP-1 imitiert wird es folglich als Inkretinmimetikum bezeichnet und ist zugleich der erste Vertreter dieser neuen Wirkstoffklasse (Chia und Egan, 2008). Darüber hinaus ist Exenatide aufgrund des in Abbildung 10B gezeigten Unterschieds in Position 2 der Aminosäuresequenz im Gegensatz zu GLP-1 resistent gegen den enzymatischen Abbau durch die Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP-4) und hat folglich eine wesentlich längere Halbwertszeit (2,4 h vs. 2-3 min) (Kyriacou und Ahmed, 2010). Damit ist Exenatide für eine Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus, einer Krankheit der Pathophysiologie auf einer Insulinresistenz und einem voranschreitenden ß-Zell Versagen basiert, geradezu prädestiniert (Hampel, 2007). Die GLP-1 nachahmende blutzuckerregulierende Wirkung von Exenatide ist in Abbildung 11 schematisch zusammengefasst. Abbildung 11: Schematischer Überblick über die antidiabetischen Wirkmechanismen von Exenatide. Demnach stimuliert es die glukoseabhängige Insulinsekretion, hemmt die Glucagonsekretion, verlangsamt die Magenentleerung, vermindert den Appetit und hat darüber hinaus einen stimulierenden Effekt auf die Neogenese und Proliferation von ß-Zellen (Abbildung modifiziert nach Nielsen et al., 2003). Bei Typ-2-Diabetikern ist nämlich genau diese GLP-1 Sekretion, die normalerweise nach Aufnahme kohlenhydrathaltiger Nahrung einsetzt, reduziert. In Folge dessen ist der darauf basierende sogenannte Inkretineffekt abgeschwächt, wodurch u.a. eine verminderte glukoseabhängige Insulinsekretion, eine reduzierte Glukose-Clearance, eine

18 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 18 schnellere Magenentleerung und somit letztendlich eine Erhöhung des Blutzuckers (Hyperglykämie) resultiert. Durch die subkutane Applikation von Exenatide können diese, auf den GLP-1 Mangel zurückzuführende Effekte, kompensiert und der Blutzuckerspiegel normalisiert werden (Kyriacou und Ahmed, 2010). 4.3 Schmerztherapie Die Schmerztherapie stellt ein weiteres Indikationsgebiet synthetischer Peptide dar. In diesem Kontext besonders hervorzuhebend ist das seit 2006 von der EMEA als Therapieoption für schwere chronische Schmerzen zugelassene Ziconotid (Prialt ) der Firma Elan Pharmaceuticals. Hierbei handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Analogon des ω- Conopeptids MVIIA, einem Bestandteil des Giftes der marinen Kegelschnecke Conus magus. Chemisch gesehen ist Ziconotid, dargestellt in Abbildung 12B, ein aus 25-L-Aminosäuren bestehendes, intramolekular über drei Disulfidbrücken stabilisiertes zyklisches Peptid (McGivern, 2007). Abbildung 12: Kegelschnecke Conus magus (A) (UKSH, 2012) sowie die chemische Struktur von Ziconotid (=Peptid-Analogon von ω-conotoxin MVIIA, ein Bestandteil des Giftes dieser marinen Schnecke) (Wang und Bowersox, 2000). Der Wirkmechanismus von Ziconotid basiert auf der direkten Blockade der spannungsabhängigen neuronalen (N-Typ) Calciumkanäle (engl. N-type voltage-sensitive calcium channels, N-VSCC). Untersuchungen hinsichtlich der Struktur-Wirkungs-Beziehung von Ziconotid zeigten, dass der N-Terminus, das Lysin an Position 2, das Tyrosin an Position 13 sowie Arginin an Position 10 und 21 für die Bindung an diesen N-VSCC s und somit deren Blockierung besonders wichtig sind (Wang und Bowersox, 2000). Derartige Kanäle sind im besonderen Maße im Hinterhorn des Rückenmarks, genauergesagt an den dort liegenden präsynaptischen nozizeptiven Nervenendigungen lokalisiert. Dort regulieren sie über den präsynaptischen Calciumeinstrom die Freisetzung von Neurotransmittern in den synaptischen Spalt und damit die Erregungsweiterleitung von

19 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 19 Schmerzsignalen zum Gehirn. Somit kommt den N-Typ Calciumkanälen bei der Weiterleitung von Schmerzimpulsen und somit letztendlich auch der Schmerzwahrnehmung eine besondere Bedeutung zu und macht sie zu einem äußerst attraktiven Angriffspunkt für Analgetika. Ziconotid als selektiver, potenter und reversibler Blocker der N-Typ Calciumkanäle ist die erste und zurzeit einzige zugelassene Wirksubstanz die diesen Calziumkanal-Subtyp als pharmakologisches Target zur therapeutischen Schmerzbehandlung nutzt (McGivern, 2007). Bindet Ziconotid an diesen Calziumkanal-Subtyp wird der Calziumeinstrom in die primären nozizeptiven Nervenenden verhindert. Die Calcium-abhängige Exozytose exzitatorischer Neurotransmitter wie beispielsweise Substanz P oder Glutamat wird somit gehemmt, d.h. die Freisetzung dieser Neurotransmitter in den synaptischen Spalt wird unterbunden und somit die Weiterleitung des Schmerzsignals auf das postganglionäre Neuron unterbrochen (Abbildung 13B). Aufgrund dieser Wirkweise zählt Ziconotid zu den Nichtopioid-Analgetika. Abbildung 13: Schematische Darstellung der Schmerzsignal-Weiterleitung (A), insbesondere der darin involvierten N-Typ Calciumkanäle sowie deren selektive Blockierung durch Ziconotid (B). Nach Stimulation der Nozizeptoren werden die Schmerzreize über primäre afferente nozizeptive Neuronen (Aδ-, C- Fasern) als elektrischer Impuls zum Hinterhorn des Rückenmarkes geleitet. Im Rückenmark erfolgt die synaptische Umschaltung auf das sekundäre nozizeptive Neuron, dass das Schmerzsignale weiter zum Gehirn leitet. Ziconotid (gelb umrandet) verhindert diese synaptische Umschaltung, indem es durch die selektive Blockierung der an den präsynaptischen nozizeptiven Nervenendigungen lokalisierten N-Typ Calciumkanäle den Calziumeinstrom und damit die Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter wie z.b Glutamat in den synaptischen Spalt verhindert. (Abbildung modifiziert nach Schmidtko et al., 2010) Ziconotid ist ausschließlich für die intrathekale Applikation zugelassen. Die kontinuierliche Infusion des Wirkstoffes in die Rückenmarksflüssigkeit wird über eine externe oder implantierte Mikroinfusionspumpe sichergestellt. Dies gewährleistet eine dauerhafte Schmerzlinderung macht jedoch zugleich die Schmerztherapie mit Ziconotid zu einem invasiven und teuren Behandlungsansatz. Eine i.v. Applikation ist aufgrund des stark hydrophilen Charakters von Zirconotid und der damit einhergehenden schlechten Penetrationsfähigkeit durch die Blut-Hirn-Schranke nicht möglich, da das eigentliche, im ZNS liegende, pharmakologische Target hierbei nicht erreicht würde. Darüber hinaus wurden bei i.v. appliziertem Ziconotid schwere sympatholytische Nebenwirkungen

20 4 Anwendung synthetischer therapeutischer Peptide 20 beobachtet. Wird Ziconotid hingegen intrathekal appliziert verbleibt das Peptid im Liquorraum wodurch die Nebenwirkungen auf das ZNS beschränkt sind. Diese scheinen größtenteils mit der Infusionsrate zu korrelieren und lassen sich darüber kontrollieren. (Schmidtko et al., 2010). Ziconotid hat gegenüber intrathekal appliziertem Morphin diverse Vorteile, wie beispielsweise die höhere Potenz, das Ausbleiben von Entzugserscheinungen nach Absetzen der Medikation sowie die fehlende Toleranzentwicklung. Basierend darauf birgt Ziconotid das Potential sich zum Mittel der Wahl für die intrathekale Schmerztherapie zu entwickeln (Überall, 2007). 4.4 HIV-Therapie Nach Angaben der Vereinten Nationen lag im Jahre 2010 die Zahl der HIV (Human Immunodeficiency Virus) infizierten Menschen bei 34 Millionen weltweit (Vereinte Nationen, 2011). Das HI-Virus, dessen Aufbau schematisch in Abbildung 14 dargestellt ist, zählt zur Familie der Retroviren und zur Gattung der Lentiviren. Dieses Virus infiziert Zellen des Immunsystems, wodurch sich eine Abwehrschwäche entwickelt, die meist erst nach einer monate-bis jahrelangen Latenz auftritt, auch bezeichnet als AIDS (aquired immunodeficiency syndrom) (Mutschler et al., 2007). Abbildung 14: Schematische Darstellung und Aufbau des HI-Virus (Kemper, 2007) Um die Lebenserwartung sowie die Lebensqualität Infizierter zu steigern d.h. dem Ausbruch bzw. Fortschreiten der bestehenden HIV-Infektion entgegen zu wirken ist eine adäquate HIV-Therapie essentiell. Dass synthetisch hergestellte Peptide auch in diesem Bereich von großer therapeutischer Bedeutung sein können zeigt das Beispiel Enfuvirtid (Fuzeon). Mit seiner Zulassung im Jahre 2003 ist das von Roche und Trimeris entwickelte Fuzeon der weltweit erste und bisher einzige Vertreter einer neuen Substanzklasse unter den antiretroviralen HIV-Therapeutika, den Fusionsinhibitoren. Bei dem innovativen HIV-Wirkstoff handelt es sich, wie bereits erwähnt, um ein synthetisch hergestelltes, 36 L-Aminosäuren langes Peptid, welches eine C-terminale Säureamidgruppe trägt und am N-Terminus acetyliert ist (siehe Abbildung 15). Die Primärstruktur dieses Peptides entspricht einem Teilbereich der Aminosäuresequenz des viralen transmembranen Glykoproteins 41 (GP41), der sogenannten HR2-Region (Esté und Telenti, 2007).

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