Akademischer Bericht 2011

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1 Institut für Labortierkunde Akademischer Bericht 2011 Leitung in der Berichtsperiode: Prof. Dr. Kurt Bürki Winterthurerstrasse Zürich

2 Zusammenfassung (Management Summary) Das Institut für Labortierkunde ist ein gemeinsames Institut der Vetsuisse-Fakultät Zürich und der Medizinischen Fakultät mit zwei Standorten: Dem Standort Universität-Irchel und dem Standort Universitätsspital. Das Institut ist in standortübergreifende Kompetenzbereiche gegliedert (siehe Organigramm). Das Institut unterstützt durch sein Fachwissen und mit unterschiedlichsten speziellen Dienstleistungen die tierexperimentelle biomedizinische Forschung an der Universität Zürich. Es ist auch für die gesetzlich geforderte Ausbildung aller an Tierversuchen beteiligten Personen verantwortlich. Das Fachwissen und die Dienstleistungen werden durch Forschungsprojekte vertieft und verbessert. Im Berichtsjahr ist die Konsolidierungsphase nach der Dezentralisierung der Tierbetriebe erfolgreich weitergeführt worden: Die übergreifende Rolle der Veterinärdienste bezüglich Tierbetreuung, Tierbestellung, Hygienemanagement, Ausbildung der Tierpflegenden und Tierverwaltung ist weitgehend akzeptiert. Ende Jahr haben die Veterinärdienste 19 Tierhaltungen betreut und mit den zentralisierten Dienstleistungen unterstützt. Damit spielt das Institut eine wichtige Rolle bei der Wahrung des hohen Standards der Tierhaltungen an der Universität Zürich. Die Reorganisation der Tierbetriebe erlaubte es dem Institut, sich vermehrt auf die eigentlichen akademischen Aufgaben Forschung und Lehre sowie spezialisierte Dienstleistungen zu fokussieren. Dies ist erfolgreich fortgesetzt worden. Das Institut hat sich universitätsintern weiter vernetzt, unter anderem als Mitglied von Life Science Zurich und des Competence Centers for Applied Biotechnology and Molecular Medicine. Hauptaufgaben im Berichtsjahr waren: Die Sicherung der mittelfristigen Unterbringung der externen Zuchten transgener Tiere, der Wiederaufbau der SPF Zuchten an der Universität Irchel nach der baulichen Sanierung der Anlagen im Vorjahr, die Umsetzung der neuen gesetzlichen Anforderungen an die Tierhaltungen, der Ausbau der Dienstleitung im Bereich der transgenen Techniken durch Uebernahme eines Teils der Aufgaben des Advanced Gene Targeting Centers, die Weiterführung des Kursangebots im Bereich Labortierkunde auf quantitativ und qualitativ hohem Niveausowie die Beteiligung an der Planung eines neuen Tiermanagement Systems. Nicht im direkten Einflussbereich des Instituts stand die zeitgerechte Nachfolgeplanung für die Neubesetzung des Lehrstuhls. Die Forschungsprojekte des Instituts befassen sich mit Tierschutzaspekten im Versuchtierbereich sowie mit der Verbesserung von Techniken zur Erzeugung transgener Tiere. Die Forschung ist im Berichtsjahr insbesondere mit Doktorierenden und Master-Studierenden verstärkt worden. Im Bereich Tierschutz sollen Beobachtungen der Labornager in ihren Heimkäfigen zur Identifikation von relevanten Verhaltensparametern führen, welche Schmerz- und Stresszustände zuverlässig anzeigen. Ziel ist die Entwicklung eines einfachen Scoresheets zur Beurteilung des Wohlbefindens von insbesondere transgenen Labornagern, wie es von der neuen Tierschutzverordnung gefordert wird. Im Bereich Verbesserung transgener Techniken ist eine Maus-Linie mit genetisch induzierter Sterilität der Männchen als Ersatz der chirurgisch vasektomierten Männchen eingesetzt worden. Die Untersuchungen zu Genen, welche für die Pluripotenz, und damit für die erfolgreiche in vitro Stabilisierung von embryonalen Stammzellen der Maus verantwortlich sind, haben zu einer Reihe neu identifizierter Faktoren geführt. Diese werden in funktionellen Tests weiter untersucht und charakterisiert. Ziel dieser Arbeiten ist embryonale Stammzellen in vitro zu stabilisieren und somit die Effizienz der Erzeugung von gezielt gentechnisch 2 Universität Zürich

3 veränderten Mäusen zu erhöhen. Die Erkenntnisse haben die erfolgreiche Etablierung von embryonalen Stammzellen der Ratte ermöglicht. Parallel ist es gelungen induziert pluripotenten Stammzellen (ips Zellen) der Ratte und des Pferdes zu etablieren und zu charakterisieren. Diese Zellen werden auf ihr Potential in Zelltherapie-Ansätzen untersucht. Im Bereich Lehre ist das Institut weiterhin vor allem in der gesetzlich vorgeschriebenen Aus- und Weiterbildung von Fachpersonen für Tierversuche engagiert. Die Nachfrage nach Ausbildungskursen, LTK Module 1 und 2, ist nach wie vor konstant hoch und bewegt sich trotz weiterer Steigerungen der Angebote an den Kapazitätsgrenzen des Bereichs Aus- und Weiterbildung. Dabei ist die Planung der Ausbildung wegen des Fehlens eines Instituts-eigenen Kursraumes erschwert. Das Institut hat sich im Berichtsjahr weiterhin an spezialisierten Studiengängen der Vetsuisse Fakultät, der Mathematisch-naturwissenschaftlichen und der Medizinischen Fakultät beteiligt. Die spezialisierten Dienstleistungen umfassen einerseits veterinärmedizinische Hilfestellungen wie die Betreuung von Tieren vor, während und nach operativen Eingriffen, mikrochirurgische Eingriffe bei Ratten und Immunisierungen. Andererseits werden die interessierten Forschenden bei der Erzeugung, Zucht inklusive hygienischer Sanierung und genetischen Charakterisierung sowie bei der Archivierung von transgener Tiermodellen unterstützt. Das Institut betreibt weiterhin eigene Tierhaltungen für Spezialzuchten: Am Standort Universität Irchel eine Isolatorstation zur Haltung und Zucht von keimfreien Mäusen, eine SPF Anlage und ein Tierlabor der Biosicherheitsstufe 3. Am Standort Universitätsspital wird eine weitere SPF Anlage für Tiere nach Embryo-Transfer und zur Erzeugung transgener Mausmodelle eingesetzt und genutzt. Im Nagerzentrum des Tierspitals und am Universitätsspital stehen dem Institut ausserdem je ein Quarantäneraum zur Verfügung. In Füllinsdorf (BL) betreibt das Institut bei der Firma Harlan eine weitere SPF Anlage zur Zucht transgener Mäuse. An diesem Standort züchtet das Institut auch Mäuse für Forscher der Universität Basel und das Swiss Immunological Mutant Mouse Repository (SwIMMR) im Auftrag eines Konsortiums von Forschern. Die übergreifenden Ziele und Aufgaben des Instituts für Labortierkunde in den kommenden Jahren sind die Sicherstellung der Unterstützung der Tierhaltungen der Universität Zürich bei der Wahrung hoher Qualitätsstandards über die Amtsdauer des Institutsleiters hinaus. Weitere Ziele und Aufgaben sind die Weiterentwicklung des Internet-basierten Tierverwaltungssystems, die Unterstützung der biomedizinischen Forschung an der Universität Zürich durch verbesserte spezialisierte Dienstleistungen und die Positionierung als ausgewiesenes Kompetenzzentrum sowohl im akademischen Bereich als auch im Bereich der Aus- und Weiterbildung von Fachpersonen. Im Berichtsjahr hat sich das Institut an der Umsetzung der Evaluation der Vetsuisse-Fakultät durch die Evaluationsstelle der Universität beteiligt. 1 Allgemeine Einschätzung 3 Universität Zürich

4 1.1 Wo stehen wir heute: Standortbestimmung Das Institut für Labortierkunde ist ein gemeinsames Institut der Vetsuisse-Fakultät Zürich und der Medizinischen Fakultät mit zwei Standorten: Dem Standort Universität-Irchel und dem Standort Universitätsspital. Das Institut unterstützt die tierexperimentelle biomedizinische Forschung in Zürich mit unterschiedlichsten spezialisierten Dienstleistungen und verbessert und unterstützt diese mit eigenen Forschungsprojekten. Ausserdem ist das Institut massgeblich an der landesweiten Organisation und Durchführung der gesetzlich geforderderten Aus- und Weiterbildungskurse für Fachpersonen im Tierversuchsbereich beteiligt. Im Berichtsjahr stand die Vorbereitung des Instituts für die Uebergabe an eine neue Institutsleitung im Vordergrund. Das Dienstleistungsangebot wurde konsolidiert und die Auftragsdurchführung fachlich und personell sichergestellt. Für einen Teil der Forschungsprojekte ist ein Abschluss vorgesehen. Langfristige wichtige Planungen, wie die Einführung eines neuen Tiermanagementsystems oder die Bereitstellung von zentralisierter zusätzlicher Tierhaltungskapazität wurde jedoch weitergeführt. Die Veterinärdienste des Instituts unterstützen mittlerweile 19 verschiedene Tierhaltungen bei der Einhaltung der Minimal Standards der Universität durch regelmässige Begehungen, durch die Organisation der regelmässigen Hygienekontrollen sowie durch die Kontrolle der Tierimporte. Im Berichtsjahr wurde zudem ein Erfassungs- und Meldesystem für belastete gentechnisch veränderte Tiere eingeführt. Alle Tiere sowie alle tierbezogenen Dienstleistungen werden im elektronisvhen Tierverwaltungssystem irats erfasst. Die unterstützende Rolle des Instituts bei der Wahrung eines hohen Standards der Tierhaltungen ist allgemein akzeptiert. Die laufenden Forschungsprojekte sind im Berichtsjahr insbesondere durch personnelle Verstärkungen erfolgreich weiter ausgebaut worden. Ein Team von fortgeschrittenen Doktorierenden berabeitet verschiedene Fragestellungen bezüglich Tierschutz und Verbesserung transgener Techniken. Die Forschenden sind gut vernetzt (Life Science Zurich, Functional Genomics Center Zurich, Center for Applied Molecular Medicine, CABMM, Swiss Stem Cell Network). Der erfolgreiche Abschluss der verschiedenen Dissertationen ist sichergestellt. Im Bereich Lehre ist das Institut weiterhin vor allem in der gesetzlich obligatorischen Aus- und Weiterbildung von Fachpersonen für Tierversuche engagiert. Daneben ist das Institut an spezialisierten Studiengängen und Programmen beteiligt: Vertiefungsrichtung Biomedizinische Forschung der Vetsuisse Fakultät, Studiengang Humanbiologie der Mathematisch-naturwissenschaftlichen Fakultät sowie im MD-PhD Programm der Medizinischen Fakultät. Im Bereich der Postgraduate Ausbildung bietet das Institut zusammen mit dem AO Forschungsinstitut in Davos und der Firma Hoffmann-La Roche in Basel ein Ausbildungsprogramm im Rahmen des European College of Laboratory Animal Medicine zur Erlangung des Fachtierarzt-Titels in Versuchstiermedizin an. Ein Mitarbeiter des Instituts nimmt am vierjährigen Ausbildungsprogramm teil. Die spezialisierten Dienstleistungen umfassen veterinärmedizinische Hilfestellungen sowie die Zurverfügungstellung eines elektronischen Tierverwaltungssystems (irats), Spezialzuchten, molekulare Genetik, und transgene und Reproduktionstechniken (siehe Organigramm). Die veterinärmedizinische 4 Universität Zürich

5 Hilfestellungen umfasst die Betreuung von Versuchstieren vor, während und nach operativen Eingriffen, mikrochirurgische Eingriffe an Mäusen und Ratten sowie Immunisierungen. Darüberhinaus organisiert das Institut für Labortierkunde das Hygienemonitoring für die Tierbetriebe. Die vom Institut unterhaltenen Spezialzuchten umfassen SPF (specified pathogen free) Zuchtanlagen für transgene Mäuse am Standort Universität Irchel sowie bei der Firma Harlan in Füllinsdorf (BL). Hier züchtet das Institut auch transgene Linien für die Universität Basel. Die Sammlung immunologisch wichtiger Maus-Linien, das von einem Konsortium von Schweizer Immunologen unterhaltene Swiss Immunological Mutant Mouse Archive (SwIMMR), ist im Berichtsjahr ivon Füllinsdorf in die SPF Anlage in Zürich verlegt worden. Am Standort Universität-Zürich Irchel betreibt das Institut eine Isolatorstation für die Zucht keimfreier Mäuse und ein Biosicherheits-Tierlabor der Stufe 3. Im Nagerzentrum des Tierspitals und am Standort Universitätsspital stehen ausserdem je ein Quarantäneraum zur Verfügung. Das Labor Molekulare Genetik bietet als Dienstleistung die genetische Ueberwachung von transgenen Zuchttieren mittels PCR an. Am Standort Universitätsspital sind die transgenen und Reproduktionstechniken zusammengefasst: Dieses Labor führt hygienische Sanierungen mittels Embryo-Transfers durch und erzeugt für die interessierten Forschenden neue transgene Tiere, einerseits via Vorkerninjektion, andererseits über die Chimärenbildung mit gezielt gentechnisch veränderten Stammzellen. Diese werden vom Advanced Gene Targeting Center des Instituts vorbereitet. Das Reproduktionslabor führt auch Spermiengefrierung zur Konservation von Maus-Linien sowie allenfalls die Revitalisierung durch Intrazytoplasmatische Spermieninjektion durch. Die Dienstleistungen im Bereich Molekulare Genetik sowie Transgene- und Reproduktionstechniken werden sowohl von Forschern der Universität Zürich als auch der ETH und vereinzelt von externen Institutionen genutzt. Nach Aussen vertritt das Institut Anliegen der biomedizinischen Forschung durch die Mitwirkung in Ethikkommissionen und anderen Fachgremien (BVET, FELASA). Das Institut ist Mitglied bei verschiedenen forschungsnahen Institutionen (Forschung für Leben, Tage der Genforschung, Schweizerische Studienstiftung). 1.2 Wo wollen wir hin: Ziele in den nächsten Jahren Uebergeordnetes Ziel des Instituts ist die Sicherstellung der für die biomedizinische Forschung an der Universität Zürich essenziellen Dienstleistungen sowie die reibungslose Uebergabe des Instituts an eine neue Leitung im Jahr Weiter reichende Planungen werden in Absprache mit der Universitätsleitung aufrechterhalte: Die Einführung eines neuen Tiermanagementsystems und die Bereitstellung zusätzlicher zentalisierter Tierhaltungskäpazitäten. Im Vordergrund stehen auch die Wahrung der hohen Qualität der Dienstleistungen sowie der Aus- und Weiterbildungskurse im Vordergrund. Die akademischen Aufgaben in der Forschung werden vollumfänglich weiter unterstützt, um den wissenschaftlich tätigen Mitarbeitenden die für ihre Zukunft wichtigen Promotionsarbeiten und Publikationsausweise zu erlangen. Als Teilziele und Massnahmen sind der Schutz der Stellenanteile und des Budgets für Forschung zu nennen. Mit den spezialisierten Dienstleistungen und fachspezifischen Beratungstätigkeiten soll sich das Institut weiterhin als Kompetenzzentrum in Labortierkunde etablieren. Insbesondere die Veterinärdienste sollen zusammen mit den Instituten einen hohen Stand aller Tierhaltungen an der Universität Zürich sicherstellen. Die Aktivitäten in Forschung und Lehre sollen auch nach Aussen gegenüber Aemtern und der interessierten Oeffentlichkeit die Fortschritte und die hohe Qualität bezüglich des verantwortungsvollen Umgangs mit Labortieren demonstrieren. Diese Ziele gelten bis zur Neubesetzung des Lehrstuhls im Jahr Universität Zürich

6 1.3 Wie kommen wir dahin: Strategien, Massnahmen Bezüglich der Forschungsprojekte sind am Institut verschiedene Massnahmen getroffen worden, um die Forschungstätigkeiten der betreffenden Akademikerinnen und Akademiker universitär besser zu unterstützen: Eine bessere universitäre Vernetzung ist eingeleitet worden. Durch Einwerbung eigener Drittmittel sollen die Karrieren junger Nachwuchswissenschafter unterstützt werden. Durch intensive Diskussionen in internen Forschungskolloquien wird eine raschere Erreichung der Forschungsziele und eine raschere Publikation der vorhandenen Ergebnisse angestrebt. Durch Kongressbesuche und die Einladungen von Experten werden den Forschungsprojekten gezielt Impulse verschaffen. So hat das Institut unter anderem zusammen mit dem MD-PhD Kommittee der Medizinischen fakultät ein Minisymposium über Advances in Mouse Transgenic Techniques organisiert und durchgeführt. Dadurch soll der zeitgerechte und erfolgreiche Abschluss der laufenden Dissertationsarbeiten sichergestellt werden. Im Bereich Aus- und Weiterbildung soll die schweizweit führende Stellung beibehalten werden und das Angebot an Grundkursen, LTK Module 1 und 2, fortgeführt werden. LTK Modul 1 wird in der Deutschschweiz vermehrt in Englisch angeboten. Der Kursinhalt ist mit den Verantwortlichen des Réseau des Animaleries Lémaniques (RESAL), welche die Grundausbildung in der Romandie abdecken, abgesprochen und harmonisiert. LTK Modul 2 soll im kommenden Jahr zu einem 40-stündigen Kurs ausgebaut und weiterhin in Zürich, Lausanne und Basel in Englisch angeboten werden. Die Weiterbildungsmodule werden laufend inhaltlich und didaktisch den neuen Erkenntnissen angepasst. Die spezialisierten Dienstleistungen sollen durch eigene Forschungsaktivitäten unterstützt und effizienter und wo möglich tierschutzgerechter gestaltet sowie durch die ständige Weiterbildung aller Beteiligten auf einem hohem Qualitätsstand gehalten werden. Im Dialog mit dem Prorektorat Medizin und Naturwissenschaften und dem Tierschutzbeauftragten der Universität und der ETH Zürich werden regelmässig Aspekte der Qualitätssicherung der Aufgaben des Instituts und der Tierhaltungen der Universität besprochen. 2 Forschung 2.1 Überblickstext Die Forschungsschwerpunkte des Institut für Labortierkunde liegen in den Gebieten Tierschutz, beziehungsweise Schmerzerkennung bei Labornagern (Animal Welfare), der Charakterisierung von Pluripotenzgenen in embryonalen Stammzellen und der Entwicklung verbesserter Techniken im Bereich transgener Tiere. Die Forschungsprojekte zielen auf die Unterstützung, Verbesserung, Effizienzsteigerung und Erweiterung der vom Institut angebotenen Dienstleistungen. Die Forschungsprojekte sind im Berichtsjahr vor allem durch Master-Studierende und durch Drittmittel-finanzierte Doktorierende erfolgreich verstärkt und vorangetrieben worden. 6 Universität Zürich

7 Im Bereich Tierschutz haben die in den letzten Jahren veröffentlichten Untersuchungen zur Bestimmung von post-operativen Schmerzen von Mäusen sowie zur Probenahme bei transgenen Tieren in nationalen und internationalen Fachkreisen eine grosse Resonanz gefunden. Die laufende Untersuchungen über Schmerz und Stress bei der Labormaus fokusieren sich auf die wissenschaftlich abgestützte Erkennung und Quantifizierung von Beeinträchtigungen der Maus durch experimentelle Eingriffe und gentechnische Veränderungen. Neben physiologischen Parametern, welche mittels Telemetrie erhoben werden, werden vor allem Verhaltensparameter evaluiert, wie zum Beispiel Nestbau. Ziel ist die Erarbeitung eines aussagekräftigen Bewertungssystems (Scoresheet) zur besseren Erfassung von Tieren mit beeinträchtigtem Wohlbefinden, wie sie von der neuen Tierschutzgesetzgebung gefordert wird. Bei der Erarbeitung von Methoden zur Effizienzsteigerung bei der Erzeugung transgener Tiere ist es gelungen eine transgene Mauslinie mit genetisch induzierter Sterilität der Männchen zu identifizieren. Männchen dieser Linie ersetzen die bei der Erzeugung transgener Tiere als auch bei Embryo-Transfers in grosser Zahl benötigten chirurgisch vasektomierten Tiere. Laufende Untersuchungen zielen unter anderem auf eine weitere Effizienzsteigerung bei der Erzeugung von knock-out Tieren. Mit Hilfe von spezifischen Zink-Finger Nukleasen wird versucht, ausgewählte Gene mit hoher Frequenz direkt im Genom der Zygote gezielt zu verändern. Erste Erfolge zeigen, dass diese direkte Methode die Erzeugung von knock-out Tieren massiv beschleunigen kann. Ausserdem kann die Methode auch bei Spezies angewandt werden, bei denen keine geeigneten embryonalen Stammzellen zum Einschleusen von gezielten Genveränderungen zur Verfügung stehen, wie zum Beispiel bei der Ratte. Bezüglich der Etablierung von embryonalen Stammzellen haben sich die Untersuchungen vorerst auf die Charakterisierung von Genen, welche für die Pluripotenz von Maus Stammzellen verantwortlich sind, konzentriert. Eine Reihe von zum Teil in diesem Zusammenhang noch nicht erwähnten Genen sind identifiziert worden. Sie werden jetzt weiter funktionell charakterisiert. Insbesondere werden ihre Interaktionen mit anderen Proteinen bei der Regulation der Genexpression in pluripotenten Zellen untersucht. Erste Erkenntnisse aus diesen Untersuchungen haben es erlaubt, effizient stabile embryonale Stammzellen der Maus, und neuerdings der Ratte, zu etablieren. Die Untersuchungen werden durch induziert pluripotente Stammzellen (ipsc) von Maus und Ratte komplementiert. In Zusammenarbeit mit dem Competence Center for Applied Molecular Medicine sollen die gewonnenen Erkenntnisse für die Bereitstellung von Stammzellen für zelltherapeutische Behandlungsmethoden eingesetzt werden. Im Bereich Embryonale Stammzellen ist das Institut Mitglied des Swiss Stem Cell Networks und es bestehen Zusammenarbeiten mit dem Functional Genomic Center Zurich. Im Bereich Tierhaltung und Veterinärdienste sowie Embryonale Stammzellen ist das Institut Mitglied des Competence Centers of Applied Biotechnology and Molecular Medicine (CABMM). 2.2 Wissenschaftliche Vorträge vor externem Publikum Bürki Kurt, Prof. Dr., Institutsdirektor Biosafety Problems in Animal Facilities of Large Institutions Annual Meeting of the European Enforcement Project on Contained Use and Deliberate Release of GMOs, Luzern, Universität Zürich

8 Bürki Kurt, Prof. Dr., Institutsdirektor Bio-Sicherheitsaspekte verschiedener Tierhaltungen Sitzung Eidg. Fachkommission für biologische Sicherheit, EFBS, Bern, Bürki Kurt, Prof. Dr., Institutsleiter Euthanasie aus Verhaltensgründen? Ethische Aspekte Vets2011, GST-Jahreskongress, Davos, Casanova Elisa, Doktorandin Pramel7 mediates LIF/STAT3 dependent self-renewal in embryonic stem cells USGEB Meeting, Zürich, Cinelli Paolo, Dr. Wissenschaftlicher Mitarbeiter Molecular mechanism controlling the derivation and maintenance of pluripotent stem cells Rheumaklinik, University Hospital, Zürich, Cinelli Paolo, Dr., Wissenschaftlicher Mitarbeiter Advances in Pluripotent Stem Cells Biology Biozentrum, University of Basel, Basel, Cinelli Paolo, Dr., Wissenschaftlicher Mitarbeiter Maintenance of Pluripotency in Stem Cells CABMM Symposium, Zürich, Cinelli Paolo, Dr., Wissenschaftlicher Mitarbeiter Molecular mechanism controlling the derivation and maintenance of pluripotent stem cells Department of Biomedicine, University of Basel, Basel, Hermann Mario, Doktorand Targeted transgene integration in mouse embryos using open source zinc finger nucleases 10th Transgenic Technology Meeting 2011, St Pete Beach, Florida, USA, Schäfer Dagmar. Dr., Wissenschaftliche Mitarbeiterin Toe-clipping ( Partial toe clipping in newborn mice ) FELASA- Arbeitsgruppe Tiermarkierung, Universität Leiden Holland, Universität Zürich

9 2.3 Forschungsdatenbank Professur/Forschungsbereich: Bürki, Kurt Projektleiter/in: Arras, Margarete; Bürki, Kurt Projekttitel: Assessment of post-operative pain by means of specific behaviors in laboratory mice Finanzquelle: Other Public Sources (e.g. Federal or Cantonal Agencies); Bundesamt für Veterinärwesen, Bern, CH Professur/Forschungsbereich: Bürki, Kurt Projektleiter/in: Bürki, Kurt Projekttitel: West Nile Shield Project; Epidemiology, Diagnosis and Prevention of West Nile Virus Finanzquelle: EU Professur/Forschungsbereich: Bürki, Kurt Projektleiter/in: Bürki, Kurt; Cinelli, Paolo Projekttitel: Molecular Genetics of Non-Human Embryonic Stem Cells Finanzquelle: SNF (Personen- und Projektförderung) Professur/Forschungsbereich: Bürki, Kurt Projektleiter/in: Pelczar, Pawel Projekttitel: Genome Engineering Using Custom-designed Nucleases Finanzquelle: SNF (Personen- und Projektförderung) Lehre 3.1 Innovative Lehrveranstaltungskonzepte Das Institut ist vor allem im Bereich der Aus- und Weiterbildung von Fachpersonen, welche Tierversuche durchführen, tätig. Dazu werden Grund- und Spezialausbildungen in Labortierkunde in einer reichen Palette von LTK Modulen als Blockkurse angeboten (siehe 4.2; für Details siehe - Kursangebot). Dabei binden die zahlreichen Grundausbildungsmodule mit ihren Praktika mit sehr guten Betreuungsverhälnissen (1 Tutor pro 4 Studierende) grosse personelle Resourcen des Instituts. Die intensive Betreuung wird von den Teilnehmenden aber sehr gut bewertet. Für die Studierenden der Veterinärmedizin werden einzelne Lektionen über Labortierkunde im Rahmen der Vorlesung Tierhaltung und Tiernutzung (früher Ethologie II) gehalten. Neu ist das Institut an 9 Universität Zürich

10 der Ausbildung von Studierenden der Veterinärmedizin mit Schwerpunkt Biomedizinische Forschung beteiligt. Einerseits besuchen diese Studierenden ausgewählte LTK Module, andererseits können sie Praktika oder Master-Arbeiten am Institut durchführen. Daneben bietet das Institut eine Spezialvorlesung über Transgene Tiermodelle für Hörerinnen und Hörer aller Fakultäten, insbesondere aber für Studierende des Masterstudiengangs Humanbiologie der Mathematisch-naturwissenschaftlichen Fakultät an. Für Studierende dieser Fachrichtung besteht auch die Möglichkeit, ausgewählte LTK Module (LTK Module 1, 3 und 4) zu besuchen. Mit einer beschränkten Zahl von Plätzen im LTK Modul 1 unterstützt das Institut auch das MD-PhD- Programm der Mathematisch-naturwissenschaftlichen und Medizinischen Fakultät. Regelmässig bietet das Institut Studentinnen und Studenten Gelegenheit, ihre Master Arbeit durchzuführen. 3.2 Qualitätssicherung in der Lehre Für die Aus- und Weiterbildungsveranstaltungen des Instituts werden mit detaillierten Fragebogen sowie mündlich am Ende der Veranstaltungen die gesetzlich vorgeschriebenen Rückmeldungen erhoben. Diese sind im Durchschnitt sehr gut. Nach Auswertung werden die Resultate mit allen beteiligten Dozierenden und Betreuungspersonen besprochen. Zur Unterstützung der Aus- und Weiterbildung in Versuchstierkunde hat sich das Institut zusammen mit Vertretern der Aemter, der Industrie und anderer Hochschulen an der Bereitstellung einer Neufassung einer Lehr-CD beteiligt. 4 Weiterbildung 4.1 Weiterbildungsstudiengänge (MAS, CAS, DAS) 4.2 Weiterbildungskurse Titel Leitung Dauer Teilnehmende Diverse Aus- und Weiterbildungskursge Prof. Dr. Kurt Bürki 1 bis 5 Ta- 36 Total 36 5 Nachwuchsförderung 10 Universität Zürich

11 5.1 Standortbestimmung Die Förderung der Mitarbeitenden des Instituts wird zum Teil durch umfangreiche Dienstleistungsaufgaben behindert und verlangsamt. Der Fokus liegt deshalb auf der Förderung von Masterstudierenden und Doktorierenden sowohl der Vetsuisse-Fakultät als auch der Mathematisch-naturwissenschaftlichen Fakultät (MNF). Der Institutsleiter besitzt das Promotionsrecht an der MNF. Im Rahmen der Forschungsprojekte arbeiteten sechs Doktorandinnen und Doktoranden am Institut, zum Teil als Mitglieder der Molecular Life Science Graduate School Zurich. Mit der Beteiligung am Masterstudiengang Humanbiologie der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät ist es gelungen, Master Studierende und eine Doktorandin für die Durchführung ihrer Arbeiten am Institut zu gewinnen. Einer Doktorandin ist es gelungen in das Schweizerische MD-PhD Programm aufgenommen zu werden und die Finanzierung ihrer Doktorabeit am Institut durch den Nationalfonds sicherzustellen. Ein Doktorand wird vom Forschungskredit der Universität Zürich unterstützt. Ein Akademikern am Institut hat im Berichtsjahr der Vetsuisse-Fakultät seine Habilitationunterlagen eingereicht. Das Institut für Labortierkunde trägt und organisiert den Schweizerischen Ausbildungsgang zum Diplomate des European Colleges for Laboratory Animal Medicine (ECLAM). Der Studiengang dauert 4 Jahre. Fünf Veterinärmediziner haben das Ausbildungsprogramm begonnen. Davon ist ein Veterinär Mitarbeiter des Instituts. 5.2 Durch Drittmittel geförderte Nachwuchskräfte am Institut Casanova, Elisa, Doktorandin Molecular genetics of non-human embryonic stem cells. Schweizerischer Nationalfonds, Fleischmann, Thea, Doktorandin Beurteilung von post-operativen Schmerzen anhand von Verhaltensparametern bei Labormäusen. Bundesamt für Veterinärwesen, Jirkof, Paulin, Doktorandin Tierschutz in der biomedizinischen Forschung - Verhaltensänderungen als Schmerzindikatoren bei Labormäusen. Das Projekt wird unterstützt von einem externen Gönner, vermittelt durch die UBS AG, Patel, Sameera, Doktorandin Analysis of pluripotent stem cells in the rat. Schweizerischer Nationalfonds, Weber, Fabienne Annina, Doktorandin Generation of equine induced pluripotent stem cells and analysis of their therapeutic potential. Schweizerischer Nationalfonds, Universität Zürich

12 5.3 Durch Drittmittel geförderte Nachwuchskräfte im Ausland 5.4 Durch Forschungskredit der Universität Zürich geförderte Nachwuchskräfte Graf, Urs, Doktorand The transition from pluripotency to differentiation: The role of Pramel7 in embryonic and induced pluripotent stem cells Gleichstellung der Geschlechter Das Institut bemüht sich gemäss den Vorgaben der Universität um die Gleichstellung der Geschlechter. Von den am Institut ganz oder zeitweise beschäftigten Personen waren 24 weiblichen und 20 männlichen Geschlechts. Das weitgehend ausgewogene Verhältnis der Geschlechter gilt für alle Stufen und Bereiche. Ueber die Teilnehmenden an den Vorlesungen und Aus- und Weiterbildungskursen wird keine Statistik geführt. 7 Dienstleistungen Das Institut für Labortierkunde unterstützt die Forschergruppen an der Universität und am Universitätsspital bei der Durchführung von Tierversuchen. Dazu bietet das Institut eine breite Palette von unterschiedlichsten Dienstleistungen an: Im Bereich Tierhaltung/Tierbetreuung sind dies: die Beschaffung, Zucht (inklusive hygienische Sanierung mittels Embryo-Transfer, Zuchtmanagement, Biopsienentnahmen sowie molekulargenetische Tests) von insbesondere transgenen Labortieren; das Hygienemanagement für die Tierbestände; die veterinärmedizinische Betreuung der Tiere vor, während und nach Versuchen; sowie die Beratung der Forscher und Hilfestellung im Umgang mit Labortieren und zunehmend bei der Planung komplexer Zuchten transgener Tiere. Eine ausführliche Zusammenstellung aller, auch der standortspezifischen veterinärmedizinischen Dienstleistungen sind auf der Homepage des Instituts in einem Dienstleistungsmanual ersichtlich (siehe Besondere Erwähnung verdient die Bereitstellung und der Unterhalt des Tierverwaltungssystems irats (integrated Research Animal Tracking System) durch das Institut. Die Zahl der Nutzer, der verwalteten Tiere und der abgewickelten Aufträge ist stetig zunehmend: Mittlerweile werden 19 verschiedene Tierhaltungen durch das Tiermanagement System verwaltet. Das Internet-basierte Echtzeitsystem verzeichnete Ende 2011 die Zahl von 1753 Nutzern (Ende 2009: 1528). Ueber das System sind im Berichtsjahr Arbeitsaufträge und 1897 Tierbestellungen abgewickelt worden. Ende 2010 waren dies Arbeitsaufträge und 1625 Tierbestellungen. Die Zahl der Tierexporte blieb im Berichtsjahr mit 331 im Bereich des Vorjahrs (339) waren über Tiere im System erfasst, der überwiegende 12 Universität Zürich

13 Teil davon Mäuse (2010: Tiere). Die Zahl der in der externen Zuchtanlage in Füllinsdorf gehaltenen Mäuse betrug Ende Jahr (Ende 2010: ). Die relativ kleinen Zahlen anderer Tierarten (Kaninchen, Katzen, Schweine, Ziegen) haben sich nur geringfügig verändert. Die Veterinärdienste haben insgesamt 41 Immunisierungen an Kaninchen (Vorjahr 45) und 135 Immunisierungen an Mäusen oder Hamstern durchgeführt. Im Bereich transgene Techniken sind folgende Dienstleistungsaufträge für Forschende (exklusive Instituts-eigene Projekte) durchgeführt worden: Die Erzeugung von transgenen Mäusen durch Vorkerninjektion von DNS: abgeschlossen 5, laufend 5 (Vorjahr 2); die Erzeugung von knock-out und knockin Mäusen durch Transfektion embryonaler Stammzellen und Injektion in Blastozysten: 4, laufend 6 (Vorjahr 16); die hygienische Sanierung von Maus Stämmen mittels Embryo Transfers: abgeschlossen 66 (Vorjahr 74), in Arbeit 36. Spermien sind von 60 Linien kryopräserviert worden (Vorjahr 59). Die Dienstleistung der Erzeugung von Maus-Modellen mit gezielt gentechnisch veränderten Genen (knock-out, knock-in Modelle) in enger Zusammenarbeit mit der neu aufgebauten Gene Targeting Facility des Instituts für Labortierkunde (bis Mitte 2010: Advanced Gene Targeting Facility des Instituts für Neoroimmunologie). Dabei ist das Institut für Labortierkunde auch weiterhin für die Erzeugung von Chimären zuständig. Diese wird im Labor Transgene- und Reproduktionstechniken durch Aggregation von (gezielt gentechnisch veränderten) embryonalen Stammzellen mit frühen Maus-Embryonen vorgenommen. Den Forschenden in Zürich stehen die Methoden zur effizienten Erzeugung von gezielt gentechnisch veränderten Mäusen (knock-out/knock-in Mäuse) weiterhin uneingeschränkt zur Verfügung. Im Labor für Molekulare Genetik wurden 3360 Biopsien für genetische Analysen von transgenen Zuchttieren bearbeitet (2010: 3593). Durch die vermehrte Verwendung konditioneller transgener Systeme und die damit verbundenen komplexen Zuchten, umfassen die Aufträge vermehrt die Mehrfachanalyse von Biopsien mit verschiedenen Proben. Die Anzahl bearbeiteter Proben hat sich damit bei über 9000 stabilisiert. Eine forschungsunterstützendes spezielles Dienstleistungspaket des Instituts betrifft den Unterhalt des Swiss Immunological Mutant Mouse Repositories (SwIMMR): Ein Konsortium von Forschenden verschiedener Schweizer Hochschulen hat eine Sammlung von mittlerweile 62 immunologisch wichtigen bestehenden transgenen Maus-Modellen aufgebaut. Das Institut für Labortierkunde hat diese Aktivitäten durch die hygienische Sanierung der Linien und den Aufbau der Zuchten in der SPF-Anlage in Füllinsdorf effizient unterstützt. Wegen des hohen Betreuungsaufwands ist die Sammlung im Berichtsjahr in die neu sanierte SPF Anlage an der Universität-Irchel überführt worden. Die Linien der Sammlung werden vom Labor Molekulare Genetik des Instituts laufend mittels PCR genetisch überwacht. Aus der Sammlung werden laufend Tiere an Mitglieder des Konsortiums (Ende 2011: 28 Mitglieder, 6 mehr als im Vorjahr) für ihre Forschungsprojekte abgegeben. Als Dienstleistungen für aussenstehende Institutionen sind zu erwähnen: Die vertraglich geregelte hygienische Sanierung und Zucht eines Kontingents von transgenen Tieren in der Zuchtanlage in Füllinsdorf für Forschende der Universität Basel, sowie die ebenfalls über Unitectra vertraglich geregelte Zurverfügungstellung von Tierplätzen für das Fraunhofer Institut, Leipzig, im Biosicherheitslabor BL3 zur Durchführung von Infektions- und Impf-Experimenten mit West Nile Viren. Mittlerweile werden die Untersuchungen im Rahmen eines EU-FP7 Projekt weitergeführt und finanziert. 13 Universität Zürich

14 8 Aussenbeziehungen 8.1 Erasmus Studierendenmobilität Dozierendenmobilität 8.2 Regelmässige Zusammenarbeit Cancer Research Center of Hawaii (Univ. of Hawaii at Manoa), Honolulu, USA, Nordamerika Research collaboration using synthetic transposons to improve mouse transgenesis methods. ETH Zürich, Zürich, Schweiz, Europa Regulation of IGF-1 mrna Splicing by Ca2+ Signaling - Dissecting the Mechanosensitive Regulation of Myogenesis FMI Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, Basel, Schweiz, Europa Genetic Vasectomy Dominant male sterility traits as an alternative to surgical vasectomy in mice Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Deutschland, Europa Detection of Pain and Stress in mice using DNA Microarrays Institut de Transgénose, Orleans, Frankreich, Europa Molecular Genetics of Non-Human Embryonic Stem Cells Justus-Liebig-Universität Giessen, Giessen, Deutschland, Europa Schmerzeinschätzung bei Mäusen aufgrund des Verhaltens. Technische Universität München, München, Deutschland, Europa SNF Synergia Project University of Cambridge, Cambridge, Grossbritannien, Europa Analysis of Stat3 pathway in embryonic stem cells. Universität Basel, Basel, Schweiz, Europa The main applicant is faculty member of the Molecular Life Science Zurich. 8.3 Fachkooperationen 14 Universität Zürich

15 Partnerinstitution SM IN SM OUT DM Forschung Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie, Ja Leipzig, Deutschland, Europa SM=Studierendenmobilität, DM=Dozierendenmobilität 8.4 Memorandum of Understanding 8.5 Netzwerke 8.6 Forschungsaufenthalte von Institutsangehörigen an anderen Forschungsinstitutionen 8.7 Forschungsaufenthalte von Angehörigen anderer Forschungsinstitute am Institut 8.8 Gastvorträge von Angehörigen anderer Forschungsinstitutionen am Institut 8.9 Doppeldoktorate 9 Wissens- und Technologietransfer 9.1 Patentanmeldungen 9.2 Neue Lizenzverträge oder Abtretungsvereinbarungen 9.3 Firmengründungen 10 Akademische Selbstverwaltung Der Institutsleiter ist Mitglied der Ethik-Kommission der Universität Zürich, Mitglied des Board des Graduierten Kollegs Ethik im Rahmen des Universitären Forschungsschwerpunkts Ethik, sowie Mitglied der Arbeitsgruppe für Tierschutzfragen an den Zürcher Hochschulen. 11 Publikationen 11.1 Monografien 11.2 Herausgeberschaft wissenschaftlicher Werke 15 Universität Zürich

16 11.3 Dissertationen 11.4 Habilitationen 11.5 Lehrbücher, Schulbücher 11.6 Originalarbeiten (referiert) Casanova, E A; Shakhova, O; Patel, S S; Asner, I N; Pelczar, P; Weber, F A; Graf, U; Sommer, L; Bürki, K; Cinelli, P (2011). Pramel7 mediates LIF/STAT3 dependent self-renewal in embryonic stem cells. In: Stem Cells 29(3), Cesarovic, N; Jirkof, P; Rettich, A; Arras, M (2011). Implantation of radiotelemetry transmitters yielding data on ECG, heart rate, core body temperature and activity in free-moving laboratory mice. In: Journal of Visualized Experiments (57), e John, N; Cinelli, P; Wegner, M; Sommer, L (2011). Transforming growth factor beta-mediated sox10 suppression controls mesenchymal progenitor generation in neural crest stem cells. In: Stem Cells 29(4), Schneeweiss, A; Chabierski, S; Salomo, M; Delaroque, N; Al-Robaiy, S; Grünwald, T; Bürki, K; Liebert, U G; Ulbert, S (2011). A DNA vaccine encoding the E protein of West Nile Virus is protective and can be boosted by recombinant domain DIII. In: Vaccine 29(37), Valenta, T; Gay, M; Steiner, S; Draganova, K; Zemke, M; Hoffmans, R; Cinelli, P; Aguet, M; Sommer, L; Basler, K (2011). Probing transcription-specific outputs of beta-catenin in vivo. In: Genes& Development 25(24), Originalarbeiten (nicht referiert) 16 Universität Zürich

17 11.8 Weitere Beiträge (referiert) Casanova, E A; Bürki, K; Cinelli, P (2011). Molecular mechanisms of pluripotency in murine embryonic stem cells. In: Atwood, C S (ed.), Embryonic Stem Cells: The Hormonal Regulation of Pluripotency and Embryogenesis. Rijeka, InTech, Graf, U; Casanova, E A; Cinelli, P (2011). The role of the Leukemia Inhibitory Factor (LIF) -- pathway in derivation and maintenance of murine pluripotent stem cells. In: Genes 2, Weitere Beiträge (nicht referiert) Beiträge in Tages- und Wochenzeitungen Working Papers Veröffentlichte Forschungsberichte Wissenschaftliche Publikationen in elektronischer Form 17 Universität Zürich

18 12 Besondere Aufgaben und Probleme Es sind weiterhin prioritäre Anliegen des Instituts, die hohe Qualität der Tierhaltungen bezüglich Tiergesundheit, Tierschutz und Hygiene an der Universität Zürich zu fördern und zu erhalten, die Erzeugung von gentechnisch veränderten Tiermodellen effizient und mit neuesten Methoden zu gewährleisten, und die zeitgerechte Aus- und Weiterbildung der Fachpersonen sicherzustellen. Darüber hinaus unterstützt das Institut die Universität bei der Planung der Bereitstellung der für die biomedizinische Forschung notwendigen Tierhaltungskapazitäten. Das Institut ist bestrebt, die Erfüllung seiner essentiellen Aufgaben über den Wechsel des Lehrstuhlinhabers hinaus sicherzustellen. Positiv ist zu vermerken, dass die Universitätsleitung der Erneuerung des aktuellen Tierverwaltungssystems zugestimmt hat. Ein Planungsausschuss und ein Planungsteam haben die Anforderungen an ein neues System definiert. Eine Ausschreibung ist erfolgt. Die Entwicklung eines neuen Systems ist in Angriff genommen worden. In Bezug auf die Tierverwaltung kommt einem modernen, umfassenden Tierverwaltungssystem eine wichtige Funktion zu, dies auch im Hinblick auf die gestiegenen Anforderungen an Dokumentationen gemäss neuer Tierschutzgesetzgebung. Das vorhandene System funktioniert zuverlässig und nach erfolgten Verbesserungen mit hoher Geschwindigkeit. Nach einhelliger Ansicht von Sachverständigen ist das System wegweisend. Kein kommerziell angebotenes System bietet eine ähnliche Fülle von Funktionen. Leider ist das System auf eine zentral verwaltete Tierhaltung zugeschnitten und droht technisch zu veralten. Eine zeitgerechte Erneuerung ist deshalb wichtig. Als Gefahren für die Aufrechterhaltung der essentiellen Institutsaufgaben sind vor allem fehlende Infrastrukturen und personellen Engpässe zu vermerken. Die räumlichen Ausstattungen, Büros und Labors, sind geografisch verzettelt, ungenügend und nicht gesichert. Für die zahlreichen Ausbildungskurse steht kein geeigneter institutseigener Praktikumsraum zur Verfügung. Die Rekrutierung von genügend ausgebildeten Tutorinnen und Tutoren (Tierpflegepersonal) ist nur mit der Unterstützung anderer Institute möglich. Bezüglich Tierhaltung an der Universität Zürich kann einer steigenden Nachfrage nicht mehr entsprochen werden. Der Mietvertrag für die Zuchtanlage in Füllinsdorf läuft 2014 aus. Die Planung neuer Tierhaltungskapazitäten für die Universität Zürich ist vordringlich, wenn in absehbarer Zeit gravierende Engpässe vermieden werden sollen. Bezüglich der Neubesetzung des Lehrstuhls ist positiv zu vermerken, dass von der Vetsuisse-Fakultät rechtzeitig eine Strukturkommission eingesetzt worden ist. Die Stellenausschreibung ist erfolgt. Die Uebergabe des intakten Dienstleistungsteils des Instituts steht für die Institutsleitung im Vordergrund. 18 Universität Zürich

19 19 Universität Zürich 13 Drittmittel 13.1 SNF-Projektförderung (CHF) Kreditnr. Bezeichnung Inhaber/in Projektleiter/in Finanzquelle Beginn Ende Personalaufwand im Berichtsjahr Sachaufwand im Berichtsjahr Kreditnr. Bezeichnung Inhaber/in Projektleiter/in Finanzquelle Beginn Ende Personalaufwand im Berichtsjahr Sachaufwand im Berichtsjahr Impfstudie WNV EU mit einem gentechnischen Vakzin Prof. Dr. Kurt Bürki Prof. Dr. Kurt Bürki Commission of gegen WNV the European Communities Total NCCR (CHF) 13.4 Forschungskredit UZH, kompetitiver Teil (CHF) Kreditnr. Bezeichnung Inhaber/in Projektleiter/in Finanzquelle Beginn Ende Personalaufwand im Berichtsjahr Sachaufwand im Berichtsjahr Molecular genetics of non-human embryonic stem cells Prof. Dr. Kurt Bürki Prof. Dr. Kurt Bürki Schweizerischer Nationalfonds Total EU-Rahmenprogramm (CHF) From pluripotency to differentiation: Role of Pramel7 in Urs Graf Dr. Paolo Cinelli Forschung und ESCs. Nachwuchsförderung der Universität Zürich Total Institut für Labortierkunde Akademischer Bericht 2011

20 20 Universität Zürich 13.5 Übrige Drittmittel mit Peer-Review (CHF) Kreditnr. Bezeichnung Inhaber/in Projektleiter/in Finanzquelle Beginn Ende Personalaufwand im Berichtsjahr Sachaufwand im Berichtsjahr Identification of tenocyte specific markers in the horse Dr. Paolo Cinelli Dr. Paolo Cinelli CABMM-Center for Applied Biotechnology and Molecular Medicine Characterization of isoflurane and sevoflurane for anesthesia Dr. Margarete Arras Dr. Margarete Arras ECLAM-ESLAV of mice and optimization of balanced anesthesia regimens comprising surgical tolerance Foundation, London W1D 7EG UK Beurteilung von post-operativen Schmerzen anhand Dr. Margarete Arras Dr. Margarete Arras Bundesamt für Veterinärwesen von Verhaltensparametern bei Labormäusen Tierschutz in der biomedizinischen Forschung - Verhaltensänderungen Dr. Margarete Arras Dr. Margarete Arras privater externer als Schmerzindikatoren bei Labormäu- Gönner (unbekannt), sen. vermittelt durch UBS AG Total Drittmittel ohne Peer-Review (CHF) Anzahl Projekte/Konten Personalaufwand total Sachaufwand total Bemerkungen Institut für Labortierkunde Akademischer Bericht 2011

21 Organigramm 21 Universität Zürich