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1 I Klausur Humangenetik Köln WS '07/' ; 16:00 s.t. -16:45 Uhr; großer Hörsaal I, LFI-Gebäude Bitte: - Kugelschreiber (blau oder schwarz) verwenden; Korrekturen nur mit TippEx (Computer liest sonst falsche Ergebnisse aus!) - Taschenrechner sind erlaubt (aber nicht nötig). - Matr.-Nr. auf Lösungsbogen eintragen. - Name und Vorname auf Lösungsbogen eintragen. - Mit Datum und Unterschrift versehen. - Klausurversion auf Lösungsbogen ankreuzen! DIES IST DIE VERSIONA '- Bestehensgrenze: Mindestens 18 der 30 Fragen innerhalb von 45 min sind richtig zu beantworten. Mitteilung der Ergebnisse: Nachbesprechung unmittelbar anschließend; Aushang, sobald im Dekanat ausgewertet, 9. Stock der Frauenklinik; im Glaskasten der Humangenetik, password-geschützt auf: 0+ Lehre 0+ Klausur. Schei nausgabe: Montags u. dienstags, 11:00-12:00 Uhr, voraussichtlich ab bei Herrn Dr. Becker, Chefsekretariat Humangenetik, Tel: VIEL ERFOLG BI Im Fall des Falles: Schriftliche Me-Nachprüfung nach Anmeldung bis (uwe.becker uk-koeln.de) Termin: voraussichtlich am (12:00 Uhr S.t. bis 12:45 Uhr) Ort: voraussichtlich Kleiner Hörsaal der Physiologie (hängt von Zahl der Nachprüflinge ab). 1

2 1.) Welche Aussage(n) über numerische Chromosomenaberrationen beim Menschen trifft (treffen) zu? (1) Die Monosomie für das Chromosom 22 ist mit dem Überleben vereinbar.- (2) Solange 2 Chromosomen von jedem Typ vorhanden sind, spielt es keine Rolle für die, Gesundheit des Nachkommen, ob in der befruchteten Eizelle beide Chromosomen von demselben Elternteil oder jeweils 1 Chromosom von je einem Elternteil vorliegen. (3) Ein Mosaik für eine Trisomie 21 in kultivierten Zellen nach Chorionzottenbiopsie kann durch Analyse an Fruchtwasserzellen widerlegt werden. (4) Bei der zytogenetischen Analyse an Zellen nach Chorionzottenbiopsie werden häufiger chromosomale Mosaike gefunden als an Zellen nach Fruchtwasserpunktion. (5) Eine Monosomie für das X-Chromosom ist mit dem Überleben nicht vereinbar. O,(A) '~f O(C) Nur 1 trifft zu. Nur 4 trifft zu. Nur 1 und 4 treffen zu. Nur 2 und 3 treffen zu. Nur 1, 3, 4, und 5 treffen zu. 2.) Ein auffälliger nicht-invasiver Erst-Trimester-Test bei einer 39jährigen Schwangeren ergibt das Risiko von 1:20 für das Vorliegen eines Down-Syndroms. Welche Untersuchung ist am ehesten geeignet, um das erhöhte Risiko für das Vorliegen eines fetalen Down-Syndroms abzuklären? " ):(:(A) '0 (B) O(C) Eine Chorionzottenbiopsie mit anschließender Chromosomenanalyse. Ein Quadruple-Test (zusätzliche maternale serumbiochemische Parameter) in der Schwangerschaftswoche. Erweiterte Ultraschalldiagnostik (sog. Fehlbildungsultraschall) in der Schwangerschaftswoche. Eine Familienanamnese beider Elternteile über drei Generationen. Chromosomenuntersuchungen an peripheren Lymphozyten beider Eltern. 3.) Welche Aussage trifft zu? Das vierfache Vorliegen aller Chromosomen (Tetraploidie) führt beim Menschen nicht zu Krankheitserscheinungen, da die relative Dosis aller Gene zueinander erhalten ist. Bei Paaren mit habituellen Aborten ist eine Mutationsanalyse im Dystrophin- Gen beider Partner sinnvoll. O(C) Die meisten chromosomalen Aneuploidien, die zu Aborten führen, gehen auf Fehlverteilungen der Spermiogenese zurück. Ein Großteil der Schwangerschaften mit dem Karyotyp 45,X führt zur Lebendgeburt eines Kindes ohne Hinweis auf ein Turner-Syndrom. Vor in-vitro-fertilisation (IVF) wegen unerfülltem Kinderwunsch ohne gynäkologische Ursache sollte eine zytogenetische Untersuchung bei der Partner angeboten werden. 2

3 4.) j'l~ikrosk{=}j}tseh sichtbare chromosomale l:?eleti(:hl~numfassenin der Regel? (A) (B) o (C) O(D) einige Basenpaare einige Exonseines Gens einige Introns eines Gens ein Gen mehrere Gene 5.) Welche Zuordnungen sind richtig? (Banden sind vereinfacht durch fortlaufende arabische Ziffern benannt, Zentromer durch Einschnürung angezeigt, aberrantes Chromosom bei Fall 2-5 jeweils auf der rechten Seite.) (2) perizentrische Inversion 8 8 (3) terminale Deletion (1) balancierte reziproke Translokation 8 (4) interstitielle Deletion (5) o JL) ~:(D),. 0 (E) Nur 1, 2 und 3 sind richtig. Nur 1, 3 und 4 sind richtig. Nur 1, 2, 3 und 4 sind richtig. Nur 1 und 2 sind richtig. keine der Zuordnungen ist richtig. 6.) Welche Aussageist am ehesten richtig? Chromosomenpräparation und -bänderung werden üblicherweise eingesetzt, um (A) o (C) Mikrodeletionssyndrome zu erkennen. maternale uniparentale Disomie nachzuweisen. zu klären, ob es durch eine teratogene Medikamentenexposition in der Frühschwangerschaft zu einer Schädigungder Fruchtanlage gekommen ist. strukturelle chromosomale Umbauten von mindestens 5-10 Megabasenpaaren nachzuweisen. in Bruchpunkten balanciert erscheinender Translokationen die Deletion einzelner Gene auszuschließen. 3

4 7.) Welche Aussage trifft für Patienten mit dem abgebildeten Karyotyp (siehe Abbildung) am wenigsten zu? Als Symptome treten gehäuft auf: D (A) ir~(c) "DjB) D (D) D (E) Hochwuchs \ Genitalhypoplasie Osteoporose angeborene Herzfehler Lernschwächen 8.) Welche Aussage trifft zu? Unter X-Inaktivierung ("Lyonization") versteht man: ~@').,,><9d~L)naktivierung.Jnaktivierung der X-chromosomaler meisten Gene Gene eines in der Tumorgewebe. beiden X-Chromosomen beim weiblichen / Geschlecht. D (C) Inaktivierung eines oder mehrerer Gene im Bruchpunkt eines meiotischen crossing-over. D (D) Blockade eines Stoffwechselweges infolge einer Mutation in einem X-chromosomalen Gen. -r D (E) Ausschaltung der größten Zahl der Gene des paternalen X-Chromosoms während ~.. der weiblichen Embryogenese. 9.) Welche Aussage trifft zu? Eine aus menschlichen Zellen isolierte RNA enthält zu 30% Uracil-Basen. Der Thymidin-Gehalt der entsprechenden DNA beträgt: D (A) 20 % ~(B) 30% > 40 % D (D) 60 % D (E) 70 % 4

5 10.) \ ' Welche Aussage über die Struktur des menschlichen Genoms trifft nicht tu? D (A) Das Genom eines Individuums umfasst 23 Chromosomen paare und eine variable Kopienzahl eines extranukleären ringförmigen DNA-Moleküls. "- Das haploide menschliche Genom hat eine Größe von ca. 3 Milliarden Basenpaaren. Die kodierenden Abschnitte (Gene) machen vermutlich nur 1-2 % des menschlichen Genoms aus, der Prozentsatz hochkonservierter Sequenzen ist aber größer. V Die Variabilität des menschlichen Genoms umfasst u. a. single-nucleotide Polymorphismen sowie Mini- und Mikrosatelliten-DNA. Die Gendichte ist gleichmäßig über die verschiedenen chromosomalen Regionen verteilt. 11.) Welche Aussage(n) zu DNA-Polymorphismen im menschlichen Genom trifft (treffen) zu? (1) Ein Polymorphismus kann z.b. in Form eines Austauschs einer einzelnen Base oder in Form einer Deletion / Duplikation einer ganzen Chromosomenbande vorkommen. (2) Polymorphismen sind häufig krankheitsverursachend. (3) Polymorphismen kommen sowohl in kodierenden als auch in nicht-kodierend,en Bereichen des menschlichen Genoms vor. (4) Polymorphismen werden nach den Mendelschen Regeln vererbt.~ (5) Polymorphismen können Gen-modifizierende Wirkung haben. c;l(al (B),'liD \L ts!,kk ~:e:((6) D (E) Alle treffen zu. Nur 1, 3, 4, und 5 treffen Nur 1 und 3 treffen zu. Nur 2 trifft zu. Nur 5 trifft zu. zu. 12.) Die weitaus häufigste(n) Genmutation(en) bei Patienten mit zystischer Fibrose (Mukoviszidose) aus Mitteleuropa ist/sind D (A) D(B) D (Cr D (D) D (E) die Deletion von 3 Basenpaaren im Codon 508 (sog. Mutation flf508). Punktmutationen, die zum vorzeitigen Abbruch der Proteinsynthese führen (Non sense-mutation). Punktmutationen, die zum Einbau einer anderen Aminosäure als im Wildtypprotein führen (Missense-Mutation). Inversionen und Duplikationen. Promotormutationen. 5

6 13.) Welche Definition für den klinisch-genetischen Begriff "Antizipation" trifft zu? / ~) Eine Genmutation führt schon vorgeburtlich zur Krankheitsmanifestation. Die Therapie einer Erkrankung ist etabliert, bevor das ursächliche Gen bekannt ist. Bei einer autosomal-rezessiven Erkrankung sind - abweichend von der statistischen Erwartung - mehr als 25% der Nachkommen der bei den heterozygoten Eltern von der Erkrankung betroffen. Bei Nachkommen konsanguiner Partnerschaften treten multifaktorielle und seltene autosomal-rezessive Erkrankungen häufiger als in der Durchschnittsbevölkerung auf. Eine autosomal-dominant erbliche Erkrankung manifestiert sich in nachfolgenden Generationen in zunehmend jüngerem Alter. 14.) Welche Aussage zu multifaktorieller Vererbung trifft zu? Multifaktorielle Erkrankungen werden in der Regel über die mütterliche Linie vererbt. Die Wahrscheinlichkeitsangabe für eine multifaktorielle Erkrankung bei o (C) ~ Nachkommen eines Betroffenen stützt sich auf empirische Erhebungen. Das Wiederholungsrisiko für Kinder von Betroffenen einer multifaktoriellen. Erkrankung liegt in der Regel bei 25%. Die Schwere einer multifaktoriell vererbten Erkrankung von einem zum / nächsten Betroffenen innerhalb einer Familie ist in der Regel gleich. Isolierte kongenitale Hüftgelenksluxation und das lange QT-Syndrom sind Beispiele für multifaktoriell vererbte Erkrankungen. 15.) Der abgebildete Patient weist neben fazialen Aufälligkeiten eine mittelschwere geistige Behinderung, autistische Verhaltensstörungen und eine Makrozephalie auf. Laboruntersuchungen auf Stoffwechselerkrankungen und die Chromosomenanalyse durch Metaphasen-Bänderung fielen unauffällig aus. Er hat gesunde Eltern und eine gesunde Schwester. Sein Vater lebt in einer neuen Partnerschaft. Welche Aussagen treffen zu? 1.) Das klinische Bild passt zu einem Fragilen X-Syndrom. 2.) Eine molekulargenetische Analyse auf eine Triplett-Repeat Expansion kann die klinische Diagnose sichern. 3.) Das klinische Bild passt zu einem Prader-Willi-Syndrom. 4.) Zukünftige Kinder des Vaters in der neuen Partnerschaft haben eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, ebenfalls geistig behindert zu sein. 5.) Die klinisch gesunde Schwester dieses Patienten hat eine erhöhte Wahrscneinlichkeit für einen gleichartig betroffenen Sohn.,'~(B). ~(A) (D) 1 und 5 sind richtig. 1, 2 und 5 sind richtig. 1, 2, 4 und 5 sind richtig. 3 ist richtig. 3 und 5 sind richtig. 6

7 16.) Bei welcher der folgenden Erkrankungen eines Elternteils besteht für ein Kind die geringste Wahrscheinlichkeit, eine Kopie des mutierten Gens zu besitzen? (nur eine Antwort trifft zu).~~ Sohn einer Frau, die an Neurofibromatose leidet. Tochter eines Bluters (Hämophilie A). Tochter einer Frau mit spinaler Muskelatrophie..~2'. / Tochter eines Mannes mit mitochondrialer Optikusneuropathie. Durch in-vitro-fertilisation gezeugter Sohn eines Mannes, der infolge einer Mikrodeletion in der AZF (Azoospermie Faktor) -Region auf Chromosom Yq11 subfertil ist. 17.) Bei einem Ratsuchenden besteht eine Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP). In seinem APC-Gen wurde eine pathogene Keimbahnmutation identifiziert. Keiner der biologischen Eltern weist diese Mutation auf. Welche Aussage trifft zu? Es handelt sich um eine Fehldiagnose, da Neurnutationen im APC-Gen nicht beschrieben sind. Dominante Neurnutationen beruhen typischerweise auf einer Veränderung in einer Eizelle der Mutter, da die Eizellen bereits seit der Geburt komplett angelegt sind. o (C) Das Wiederholungsrisiko für eine FAP beträgt für alle erstgradig Verwandten des Betroffenen 50%. -~D(D') Das Wiederholungsrisiko für eine FAP beträgt für die Kinder des Betroffenen 50%. Das Phänomen der Neurnutation lässt sich mit dem Carter-Effekt erklären. 18.) \;-y/ 1 Welche Aussage zur Muskeldystrophie Typ Duchenne (DMD) trifft nicht zu??.::a:1d) o (t) Die DMD wird durch Mutationen im Dystrophin-Gen verursacht. Die Gendiagnostik bei DMD wird erschwert durch die Größe des Gens und die hohe Neurnutationsrate. Die indirekte Genotypendiagnostik spielt eine wichtige Rolle zur Risikobestimmung in einigen Familien mit DMD. Die Muskeldystrophie Duchenne wird X-chromosomal~_9Q.!:1Jjl}~r:ttvererbt. Muskeldystrophie Typ Duchenne und Typ Becker sind allelische Erkrankungen. 7

8 19.) 11/2 und 11/4 haben ein gemeinsames Kind 111/2.Bei 111/1besteht eine autosomal-rezessiv erbliche Erkrankung. Wie groß ist die Wiederholungswahrscheinlichkeit dieser Erkrankung für 1I1/2?. D (C) (D) 1.~A) 1 1/16 1/2 1/4 1/8 < 1/ ) Welche der folgenden Aussagen trifft am wenigsten zu? Eine deutlich erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine familiäre, monogen-erbliche Darmkrebsform besteht bei \.> D (A).' Ja«B) D (D) D (E) Nachweis eines Polypenrasens durch Kolonoskopie eines 12jähigen Patienten. Nachweis einer Mikrosatelliten-Instabilität in DNA aus Tumorgewebe, aber nicht aus Blut, eines Darmkrebspatienten. Endometrium- bzw. Ovarial-Karzinom im Alter von 43 bzw. 55 Jahren bei den Töchtern eines Mannes mit einem solitären, entarteten Kolonpolypen. der rechts gezeigten Familienanamnese. Nachweis einer heterozygoten Keimbahnmutation im APC-Gen. CRC mit 58 J. CRC = kolorektales Karzinom 21.) Aktuelle Studien haben ergeben, daß der androgene Haarausfall bei Männern durch eine erbliche Veränderung im Androgen-Rezeptor Gen beeinflußt wird, das auf dem x Chromosom lokalisiert ist. Die Haarpracht welches Familienangehörigen läßt nach dieser Theorie am ehesten Rückschlüsse auf einen zukünftigen androgenen Haarausfall eines 20jährigen Ratsuchenden zu? D (A) DAß) 'lojc) D ('0) D (E) Vater Mutter Grossvater mütterlicherseits Grossvater väterlicherseits Bruder des Vaters \. \

9 \:"~:~'- _.c>~ 22.) Zu welchem Erbgang passt folgender Stammbaum am ehesten? DJB) ;);:({C). :Attt()s6fflal~dom;11ante ve rer5üng-mlr -> _'t0 7<-c-i:lf-G1Tl6somat=reze-ssTve"verero"ling:" Autosomal-rezessive Vererbung. ;x.- careltles-omäl--deffitnan1:ecvererbttng; mit.qehgrd.r:jale_y.eh~rqyng.:_ o1 2 9:f, DD 4 ö 6 23.) Mit welchem Begriff wird die von Knudson entwickelte Hypothese der somatischen Inaktivierung eines Tumor-Suppressor-Gens bei bestehender erblicher Disposition (Keimbahn Mutation) bezeichnet?..q_.la.) First hit..j<~;;:;ea:;:c6:t'1 Second hit..' 0 (C) Punktmutation. (D) Compound Heterozygotie. Mikrosatelliteninstabilität. 24.) Bei welchem der folgenden genetisch bedingten Krankheitbilder --sind Hsch-Knötchen (s. Abb.) ein wichtiges diagnostisches Zeichen? ~(A) Neurofibromatose Typ 1 vq)s) Marfan Syndrom o (C) Down-Syndrom._ 0 (D) Galaktosämie Mucopolysaccharidose. 25.) Welche Aussage zum durch Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen verursachtem familiären Brustkrebs trifft zu? ;;4;' Er macht 70% aller Brustkrebs-Erkrankungen im mittleren Alter (ca. 45 Jahre) aus. Die BRCA1/2 -abhängige Brustkrebserkrankung ist spezifisch auf das weibliche Geschlecht beschränkt. Eine Keimbahnmutation im BRCA1/2 Gen bedeutet ein erhöhtes Risiko auch für Tumoren in anderen Organen als der Brust. Bei unauffälliger BRCA112 Gen-Sequenz kann eine autosomal-dominant erbliche Brustkrebsprädisposition mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Eine Frau, die eine BRCA1oder BRCA2 Keimbahnmutation aufweist, wird im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs erkranken. i 9

10 26.) 11/1 und 11/2sind von einer seltenen autosomal-rezessiven Erkrankung betroffen. Welche der folgenden Wahrscheinlichkeiten (p), heterozygot für das betreffende Gen zu sein, treffen zu? (I::1eter,O,:t;ygotenfrequenzin eier Allgemeinbevölkerung darf vernachlässigt werden.) ""----.,---,.-.,..,,' (1) 1/1: p=1'" (2) 11/3: p=0,5 (3) 11/4: p=0,25 v (4) 111/1:p=0,125 ~}() )/:f-(d), 0 (E) Nur 1 und 2 sind richtig. Nur 1 und 4 sind richtig. Nur 3 und 4 sind richtig. Nur 1, 3 und 4 sind richtig. 1-4 sind alle richtig. 27.) Ordnen Sie die unter 1 bis 4 genannten Krankheitsbilder folgenden Aussagen zu (nur eine Antwort trifft zu): - (1) Chorea Huntington i (3) familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ((2) Phenylketonurie L/ (4) Diabetes mellitus 1, \'~a. \. Defekte dieses rezessiven Krankheitsbildes können praktisch vollständig vermieden werden durch eine strenge Diät ab dem Neugeborenenalter. 'b. Bei diesem vererbten Krankheitsbild kann eine prädiktive Diagnostik helfen, bei Mutationsträgern die regelmäßige Teilnahme am Vorsorgeprogramm zu begründen. Nicht-Mutationsträger können aus dem Vorsorgeprogramm entlassen werden. Beginn der klinischen Symptomatik bei diesem autosomal-dominanten Krankheitsbild ist in aller Regel um das 40. Lebensjahr d. Meistens wird diese Erkrankung multifaktoriell verursacht, jedoch kommen in einzelnen Familien autosomal-dominant erbliche Formen vor. ~B) 1b, 2c, 3d, 4a 1c, 2a, 3b, 4d.(L 1d, 2c, 3b, 4a 1c, 2d, 3b, 4a 1a, 2b, 3d, 4c 10

11 28.) Welche Kriterien sind entscheidend für X-chromosomal-rezessive Vererbung? (1) (2) (3) (4) (5) Klinisch betroffen sind zumeist männliche Personen. Bei Vererbung über betroffene Männer sind alle Töchter klinisch betroffen und nicht nur Konduktorinnen. Die Söhne der Konduktorinnen haben jeweils eine 50 %ige Wahrscheinlic?,b;:,.:. keit, klinisch betroffen zu sein. \.// ~'-"'\Z:C Vater-Sohn-Vererbung ist möglich. Heterozygote Frauen sind normalerweise nicht betroffen, zeigen jedoch manchmal abgeschwächte Zeichen der Erkrankung. - )3:iC) '0 (D) \, /,/ t;:;l(a) Nur 2, 4 und 5 sind richtig. Nur 1, 4 und 5 sind richtig. Nur 1, 3, und 5 sind richtig. Nur 1 ist richtig. 1 bis 5 sind alle richtig. 29.) Welche Aussagen zum Marfan-Syndrom treffen zu? (1) Es handelt sich um eine autosomal-dominant erbliche Bindegewebserkrankung, bei der z. T. auch eine Entwicklungsverzögerung vorkommt. (2) Die Diagnose wird primär klinisch gestellt; bei unklaren Befunden aber auch molekulargenetisch. \ (3) Entscheidenden Anteil an der klinischen Betreuung von Marfan-Familien haben Kardiologen, Ophthalmologen, Orthopäden und Humangenetiker. (4) Frauen mit Marfan-Syndrom wird nahegelegt, evtl. Kinderwunsch eher in jungem als in fortgeschrittenem Alter zu realisieren. (5) Die Aortenbulbusweite ist ein wichtiges diagnostisches Kriterium. Alle Aussagen 1-5 sind richtig. Nur 2, 3 und 5 treffen zu. Nur 2, 3 und 4 treffen zu. Nur 1 trifft zu. Nur 3 trifft zu. 30.) Welche Aussage zur Tuberösen Sklerose trifft zu? o (C) Es handelt sich um eine Multiorganerkrankung mit großer intrafamiliärer Variabilität. Häufig sind die Eltern eines an Tuberöser Sklerose erkrankten Kindes gesund. Dies wird durch den autosomal-rezessiven Erbmodus bedingt. Tuberöse Kontrolluntersuchungen Sklerose ist nicht keinen heilbar, Nutzen. daher haben regelmäßige körperliche -1-< ( Bei den intrakraniellen Tumoren handelt es sich in der Regel um metastasierende Malignome. Die klinische Verlauf einer TSC wird in seltenen Fällen durch eine Epilepsie kompliziert. 11

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