Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Pathogenese, Diagnostik und Behandlung
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- Nicole Kohl
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1 ÜBERSICHT Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Pathogenese, Diagnostik und Behandlung Alexander Röth, Ulrich Dührsen ZUSAMMENFASSUNG Einleitung: Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine erworbene Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle, die durch eine Mutation des Phosphatidyl-Inositol-Glykan(PIG)-A-Gens hervorgerufen wird. Methoden: Überblick über die PNH auf der Basis einer selektiven, PubMed-gestützten Literaturrecherche. Ergebnisse: Klinisch resultiert die Trias aus hämolytischer Anämie, Thrombophilie und Zytopenie. Die PNH kann auch symptomarm verlaufen. Deshalb sollte bei Thrombosen in untypischer Lokalisation oder bei rezidivierenden abdominalen Schmerzattacken eine PNH ausgeschlossen werden. Die Durchflusszytometrie ist diagnostischer Goldstandard und ermöglicht auch die Bestimmung von Art und Größe des PNH-Klons. Es wird symptomatisch therapiert. Ein Therapieversuch der Hämolyse mit niedrigdosierten Steroiden sollte nur kurzfristig erfolgen, eine Dauertherapie ist kontraindiziert. Bei schwerem Verlauf bietet die allogene Knochenmarktransplantation eine kurative Option. Einen neuen Therapieansatz stellt die Hemmung der terminalen Komplementstrecke durch einen monoklonalen Antikörper (Eculizumab) dar. Hierdurch konnte in einer unkontrollierten Beobachtungsstudie die komplementvermittelte intravasale Hämolyse gehemmt, der Transfusionsbedarf gesenkt und die Lebensqualität verbessert werden. Die Ergebnisse einer randomisiert kontrollierten Studie wurden kürzlich veröffentlicht; N Engl J Med (2006; 355: ). Dtsch Arztebl 2007; 104(4): A Schlüsselwörter: paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, Genmutation, Therapiekonzept, monoklonaler Antikörper SUMMARY PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA Introduction: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal disease of the pluripotent hematopoetic stem cell, caused by a mutation of the PIG (phosphatidyl-inositol-glycan) A gene. Methods: Review of PNH based on a selective, PubMed-based literature search. Results: This mutation results in the clinical triad of hemolytic anemia, thrombophilia and cytopenia. PNH can also be asymptomatic, and should be excluded where thrombosis affects unusual sites or in the face of unexplained recurrent abdominal pain. Flow cytometry is the standard for diagnosis and measurement of type and size of the PNH clone. Treatment is mainly symptomatic. Low dose steroids can attenuate acute haemolytic exacerbation, but chronic use is contraindicated. Allogenic bone marrow transplantation is the only curative option in case of severe complications. A new treatment strategy is the inhibition of the terminal complement cascade with a monoclonal antibody (eculizumab). As shown in the initial uncontrolled clinical study, this appears to reduce complement mediated intravascular hemolysis, decrease the need for transfusion and improve quality of life in patients with PNH. Recently a randomized controlled trial has been published; N Engl J Med (2006; 355: ). Dtsch Arztebl 2007; 104(4): A Key words: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, genetic mutation, therapy, monoclonal antibody Klinik für Hämatologie, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen (Dr. med. Röth, Prof. Dr. med. Dührsen) D ie paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist durch die klassische klinische Trias hämolytische Anämie, Thrombophilie und Zytopenie gekennzeichnet. Die Ausprägung der einzelnen Symptome ist sehr variabel, und die PNH kann symptomarm verlaufen. Bei unklaren hämolytischen, thrombotischen oder zytopenischen Verläufen sollte deshalb im Zweifelsfall immer eine PNH ausgeschlossen werden. Es handelt sich um eine erworbene klonale Erkrankung, die durch die somatische Mutation des Phosphatidyl-Inositol-Glykan(PIG)-A-Gens der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle hervorgerufen wird. Hierdurch wird die Ausbildung des Glykosylphosphatidylinositol-Ankers (GPI-Anker) gestört und führt so zur Reduktion oder zum vollständigen Fehlen GPI-verankerter Oberflächenproteine. Als klinische Entität beschrieb erstmals 1882 von Strübing die Erkrankung. Danach berichteten ab 1911 Marchiafava und Micheli über diese Form der hämolytischen Anämie mit der charakteristischen Hämoglobinurie und deshalb wird die Erkrankung auch als Marchiafava-Micheli-Syndrom bezeichnet. Die PNH zeigt besonders gut den allgemeinen Fortschritt in der Medizin. Ausgehend von der Beschreibung eines Syndroms wurde in den letzten Jahrzehnten durch den Einsatz moderner Untersuchungsmethoden die Ätiologie und Pathogenese dieser Erkrankung weitge- A 192 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Januar 2007
2 GRAFIK 1 Struktur des GPI-Ankers. Bei der PNH ist durch eine Mutation des Phosphatidyl-Inositol-Glykan-A-Proteins der erste Schritt in der Synthese des GPI-Ankers gestört. Die Folge ist das teilweise oder vollständige Fehlen des GPI-Ankers und entsprechend verankerter Proteine. Es können hiervon alle Zellreihen betroffen sein. hend aufgeklärt. Basierend auf den gewonnenen Erkenntnissen konnte ein neues therapeutisches Prinzip für die PNH entwickelt und eingesetzt werden. Die vorliegende Übersichtsarbeit basiert auf einer Literaturrecherche in PubMed. Die Auswahl der einzelnen Artikel erfolgte nach Relevanz und Aktualität. Leitlinien für Diagnostik und Therapie existieren für diese Erkrankung bislang nicht, und so wurden die aktuellen Empfehlungen der International PNH Interest Group berücksichtigt (1). Epidemiologie Die PNH ist eine sehr seltene hämatologische Erkrankung. Die Inzidenz beträgt circa 1: bis 1: pro Jahr. Die tatsächliche Inzidenz liegt möglicherweise höher, weil die Erkrankung oft nicht oder erst verzögert diagnostiziert wird (2). Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 25. bis 45. Lebensjahr mit ausgeglichenem Geschlechterverhältnis. Eine familiäre Häufung konnte bislang nicht beobachtet werden. Pathogenese Molekulargenetische Grundlagen Der PNH liegt eine erworbene Mutation des PIG-A- Gens auf dem X-Chromosom einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle zugrunde. Das Produkt dieses Gens, die N-Acetylglucosaminyltransferase, ist verantwortlich für die Biosynthese des GPI-Ankerproteins. Der GPI-Anker ist notwendig für die Insertion von Oberflächenproteinen in der Zellmembran (Grafik 1). Je nach Art der Mutation des betroffenen Zellklons sind die GPI-Anker teilweise oder vollständig defekt. Dies unterscheidet die mutierten Zellen von normalen hämatopoetischen Zellen. Das Verhältnis zwischen normalen und GPI-defizienten Zellen dient als Maß für die relative Größe des PNH-Klons. Die fehlende Expression der GPI-verankerten Proteine führt in den betroffenen Zellen zu einer Funktionseinschränkung, die für die unterschiedlichen Symptome der PNH verantwortlich ist. Darüber hinaus scheint auch noch eine Veränderung des Knochenmarks wichtig zu sein, die die weitere Expansion des PNH-Klons erst ermöglicht (3, 4). Hämolyse Die Coombs-negative Hämolyse und Hämoglobinurie sind Leitsymptome der PNH. Die Ursache hierfür ist eine defekte Bindung der komplementregulierenden Membranfaktoren CD 55 (DAF, decay accelerating factor ) und CD 59 (MIRL, membran inhibitor of reactive hemolysis ) durch den fehlenden GPI-Anker auf den Erythrozyten. Diese schützen normalerweise die Erythrozyten vor der Anlagerung von aktivierten autologen Komplementkomponenten und damit der komplementvermittelten Zelllyse. Der Umfang der Hämolyse ist abhängig von der Größe des PNH-Klons und damit der Menge der betroffenen Zellen. Unbehandelt verläuft die Hämolyse in der Regel chronisch mit Episoden von hämolytischen Krisen oder Paroxysmen mit dem typischen colafarbenen Morgenurin (Abbildung). Sie ist normalerweise nicht lebensbedrohlich und kann gut durch die Gabe von Erythrozytenkonzentraten behandelt werden. Diese Krisen können durch starke körperliche Belastung, Infektionen, Operationen aber auch durch die Gabe von Kontrastmittel ausgelöst werden (2, 5). Thrombophilie Venöse Thrombosen, insbesondere intraabdominal (Milzvenen-, Pfortader-, Lebervenenthrombosen [Budd-Chiari-Syndrom]) oder zerebral, sind ein weiteres Leitsymptom der PNH. Etwa die Hälfte aller PNH-Patienten entwickelt im Krankheitsverlauf eine Thrombose; ein Drittel stirbt daran (6, 7). Die genaue Ursache der Thromboseneigung konnte bislang noch nicht vollständig geklärt werden. Man nimmt an, dass GPI-defiziente Thrombozyten leichter durch Komplement aktiviert werden können als normale Thrombozyten. Dies führt zu einer höheren Prothrombinaseaktivität und zur Thrombusbildung. Möglicherweise führt auch die intravaskuläre Hämolyse zu einer direkten Aktivierung der Gerinnungskaskade (8, 9). Die Diagnose einer PNH sollte deshalb insbesondere bei jungen Patienten mit Thrombosen an ungewöhnlichen Lokalisationen ausgeschlossen werden. Zytopenie Viele PNH-Patienten zeigen initial eine Zytopenie, die von einer isolierten subklinischen Verringerung einer Zelllinie bis hin zu einer schweren aplastischen Anämie reichen kann (6). Sowohl die Zytopenie als auch das Fehlen von funktionell wichtigen Ober- Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Januar 2007 A 193
3 Abbildung 1: Die Hämoglobinurie ist ein Leitsymptom der PNH. Der typische dunkle Morgenurin von PNH-Patienten hat so zur Namensgebung geführt. Es handelt sich hierbei aber um eine chronische Hämolyse, und die morgendliche Dunkelfärbung kommt durch die Konzentrierung des Morgenurins zustande. Die Dunkelfärbung verschwindet meist im Laufe des Tages. flächenproteinen auf Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten beeinträchtigen das Immunsystem. Darüber hinaus entwickeln Patienten mit einer aplastischen Anämie häufig sekundär eine PNH (10). Klinik Diagnose und Differenzialdiagnose Die Diagnose der PNH ist oft schwierig, weil die initiale Symptomatik vielgestaltig ist und die Hämoglobinurie bei circa 25 Prozent der Fälle während des gesamten Krankheitsverlaufs fehlt. Weitere klinische Symptome bei der Diagnosestellung sind in der Tabelle aufgeführt. Man nimmt an, dass einige der Symptome der PNH, wie zum Beispiel Dysphagie, abdominale Schmerzen, Rückenschmerzen, aber auch Kopfschmerzen und erektile Dysfunktion durch eine Beeinträchtigung der glattmuskulären Funktion aufgrund der Bindung von Stickstoffmonoxid (NO) an das freie Hämoglobin hervorgerufen werden. Typischerweise treten diese Beschwerden insbesondere während hämolytischer Krisen der PNH auf (11, 12). Die Durchflusszytometrie hat sich als Methode der Wahl für die Diagnose der PNH etabliert (13, 14). Hierdurch lassen sich die fehlenden GPI-verankerten Oberflächenproteine auf sämtlichen hämatopoetischen Linien nachweisen. Man unterscheidet Zellen, denen Oberflächenproteine vollständig fehlen (Typ- III-Zellen) von Zellen mit nur teilweisem Verlust (Typ-II-Zellen). Zellen mit normaler Expression werden als Typ-I-Zellen bezeichnet (Grafik 2). Die Mindestanforderung für die Sicherung der Diagnose ist das Fehlen von mindestens zwei verschiedenen GPI-verankerten Proteinen auf mindestens zwei Zellreihen. Der Anteil des PNH-Klons an der Hämatopoese kann am besten anhand des Anteils GPI-defizienter Granulozyten abgeschätzt werden, weil dieser durch Hämolyse oder Transfusionen nicht beeinflusst wird. Ein neuer diagnostischer Ansatz nutzt die Fähigkeit des Toxins Aerolysin, das von dem Bakterium Aeromonas hydrophila gebildet wird, direkt an den GPI- Anker zu binden. Durch die Markierung mit einem Fluorochrom (FLAER, fluorescent aerolysin ) kann der GPI-Anker direkt und nicht über das hieran gebundene Oberflächenprotein zytometrisch nachgewiesen werden (15). Andere diagnostische Testverfahren, die die vermehrte Empfindlichkeit der PNH- Erythrozyten gegenüber komplementvermittelter Hämolyse (Zuckerwasser-Test, Säurehämolysetest [Ham-Test]) nachweisen, sind weniger spezifisch und sensitiv als die Durchflusszytometrie. Sie können unter Umständen im Rahmen von Screeninguntersuchungen hilfreich sein, alleine sind sie jedoch nicht ausreichend, um die Diagnose der PNH zu sichern. Der molekularbiologische Nachweis der Mutationen des PIG-A-Gens ist eine weitere diagnostische Opti- TABELLE Klinische Symptome bei Diagnosestellung Symptome Häufigkeit (Prozent) Anämie 35 Hämoglobinurie 26 Hämorrhagien 18 aplastische Anämie 13 gastrointestinale Beschwerden 10 hämolytische Anämie und Gelbsucht 9 Eisenmangelanämie 6 Thrombose oder Embolie 6 Infektionen 5 neurologische Symptomatik 4 modifiziert nach Dacie et al. (2) A 194 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Januar 2007
4 on. Aufgrund des hohen technischen Aufwands wird diese Untersuchung bislang nicht routinemäßig durchgeführt. Im Rahmen der initialen Diagnostik sollten darüber hinaus ein Blut- und Differenzialblutbild, Retikulozyten, Laktatdehydrogenase (LDH), indirektes Bilirubin und Haptoglobin im Serum bestimmt werden. Die Durchführung einer Knochenmarkpunktion mit Zytologie, Zytogenetik und Histologie wird ebenfalls empfohlen (1). Einteilung der PNH In Abhängigkeit von klinischer Manifestation und Verlauf wird die PNH in drei Untergruppen eingeteilt (1): Klassische PNH: Patienten mit intravaskulärer Hämolyse (Retikulozytose, Erhöhung von LDH und indirektem Bilirubin, Erniedrigung von Haptoglobin) ohne Anhalt für eine andere Knochenmarkerkrankung. PNH im Rahmen anderer Knochenmarkerkrankungen (aplastische Anämie/myelodysplastisches Syndrom [MDS]): Patienten mit Zeichen der Hämolyse und zusätzlich bestehender oder vorausgegangener Knochenmarkerkrankung. Entscheidend ist hier die Knochenmarkdiagnostik mit Zytogenetik zum Ausschluss oder zur Bestätigung einer aplastischen Anämie, MDS oder einer anderen Myelopathie (zum Beispiel Myelofibrose). Subklinische PNH (PNH-sc): Hier gibt es keine Hinweise auf eine Hämolyse. Durch die sensitiven Nachweismethoden können auch die kleinsten GPIdefizienten Populationen nachgewiesen werden. Diese Form tritt häufig im Zusammenhang mit anderen hämatologischen Systemerkrankungen, wie zum Beispiel aplastische Anämie oder MDS, auf und ist hier von großer therapeutischer und prognostischer Bedeutung. So ist der Nachweis einer subklinischen PNH bei der aplastischen Anämie mit einem guten Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie und beim MDS mit einem günstigeren Verlauf assoziiert. Behandlung Die PNH ist eine benigne hämatologische Erkrankung mit chronischem Verlauf. Thrombosen, Panzytopenie, MDS oder akute Leukämien, Alter über 55 Jahre oder Thrombozytopenie zum Zeitpunkt der Diagnose oder umfangreicher Therapiebedarf gelten als Zeichen für eine ungünstige Prognose (6). Die mittlere Überlebenszeit der Patienten beträgt circa 10 bis 15 Jahre. Im Langzeitverlauf treten bei etwa 15 Prozent der Patienten aber auch spontane klinische Remissionen ein (6). Dies sollte bei therapeutischen Entscheidungen berücksichtigt werden. Supportive Maßnahmen Im Vordergrund der symptomatischen Behandlung der PNH steht die Transfusion von Leukozyten-gereinigten Erythrozytenkonzentraten. Die Gabe sollte sich nach den Symptomen des Patienten wie Schwäche GRAFIK 2 Durchflusszytometrische Diagnostik der PNH. Die Durchflusszytometrie ist der Goldstandard in der Diagnostik der PNH. Hier werden die einzelnen Zellpopulationen (Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten) aufgrund ihrer Streulichteigenschaften nach Zellgröße (FSC, forward scatter ) und Granulation der Zellen (SSC, side scatter ) unterschieden. Durch den Einsatz Fluorochrom-markierter Antikörper können Antigene auf der Zelloberfläche nachgewiesen werden. Beispielhaft ist hier die Expression von CD 55 auf Granulozyten (R1) in einem Histogramm dargestellt. Bei vielen Zellen fehlt CD 55 teilweise (Typ-II-Zellen) oder vollständig (Typ-III-Zellen). Nur noch ein sehr kleiner Anteil zeigt eine normale Expression (Typ-I-Zellen). oder Belastungsdyspnoe, der klinischen Untersuchung und der Schnelligkeit der Hämoglobinabnahme richten. Mögliche Bedenken, dass residuales Spenderplasma der transfundierten Konzentrate eine hämolytische Krise auslösen könnte, wurden nicht bestätigt (16). Nur wenn ein absoluter oder relativer Erythropoietinmangel besteht, kann die Gabe von rekombinantem Erythropoietin erwogen werden. Hierunter sollten aber die Laborparameter engmaschig kontrolliert werden, weil durch die gesteigerte Produktion GPI-defizienter Erythrozyten die Gefahr einer hämolytischen Krise besteht. Eisen sollte oral substituiert werden, weil PNH-Patienten durch die Hämoglobinurie und Hämosiderinurie Eisen verlieren und oft niedrige Ferritinwerte haben. Weiterhin wird aufgrund des gesteigerten Zellumsatzes im Knochenmark die Gabe von Folsäure (5 mg/tag) empfohlen. Infektionen sollten frühzeitig antibiotisch therapiert werden, weil sie durch die Aktivierung des Komplementsystems hämolytische Krisen auslösen können (1). Abdominale Schmerzattacken sollten symptomatisch mit ausreichender Zufuhr von Flüssigkeit und einer suffizienten Analgesie bis zur Gabe von Morphinen behandelt werden. Differenzialdiagnostisch muss hierbei auch an die Möglichkeit einer Mesenterialvenenthrombose und der Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention gedacht werden. Steroide Die Therapie mit Steroiden ist sowohl für die chronische Hämolyse als auch für die akute Krise umstritten (17 19). Es handelt sich hierbei um eine rein empiri- Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Januar 2007 A 195
5 GRAFIK 3 Wirkungsmechanismus von Eculizumab: Inhibition der terminalen Komplementstrecke. Die Aktivierung des Komplementsystems führt zur Bildung des Membranangriffskomplexes und so zur Zelllyse. Die Spaltung von C5 ist der entscheidende Schritt für den Ablauf der Komplementendstrecke. Durch den Anti-C5-Antikörper Eculizumab kann diese Aktivierung blockiert werden; nach (11). Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2004; 48 62, mit freundlicher Genehmigung: American Society of Hematology. sche Therapie, und es existieren keine randomisierten Studien, die ihre Wirksamkeit beweisen. Einige Patienten scheinen jedoch gut und in kurzer Zeit auf eine Steroidtherapie anzusprechen (0,25 1,0 mg/kg KG Prednison). Die schnelle Wirksamkeit der Behandlung oft schon innerhalb von 24 Stunden spricht dafür, dass dies möglicherweise durch eine Hemmung des Komplementsystems erzielt wird. Durch Steroide werden hämolytische Krisen möglicherweise primär abgeschwächt. Unter diesen Umständen kann eine kurzfristige Steroidstosstherapie die Schwere und die Dauer der Krise günstig beeinflussen, und die Komplikationen eine Steroiddauertherapie können vermieden werden. Eine langfristige Therapie der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie mit Steroiden ist jedoch kontraindiziert (1). Antikoagulation Nach einer statt gehabten Thrombose muss eine lebenslange Antikoagulation mit Cumarinen erfolgen. Die primär prophylaktische Antikoagulation mit Cumarinen wird bei Patienten mit einem mehr als 50- prozentigen Anteil an GPI-defizienten Granulozyten und fehlenden Kontraindikationen auch ohne Nachweis von Thrombosen in der Anamnese empfohlen. Eine retrospektive Analyse ergab, dass diese Gruppe von PNH-Patienten ein circa achtfach höheres Thromboserisiko im Verlauf von zehn Jahren besitzt (44 Prozent gegenüber sechs Prozent) (20). Auch Heparine können sicher bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie eingesetzt werden. Immunsuppressive Behandlung Eine immunsuppressive Therapie wird zur alleinigen Behandlung der Hämolyseaktivität nicht empfohlen. Sie sollte nur im Rahmen von Studienprotokollen zur Therapie möglicher der Panzytopenie zugrunde liegender Knochenmarkerkrankungen (wie aplastische Anämie, MDS) erfolgen. Knochenmarktransplantation Die einzige potenziell kurative Therapie der PNH ist die allogene Knochenmarktransplantation (KMT) beziehungsweise periphere Blutstammzelltransplantation. Aufgrund der langen mittleren Überlebenszeit von zehn bis 15 Jahren und der Möglichkeit einer spontanen Remission sollte die Transplantation derzeit nur bei einem schweren aplastischen Verlauf, schweren hämolytischen Krisen oder ausgeprägter Thromboseneigung erwogen werden. Aufgrund der bislang schlechten Langzeitüberlebensdaten der KMT (circa 56 Prozent) bei einer nicht malignen Erkrankung sollte die Indikation eng gestellt werden (21). Die Möglichkeiten reduzierter Konditionierungsregime und der damit verbundenen geringeren Toxizität, die in Form einer Chemotherapie und eventuell einer Ganzkörperbestrahlung das Knochenmark des Empfängers für das Transplantat vorbereitet, werden untersucht. Hierbei sollen insbesondere die Spenderzellen die hämatopoetischen Zellen des Patienten zusammen mit den PNH-Zellen eradizieren (22). Komplementinhibition durch Eculizumab Eine neue Therapiestrategie stellt die Blockierung des Komplementsystems durch einen monoklonalen Antikörper dar. Sie befindet sich zurzeit im Rahmen von Phase-3-Studien (TRIUMPH: Transfusion reduction efficacy and safety clinical investigation, randomized, multi-center, double-blind, placebo-controlled, using eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, SHEPHERD: Safety in hemolytic PNH patients treated with eculizumab: A multi-center open-label research design study) bei über 180 PNH-Patienten in klinischer Erprobung. Der Antikörper Eculizumab bindet den Komplementfaktor C5, verhindert dessen Spaltung und blockiert damit die nachfolgende Aktivierung des terminalen Komplementsystems (Grafik 3). Durch den Einsatz von Eculizumab kann die intravasale Hämolyse und Hämoglobinurie fast vollständig unterbunden werden. In der inialen unkontrollierten Beobachtungsstudie mit elf Patienten zeigte sich laborchemisch ein deutlicher Abfall der LDH-Werte von ± 598 U/L auf 594 ± 32 U/L unter der Therapie (p = 0,002). Der Transfusionsbedarf konnte um 70 Prozent von 1,8 Konserven pro Monat im Median auf 0 reduziert (p = 0,003) und die Hämoglobinurie um 96 Prozent gesenkt werden (p < 0,001). Auch die Lebensqualität der Patienten verbesserte sich signifikant. Darüber hinaus konnten auch PNH-typische Symptome wie Dysphagie, abdominale Schmerzen und erektile Dysfunktion, die auf die Bindung von Stickstoffmonoxid A 196 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Januar 2007
6 (NO) durch das freie Hämoglobin zurückgeführt werden, durch Eculizumab gebessert werden (12, 23). Die Fortsetzung der Initialstudie und die aktuell laufenden Studien zeigen, dass eine Dauerbehandlung mit Eculizumab über mehr als vier Jahre gut verträglich und effektiv ist (24, 25). Schwerwiegende Nebenwirkungen sind bisher nicht aufgetreten und die behandelten Patienten berichteten nur über unspezifische Nebenwirkungen wie Kopf- oder Rückenschmerzen. Die Ergebnisse der randomisierten kontrollierten TRIUMPH- Studie wurden kürzlich veröffentlicht (N Engl J Med 2006; 355: ). Unklar bleibt, ob durch diese Therapieform auch die Thromboseneigung beeinflusst wird. Die Kosten für das Medikament sollen sich in einer vergleichbaren Größenordnung anderer Therapien mit monoklonalen Antikörpern bewegen. PNH-Register und -Selbsthilfegruppe Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung wurde von der International PNH Interest Group eine weltweite Datenbank aufgebaut, die detaillierte epidemiologische Daten der PNH-Patienten erfassen soll. Hierdurch sollen neue Erkenntnisse über den Verlauf und die Therapie der PNH gewonnen werden ( Darüber hinaus finden sich weitere Informationen, insbesondere für betroffene Patienten, auf der Homepage der Deutschen PNH-Selbsthilfegruppe ( Interessenkonflikt Prof. Dührsen nimmt an klinischen Studien der Firma Alexion zum Präparat Eculizumab teil. Die Firma Alexion finanziert mit einer Aufwandsentschädigung die Therapiestudien mit Eculizumab an der Klinik für Hämatologie des Universitätsklinikums Essen. Manuskriptdaten eingereicht: ; revidierte Fassung angenommen: Danksagung Diese Übersichtsarbeit ist Herrn Prof. G. Brittinger zu seinem 75-jährigen Geburtstag gewidmet. LITERATUR 1. Parker C, Omine M, Richards S et al.: Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106: Dacie JV, Lewis SM: Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: clinical manifestations, haematology, and nature of the disease. Ser Haematol 1972; 5: Luzzatto L, Bessler M: The dual pathogenesis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Curr Opin Hematol 1996; 3: Rosse WF: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria as a molecular disease. Medicine (Baltimore) 1997; 76: Hillmen P, Richards SJ: Implications of recent insights into the pathophysiology of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 2000; 108: Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV: Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 1995; 333: Socie G, Mary JY, de Gramont A et al.: Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet 1996; 348: Wiedmer T, Hall SE, Ortel TL, Kane WH, Rosse WF, Sims PJ: Complement-induced vesiculation and exposure of membrane prothrombinase sites in platelets of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1993; 82: Hugel B, Socie G, Vu T et al.: Elevated levels of circulating procoagulant microparticles in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and aplastic anemia. Blood 1999; 93: Socie G, Rosenfeld S, Frickhofen N, Gluckman E, Tichelli A: Late clonal diseases of treated aplastic anemia. Semin Hematol 2000; 37: Rosse WF, Hillmen P, Schreiber AD: Immune-mediated hemolytic anemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2004: Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT: The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease. JAMA 2005; 293: Schubert J, Alvarado M, Uciechowski P et al.: Diagnosis of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria using immunophenotyping of peripheral blood cells. Br J Haematol 1991; 79: Hall SE, Rosse WF: The use of monoclonal antibodies and flow cytometry in the diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1996; 87: Brodsky RA, Mukhina GL, Li S et al.: Improved detection and characterization of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using fluorescent aerolysin. Am J Clin Pathol 2000; 114: Brecher ME, Taswell HF: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the transfusion of washed red cells. A myth revisited. Transfusion 1989; 29: Issaragrisil S, Piankijagum A, Tangnaitrisorana Y: Corticosteroids therapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol 1987; 25: Bourantas K: High-dose recombinant human erythropoietin and low-dose corticosteroids for treatment of anemia in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Acta Haematol 1994; 91: Zhao M, Shao Z, Li K et al.: Clinical analysis of 78 cases of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria diagnosed in the past ten years. Chin Med J (Engl) 2002; 115: Hall C, Richards S, Hillmen P: Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood 2003; 102: Saso R, Marsh J, Cevreska L et al.: Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 1999; 104: Hegenbart U, Niederwieser D, Forman S et al.: Hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors after minimal conditioning as a curative treatment modality for severe paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 9: Hill A, Rother RP, Hillmen P: Improvement in the symptoms of smooth muscle dystonia during eculizumab therapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica 2005; 90 (12 Suppl): ECR Hillmen P, Hall C, Marsh JC et al.: Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2004; 350: Hill A, Hillmen P, Richards SJ et al.: Sustained response and longterm safety of eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106: Anschrift für die Verfasser Dr. med. Alexander Röth Klinik für Hämatologie, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Essen Universität Duisburg-Essen Hufelandstraße Essen alexander.roeth@uni-due.de English version of this article is available Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft Januar 2007 A 197
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