Dissertation. zur Erlangung des akademischen Grades. Dr. med. an der Medizinischen Fakultät. Universität Leipzig. geboren am

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1 Einfluss von Schwangerschaft auf die Prävalenz von Struma und nodulären Schilddrüsenerkrankungen bei Frauen in einer Region mit grenzwertig suffizienter Jodversorgung Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig eingereicht von: Sybille Schötz geboren am in Leipzig angefertigt an der: Universität Leipzig Klinik und Poliklinik für Endokrinologie und Nephrologie Department für Innere Medizin Universitätsklinikum Leipzig Betreuer: Prof. Dr. Dr. Dagmar Führer-Sakel Dr. med. Stefan Karger Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom:

2 Bibliografische Beschreibung Bibliografische Beschreibung Schötz, Sybille Einfluss von Schwangerschaft auf die Prävalenz von Struma und nodulären Schild drüsenerkrankungen bei Frauen in einer Region mit grenzwertig suffizienter Jodversorgung Universität Leipzig, Dissertation 19 Seiten, 48 Literaturangaben, 2 Tabellen, 1 Abbildung, 1 Publikation Referat: Zur Entstehung von Schilddrüsenerkrankungen trägt ein Zusammenspiel aus genetischen, epigenetischen und umweltbezogenen Faktoren bei. Die vorliegende Querschnittsstudie untersucht den Einfluss von Schwangerschaft auf die Prävalenz von Struma und nodulären Schilddrüsenerkrankungen (NTD) in Kombination mit anderen Risikofaktoren bei Frauen in einer Region mit früherem Jodmangel und aktuell grenzwertig normaler Jodversorgung. Dazu wurde bei 736 in Thüringen und Sachsen lebenden Frauen eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse durchgeführt. Zusätzlich wurden Alter, BMI sowie zurückliegende Schwangerschaften, Familienanamnese und früherer oder bestehender Nikotinabusus in einem Fragebogen erhoben. Eine Struma lag in 19,1% der Fälle vor, solitäre Knoten wurden bei 21,5% und multiple Knoten bei 23,8% der Frauen gefunden. Eine multivariate Analyse konnte weder Alter noch Schwangerschaft in Korrelation mit Struma oder NTD bringen. Zwischen BMI und Struma beziehungsweise BMI und dem Auftreten multipler Schilddrüsenknoten war ein signifikanter Zusammenhang zu belegen. Eine Struma wurde bei 25,3% der Frauen mit einer positiven Familienanamnese hinsichtlich Schilddrüsenerkrankungen gefunden, aber nur bei 16,1% bei Frauen ohne Vorgeschichte in der Familie. Weder für Struma noch für NTD konnte ein signifikanter Zusammenhang mit einem Nikotinabusus gesehen werden. 2

3 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 1. Zusammmenfassung der Arbeit Hintergrund und Ziel der Arbeit Material und Methoden Ergebnisse Schlussfolgerungen Literaturverzeichnis Publikation Posterbeitrag Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf Danksagung

4 1. Zusammenfassung der Arbeit 1. Zusammenfassung der Arbeit Kumulative Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr.med. Einfluss von Schwangerschaft auf die Prävalenz von Struma und nodulären Schild drüsenerkrankungen bei Frauen in einer Region mit grenzwertig suffizienter Jodversorgung eingereicht von: Sybille Schötz angefertigt an der: Universität Leipzig Klinik und Poliklinik für Endokrinologie und Nephrologie Department für Innere Medizin Universitätsklinikum Leipzig Betreuer: Prof. Dr. Dr. Dagmar Führer-Sakel Dr. med. Stefan Karger Monat und Jahr der Einreichung: März Hintergrund und Ziel der Arbeit Struma und noduläre Schilddrüsenerkrankungen (NTD) sind in Gebieten früheren oder bestehenden Jodmangels verbreitete Krankheitsbilder, für die Prävalenzen von 6% bis 60% für Struma beziehungsweise 20% bis 30% für NTD angegeben werden [1-8]. Daneben beschreibt die Literatur weitere epidemiologische Risikofaktoren, welche interindividuelle Unterschiede in der Entwicklung von Schilddrüsenerkrankungen innerhalb einer Population erklären könnten [1, 6, 9, 10]. Neben Alter, Body Mass Index (BMI), Familienanamnese und Nikotinabusus ist die Prävalenz auch vom Geschlecht abhängig, mit einem Verhältnis von Männern zu Frauen von 1 : 1,8-4,5 für Struma und 1 : 1,5-6,6 für NTD [1, 2, 4, 5, 11]. Die pathophysiologischen Gründe für das häufigere Auftreten bei Frauen sind unklar. In der Literatur werden Unterschiede der Sexualhormone, der periodische Einfluss von Estradiol und Progesteron sowie der deutliche Anstieg der Synthese von Schilddrüsenhormonen sowie erhebliche Veränderungen im Schilddrüsenhormonstoffwechsel während der Schwangerschaft diskutiert [12-14]. Schwanger4

5 1. Zusammenfassung der Arbeit schaft wurde im Zusammenhang mit der Entwicklung von Schilddrüsenerkrankungen wie Struma und NTD nur in wenigen Publikationen untersucht, zudem nur mit einer geringen Zahl von Probandinnen und wenig genauen Informationen über die eigentliche Erkrankung [15-19]. Weiterhin gibt es keine Daten über die Prävalenzen von Struma und NTD unter Berücksichtigung von Schwangerschaft und anderen Risikofaktoren bei Frauen aus einem Gebiet früheren Jodmangels. Die vorliegende Studie stellt die Ergebnisse einer Querschnittserhebung vor, in deren Rahmen 736 Frauen in Mitteldeutschland einer Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse sowie einer fokussierten Befragung unterzogen wurden. 1.2 Material und Methoden Die Teilnahme an der Studie erfolgte auf freiwilliger Basis und wurde im Rahmen einer SchilddrüsenVorsorgeuntersuchung der Barmer Krankenkasse in Thüringen und Sachsen angeboten. Um statistisch zuverlässige Aussagen zu erhalten und eine multivariate Analyse zu ermöglichen, wurden nur weibliche Probanden zwischen 30 und 70 Jahren in die Auswertung einbezogen. Gleichzeitig mussten alle anamnestischen Angaben (Alter, vorangegangene Schwangerschaften, Raucherstatus, BMI und Familienanamnese) vollständig vorliegen (n=424). Abgesehen vom Alter (<30 und >70; n=37) und einem unvollständig ausgefüllten Fragebogen (n=275) lagen keine weiteren Ausschlusskriterien vor. Die Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse (7.5 MHz 70mm Linearschallkopf; Merck Thyromobil) wurde jeweils vom selben Arzt durchgeführt. Dadurch können untersucherabhängige Abweichungen ausgeschlossen werden. Vor der Untersuchung wurde durch die Probandinnen ein Fragebogen ausgefüllt, in welchem neben Alter, Größe und Gewicht auch nach der Anzahl der Schwangerschaften sowie dem Raucherstatus der letzten 10 Jahre und der Familienanamnese hinsichtlich bekannter Schilddrüsenerkrankungen (Struma, Knoten, Dysfunktion, Neoplasie) und/oder entsprechender Behandlungen (Medikamente, chirurgischer Eingriff) bei Verwandten ersten und zweiten Grades gefragt wurde. Zur statistischen Auswertung wurden ANOVA- und Chi-Quadrat-Tests herangezogen, außerdem in bestimmten Fällen das 95%-Konfidenzintervall. Einige Analysen des Schilddrüsenvolumens basieren auf einfacher Regression und Korrelation, während die multivariaten Tests mittels multipler Regression und multipler logistischer Regression durchgeführt wurden. Post-hoc-Tests signifikanter Ergebnisse verwendeten Tukey's HSD beziehungsweise Iversen und Agrestis Chi-Quadrat-Dekonstruktion [20, 21]. 5

6 1. Zusammenfassung der Arbeit 1.3 Ergebnisse In der untersuchten Gruppe lag die Prävalenz von Struma bei 19,1%, von solitären Knoten bei 21,5% und von multiplen Knoten bei 23,8%. Frauen mit NTD waren im Mittel älter als Frauen ohne diese Erkrankung (p<0,001, Tabelle 1 der Publikation). Dieser Zusammenhang verschwand jedoch, wenn Kovariaten wie Schwangerschaft einbezogen wurden (p>0,06). Auch Frauen mit Struma wiesen ein höheres mittleres Alter auf, ohne dass diese Beziehung statistische Signifikanz erreichte (Tabelle 2 der Publikation). 91% der untersuchten Frauen gaben mindestens eine Schwangerschaft an (n=385, Mittelwert: 2 Kinder ±1), 9% waren bisher nicht schwanger. In der Analyse wurden beide Gruppen einander gegenübergestellt. Die Prävalenz von NTD (solitäre und multiple Knoten) war höher bei Frauen, die mindestens eine Schwangerschaft hatten (Tabelle 1 der Publikation). In der multivariaten Analyse stellte sich dieser Unterschied jedoch als nicht signifikant heraus. Zwischen Schwan gerschaftsanamnese und Struma ließ sich ebenfalls kein Zusammenhang belegen (Tabelle 2 der Publikation). Ein Einfluss der Anzahl der Schwangerschaften auf Schilddrüsenerkrankungen wurde nicht untersucht, da die Anzahl der Frauen, die mehr als zwei Kinder geboren hatten, zu niedrig für eine verlässliche Analyse war (n=58 mit 3 Kindern, n=16 mit 4 Kindern, n=5 mit 5 Kindern). Der mittlere BMI betrug 25,3 kg/m² ±4,5 (15,9 kg/m² bis 51,7 kg/m²). Frauen ohne noduläre Erkrankungen hatten einen mittleren BMI von 24,9, während Frauen mit solitären oder multiplen Knoten einen BMI von 25,0 beziehungsweise 26,5 aufwiesen. Post-hoc-Tests zeigten, dass der BMI von Frauen mit multiplen Knoten signifikant über den von Frauen ohne Erkrankung lag (p=0,01). Diese Beziehung bleibt auch erhalten, wenn Kovariaten in den Test einbezogen werden. Der Un terschied des mittleren BMI zwischen Frauen ohne NTD und Frauen mit solitärem Knoten ist statistisch nicht sig nifikant. Multivariate Testverfahren ergaben zudem, dass der BMI von Frauen mit Struma sig nifikant höher ist als der von Frauen mit normalem Schilddrüsenvolumen (p<0,001). Die entsprechende Odd's Ratio lag bei 1,11 (Konfidenzintervall 1,05 bis 1,17), was einer Risikozunahme für Struma von 11% mit jedem kg/m² des BMI entspricht. 34% der Teilnehmerinnen (n=144) gaben eine positive Familienanamnese für Schilddrüsenerkrankungen an. Bei diesen Frauen wurde eine höhere Prävalenz von Struma festgestellt (p=0,035, Tabelle 2 der Publikation). Die Odd's Ratio liegt bei 1,81 (Konfidenzintervall 1,10 bis 2,98), was einem fast doppelten Risiko für Struma im Fall einer positiven Familienanamnese entspricht. 6

7 1. Zusammenfassung der Arbeit Zwischen früherem oder aktuellem Nikotinabusus und Struma respektive NTD konnte kein statistischer Zusammenhang gefunden werden (Tabellen 1 und 2 der Publikation). 1.4 Schlussfolgerungen Die Resultate der multivariaten Analyse legen nahe, dass das Zusammenspiel der in der Literatur be schriebenen mutmaßlichen Risikofaktoren für strukturelle Schilddrüsenerkrankungen nicht konsistent ist. Schwangerschaft scheint in der untersuchten Population demnach keinen nachhaltigen Effekt auf die Prävalenz von Struma und NTD zu haben. Als Grund kann die zunehmende Verbesserung der Jodversorgung seit Mitte der 1980er Jahre postuliert werden. Auch ein Einfluss von Alter und Raucherstatus konnte nicht gezeigt werden. Im Gegensatz dazu war ein deutlicher Einfluss eines steigenden BMI und einer positiven Familienanamnese auf die Entwicklung von Struma und NTD zu belegen. Die vorliegende Arbeit unterstreicht die Bedeutung einer umfassenden Berücksichtigung multipler Faktoren mit Einfluss auf strukturelle Erkrankungen der Schilddrüse. Insbesondere der Einsatz multivariater Testverfahren in der statistischen Aufarbeitung sollte auch in zukünftigen Studien Beachtung finden. Nur so lassen sich tatsächliche Einflussgrößen klar nachweisen oder eliminieren. 1.5 Literaturverzeichnis [1] Hegedüs L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. Endocr Rev 2003; 24: [2] Knudsen N, Perrild H, Christiansen E, Rasmussen S, Dige-Petersen H, Jorgensen T. Thyroid structure and size and two-year follow-up of solitary cold thyroid nodules in an unselected population with borderline iodine deficiency. Eur J Endocrinol 2000; 142: [3] Andersson M, Takkouche B, Egli I, Allen HE, de Benoist B. Current global iodine status and progress over the last decade towards the elimination of iodine deficiency. Bull World Health Organ 2005; 83: [4] Brauer VF, Brauer WH, Führer D, Paschke R. Iodine nutrition, nodular thyroid disease, and urinary iodine excretion in a German university study population. Thyroid 2005; 15: [5] Hampel R, Külberg T, Klein K, Jerichow JU, Pichmann EG, Clausen V, Schmidt I. [Goiter incidence in Germany is greater than previously suspected]. Med Klin (Munich) 1995; 90: [6] Laurberg P, Jorgensen T, Perrild H, Ovesen L, Knudsen N, Pedersen IB, Rasmussen LB, Carle A, Vejbjerg P. The Danish investigation on iodine intake and thyroid disease, DanThyr: status and perspectives. Eur J Endocrinol 2006; 155: [7] Knudsen N, Bülow I, Jorgensen T, Laurberg P, Ovesen L, Perrild H. Goitre prevalence and thyroid abnormalities at ultrasonography: a comparative epidemiological study in two regions with slightly different iodine status. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53:

8 1. Zusammenfassung der Arbeit [8] Aghini-Lombardi F, Antonangeli L, Martino E, Vitti P, Maccherini D, Leoli F, Rago T, Grasso L, Valeriano R, Balestrieri A, Pinchera A. The spectrum of thyroid disorders in an iodine-deficient community: the Pescopagano survey. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: [9] Knudsen N, Laurberg P, Perrild H, Bülow I, Ovesen L, Jorgensen T. Risk factors for goiter and thyroid nodules. Thyroid 2002; 12: [10] Völzke H, Schwahn C, Kohlmann T, Kramer A, Robinson DM, John U, Meng W. Risk factors for Goiter in a previously iodine-deficient region. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005; 113: [11] Brander A, Viikinkoski P, Nickels J, Kivisaari L. Thyroid gland: US screening in a random adult population. Radiology 1991; 181: [12] Derwahl M, Studer H. Nodular goiter and goiter nodules: Where iodine deficiency falls short of explaining the facts. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109: [13] Manole D, Schildknecht B, Gosnell B, Adams E, Derwahl M. Estrogen promotes growth of human thyroid tumor cells by different molecular mechanisms. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: [14] Glinoer D. What happens to the normal thyroid during pregnancy? Thyroid 1999; 9: [15] Kung AW, Chau MT, Lao TT, Tam SC, Low LC. The effect of pregnancy on thyroid nodule formation. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: [16] Knudsen N, Bülow I, Laurberg P, Ovesen L, Perrild H, Jorgensen T. Parity is associated with increased thyroid volume solely among smokers in an area with moderate to mild iodine deficiency. Eur J Endocrinol 2002; 146: [17] Hansen PS, Brix TH, Bennedbaek FN, Bonnema SJ, Kyvik KO, Hegedüs L. Genetic and Environmental Causes of Individual Differences in Thyroid Size: A study of healthy Danish twins. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: [18] Rasmussen NG, Hornnes PJ, Hegedüs L. Ultrasonographically determined thyroid size in pregnancy and post partum: the goitrogenic effect of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1989; 160: [19] Struve CW, Haupt S, Ohlen S. Influence of frequency of previous pregnancies on the prevalence of thyroid nodules in women without clinical evidence of thyroid disease. Thyroid 1993; 3: 7-9 [20] Iversen GR. Decomposing Chi-Square: A forgotten technique. Sociological Methods & Research 1979; 8: [21] Agresti, A Categorical Data Analysis. New York: John Wiley & Sons, Inc

9 2. Publikation 2. Publikation Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden in einem wissenschaftlichen Journal veröffentlicht. Veröffentlichung im Februar 2010 Journal: Hormone and Metabolic Research, Thieme Verlag, 42(2): Epub 2009 Oct 30. Autoren: Stefan Karger, Sybille Schötz, Michael Stumvoll, Florian Berger, Dagmar Führer Titel: Impact of Pregnancy on Prevalence of Goitre and Nodular Thyroid Disease in Women Living in a Region of Borderline Sufficient Iodine Supply ISI Impact Factor 2008 (bekanntgegeben im Juli 2009): 2,715 9

10 2. Publikation 10

16 3. Posterbeitrag 3. Posterbeitrag S. Schötz, S. Karger, M. Stumvoll, D. Führer: Impact of pregnancy on prevalence of goitre and nodular thyroid disease in women living in a region of borderline iodine deficiency. Beitrag zur 32. Jahrestagung der European Thyroid Association, September 2007 in Leipzig. 16

17 4. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 4. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige Hilfe oder Be nutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere, dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, und dass die vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder eines anderen Prüfungsverfahrens vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von anderen Personen übernommene Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf das direkt Bezug genommen wird, wurde als solches kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt an der Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren Datum Unterschrift 17

18 6. Danksagung 6. Danksagung Mein besonderer Dank gilt meiner Betreuerin Frau Prof. Dr. Dr. Führer-Sakel, die diese Arbeit mit Ihren Ideen, ihrer Geduld und Erfahrung immer wieder vorangetrieben hat und stets ein offenes Ohr für alle anfallenden Probleme hatte. Vielen Dank auch meinem Betreuer Dr. Karger, der sich immer Zeit für mich und diese Arbeit genommen hat und mir mit Rat und Tat zur Seite stand. Ich danke Herrn Dipl.-Ing.(FH) Berger für seine große Hilfe bei der statistischen Auswertung dieser Arbeit und seine stetige Unterstützung. Meinen Eltern danke ich für Ihre rege Anteilnahme und die vielen lieben Worte, die mich immer wieder motiviert haben. 20