Wirkstoffüberwachung

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1 Wirkstoffüberwachung Zuständigkeiten bei der Überwachung der GMP-Compliance von Wirkstoffherstellern (Behörde MAH) Auftragsaudits bei Wirkstoffherstellern Einsichtnahme in Auditberichte durch die Behörde GMP-relevante Hilfsstoffe Seite 1/21

2 Wirkstoffüberwachung Wer ist für die Überwachung der GMP-Compliance bei Wirkstoffherstellern verantwortlich? Die Behörde und der MAH Jeder innerhalb seines Zuständigkeitsbereichs Seite 2/21

3 Zuständigkeit der Behörde - Review der RL 2001/83 (82) EG, Art (RL 2004/27/EG und RL 2004/28/EG) Die zuständige Behörde kann Inspektionen bei Wirkstoffherstellern oder Vertriebsunternehmen durchführen, wenn schwerwiegende Verdachtsgründe für einen Verstoß gegen die GMP-Leitlinien bestehen. Regelinspektionen für Wirkstoffe sind nach EU-Recht nicht vorgesehen. Seite 3/21

4 Zuständigkeit der Behörde In welchen Fällen sind Wirkstoffhersteller zu inspizieren? Guidance on the occasions when it is appropriate for Competent Authorities to conduct inspections at the premises of Manufacturers of Active Substances used as starting materials (EMEA/INS/GMP/50288/2005) Seite 4/21

5 Zuständigkeit der Behörde Guidance on the occasions. (EMEA/INS/GMP/50288/2005) Aufzählung von Beispielen, wann eine Inspektion may be required - Teil 1: directly linked to EU Legislation - Teil 2: Other examples Seite 5/21

6 Zuständigkeit der Behörde Guidance on the occasions. (EMEA/INS/GMP/50288/2005) Teil 1: directly linked to EU Legislation Inspektionen erforderlich z. B. aufgrund - einer Anfrage eines Mitgliedsstaates, der Europäischen Kommission oder der EMEA - einer Anfrage des EDQM in Verbindung mit der Erteilung eines CEP - eines Verdachts auf Abweichung von den GMP-Grundsätzen - eines Antrags des Wirkstoffherstellers (auch außerhalb der EU) Seite 6/21

7 Zuständigkeit der Behörde Guidance on the occasions. (EMEA/INS/GMP/50288/2005) Teil 2: Other examples Inspektionen erforderlich z. B. aufgrund - eines OOS-Ergebnisses bei der Wirkstoffprüfung durch ein OMCL - ernsthafter Zwischenfälle nach Anwendung eines Arzneimittels mit Verdacht auf Qualitätsmängel beim Wirkstoff - von Inspektionsergebnissen bei einem Arzneimittelhersteller mit Qualitätsproblemen beim Wirkstoff Seite 7/21

8 Zuständigkeit der Behörde Guidance on occasions (EMEA/INS/GMP/50288/2005) gilt für Hersteller und Händler innerhalb und (im Fall des Imports) außerhalb der EU gilt für Wirkstoffe zur Herstellung von Human- und Tierarzneimitteln biological substances ausgenommen, da deren Qualität stark vom Herstellungsprozess abhängt und deshalb als AM-Herstellung definiert wird Sterilisiation des Wirkstoffs ausgenommen, da ebenfalls als AM-Herstellung definiert Seite 8/21

9 Zuständigkeit der Behörde - AMG 64 Abs 1 - Herstellung und Inverkehrbringen von Wirkstoffen unterliegen der Überwachung, soweit sie durch eine Rechtsverordnung nach 54 geregelt sind. Mit dem Inkrafttreten der neuen PharmBetrV sind nach deutschem Recht Inspektionen für praktisch alle Wirkstoffe möglich. Seite 9/21

10 Zuständigkeit der Behörde - AMG 64 Abs 3 - Inspektionsfristen für erlaubnispflichtige Wirkstoffe alle 2 Jahre für nicht erlaubnispflichtige Wirkstoffe keine Vorgaben im AMG zukünftige Praxis: Inspektionen zumindest in den im Dokument Guidance on occasions genannten Fällen Seite 10/21

11 Zuständigkeit des Wirkstoffherstellers - PharmBetrV 25 Abs. 1 - Die Produktionsvorgänge einschließlich der Inprozesskontrollen sind nach vorher erstellten Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen und in Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis durchzuführen. Adressat ist der Wirkstoffhersteller Seite 11/21

12 Zuständigkeit des MAH - Review der RL 2001/83 EG, Art. 46 (f) - PharmBetrV 15 Abs 3 - Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis (MAH) ist verpflichtet, als Ausgangsstoffe nur Wirkstoffe zu verwenden, die gemäß den GMP-Leitlinien für Ausgangsstoffe (GMP Teil II) hergestellt wurden. Adressat ist der MAH Die Verwendung nicht GMP-gerecht hergestellter Wirkstoffe in der Arzneimittelherstellung ist ein kritischer Mangel. Seite 12/21

13 Zuständigkeit des MAH Wie soll die Qualifizierung des API-Herstellers durch den MAH erfolgen? Seite 13/21

14 Zuständigkeit des MAH Guidance on occasions (EMEA/INS/GMP/50288/2005) Inhaber der Herstellungserlaubnis muß - ein Auditprogramm und SOP zur Auditierung/Qualifizierung etabliert haben - die Wirkstoffhersteller bzgl. GMP-Compliance auditieren (audits alle 2-3 Jahre) - Auditberichte erstellen. Seite 14/21

15 Zuständigkeit des MAH Guidance on occasions (EMEA/INS/GMP/50288/2005) Auditprogramm und Auditbericht dienen der Behörde als Entscheidungsgrundlage zur Bewertung der GMP-Compliance des - MAH bzgl. der Lieferantenqualifizierung - Wirkstoffherstellers bzgl. der Umsetzung von GMP Teil II Seite 15/21

16 Zuständigkeit des MAH Sind Audits unbedingt erforderlich? In welchen Fällen kann auf ein Audit verzichtet werden? Sind Auftragsaudits möglich? Seite 16/21

17 Zuständigkeit des MAH Questions and Answers on how manufacturing authorisation holders should fulfil their obligations under Art. 46f/50f of Directive 2001/83(2) as amended, to use as starting materials only active substances that have been manufactured in accordance with GMP(EMEA/INS/GMP/322182/2005) Anstatt Audit durch MAH sind Auftragsaudits (Third Party Audits) möglich unter folgenden Voraussetzungen: MAH muß Third Party qualifizieren - SOP zu Audits - qualifiziertes Personal - aussagekräftiger Auditbericht - Auditbericht muß MAH und Behörde zugänglich sein Vertrag zwischen MAH und Auditor keine Interessenskonflikte zwischen auditierender Firma/Person und auditierter Firma Seite 17/21

18 Zuständigkeit des MAH Questions and Answers on how (EMEA/INS/GMP/322182/2005) Nutzung von Audit-Berichten durch mehrere MAH möglich wenn - die genannten Voraussetzungen vorliegen - Vergleichbarkeit gegeben ist (Wirkstoff, Betrieb, Syntheseverfahren, Spezifikation.. identisch) GMP-Zertifikate (EEA, MRA) zusammen mit weiteren Informationen können ein Audit ersetzen Seite 18/21

19 Zuständigkeit des MAH Questions and Answers on how (EMEA/INS/GMP/322182/2005) GMP-Zertifikate von Drittstaaten ersetzen in keinem Fall Audits. Papieraudits (Fragebögen, ISO-Zertifizierung), Analyseergebnisse, Qualitätshistorie ersetzen kein Audit. die Regelungen gelten auch für Importeure von in Drittstaaten hergestellten Arzneimitteln. Seite 19/21

20 Zuständigkeit des MAH PharmBetrV 12 Das Verfahren (zur Genehmigung und Prüfung von Lieferanten) soll insbesondere für kritische Ausgangsstoffe auch Audits vorsehen. PharmBetrV 26 Ausgangsstoffe sind GMP-gerecht zu prüfen. Ein durchgeführtes Audit entbindet nicht von der Pflicht der GMP-konformen Eingangsprüfung (Annex 8). Seite 20/21

21 Hilfsstoffe Review der RL 2001/83 EG, Art. 46 (f) fordert eine zu erstellende RL mit einer Liste GMP-relevanter Hilfsstoffe In 2005 Fragebogenaktion und Gespräche zwischen Behörde und Industrie Industrie: Nennung von Hilfsstoffkategorien, z. B. - Hilfsstoffe mit TSE- oder viralem Risiko (Herkunft Mensch/Tier) - sterile Hilfsstoffe EU-Kommission: Auflistung kritischer Hilfsstoffe (mittels FMEA-Analyse; Tendenz: nur wenige Hilfsstoffe) Qualitätsstandards noch ungeklärt (z. B. GMP-Regeln, IPEC-Guide) Zeitrahmen für das Inkrafttreten der RL noch nicht festgelegt Seite 21/21