Neue Wege der ambulanten Lymphomund CLL-Behandlung in Mannheim. Mi., , 17:00 Uhr Dorint-Hotel Mannheim

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1 Neue Wege der ambulanten Lymphomund CLL-Behandlung in Mannheim Mi., , 17:00 Uhr Dorint-Hotel Mannheim Manfred Hensel Biologische Therapie von Anfang an Die neue Standardtherapie der CLL Eva Lengfelder Welchen Stellenwert hat die Transplantation in der Lymphomtherapie Manfred Hensel Innovative Konzepte der Lymphombehandlung in der Mannheimer Onkologie Praxis

2 Innovative Konzepte der Lymphombehandlung in der Mannheimer Onkologie Praxis Manfred Hensel

3 Überblick -Allgemeines (Häufigkeit, Klassifikation) -CLL Neue Studien der Mannheimer Onkologie Praxis -Follikuläres Lymphom Standardtherapie und Studien in Mannheimer Onkologie Praxis -Aggressive NHL Standardtherapie und Studien in Mannheimer Onkologie Praxis

4 Einleitung Warum machen wir Studien? -Immer Therapie nach aktuellen Leitlinien -Berücksichtigung individueller Gegebenheiten und Patientenwünsche -Zugang zu innovativen Behandlungen, die noch nicht etabliert sind -Zugang zu neuen, potentiell besseren Substanzen -Qualitätssicherung

5 Häufigkeit Krebs in Deutschland , Häufigkeiten und Trends Eine gemeinsame Veröffentlichung des obert Koch-Instituts und der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.v.; 6. überarbeitete Auflage, 2008

6 Lymphominzidenz Krebs in Deutschland , Häufigkeiten und Trends Eine gemeinsame Veröffentlichung des obert Koch-Instituts und der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.v.; 6. überarbeitete Auflage, 2008

7 Praktische Einteilung Hodgkin Lymphome Non-Hodgkin Lymphome Hodgkin Zellen und Sternberg-eed Zellen nachweisbar Alle anderen Lymphome 85% B-Zell Lymphome 15% T-Zell Lymphome Indolent Aggressiv Indolent Aggressiv

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9 Überblick -Allgemeines (Häufigkeit, Klassifikation) -CLL Studien der Mannheimer Onkologie Praxis -Follikuläres Lymphom Standardtherapie und Studien in Mannheimer Onkologie Praxis -Aggressive NHL Standardtherapie und Studien in Mannheimer Onkologie Praxis

10 Was machen wir? - Therapie außerhalb von Studien (First Line): slow go : (-)Bendamustin, (-)Chlorambucil go go : -Bendamustin - Hochrisikopatienten oder ezidiv Alemtuzumab (MabCampath ) TP53-Mutation/del17p, Frührezidiv Allogene Stammzelltransplantation in Heidelberg - Therapie in Studien (Mannheimer Onkologie Praxis): CLL 7-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe CLL10-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe (-FC vs. -B) Ofatumomab + Chlorambucil bei Älteren (First Line) Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach Chemotherapie (Second Line)

11 Ofatumomab Ofatumumab Bindungsstelle ituximab Bindungsstelle (HuMax anti CD20, GSK) voll humaner anti-cd20 Antikörper Vorteile: -Andere Bindungsstelle an CD20, festere Bindung -Stärkere Komplementaktivierung als bei ituximab -Effizientere Vernichtung von B-Zell-Tumoren in Mäusen -Bessere Wirksamkeit bei ituximab-resistenten Zelllinien und Zellen mit niedriger CD20-Expression.

12 Ofatumumab in refractory CLL Treatment schedule Screening, Baseline characteristics Week Ofatumumab 300 mg Ofatumumab 2000 mg Pre-medication: Paracetamol (acetaminophen) 1 g PO or eq. Antihistamine (cetirizine) 10 mg PO or eq. Glucocorticoid (prednisolone) 100 mg IV or eq. Österborg ASH 2008 Median no. of infusions: 12 (range, 1 12) for both groups 12

13 Ofatumumab in refractory CLL Objective responses 100 O (%) 80 58%* 47%* 60 99% CI H0: O = 15% 0 D (n=59) BF (n=79) *P< versus H0 (two-sided exact test). Österborg ASH

14 OMB STUDY DESIGN randomization (1:1) Stratification first dose Treatment discontinuation 3-12 cycles every 3m for 5 yrs Ofatumumab* (1000mg d1 q28d) + Chlorambucil (10mg/m2 d1-7 q28d) screening baseline Chlorambucil (10mg/m2 d1-7 q28d) Discontinue treatment if FU for disease status PD Max response Max no. of cycles = 12 PD WD consent Death on treatment FU for survival End of study Lost to FU * cycle 1: Ofatumumab 300mg d1, 1000mg d8; cycle 2-12: Ofatumumab 1000mg d1 FU=follow up, WD= withdrawal, PD = progressive disease, SD stable disease

15 Überblick -Allgemeines (Häufigkeit, Klassifikation) -CLL Standardtherapie und Studien in Mannheimer Onkologie Praxis -Follikuläres Lymphom Standardtherapie und Studien in Mannheimer Onkologie Praxis -Aggressive NHL Standardtherapie und Studien in Mannheimer Onkologie Praxis

16 Fallbeispiel : 51 Jahre alte Frau Leitsymptome: LK-Schwellung seit 5 Monaten generalisiert Karnofski-Index 90% Nachtschweiss, Gewichtsverlust 5kg

17 Faustregel Lymphknotenvergrößerung > 2 cm länger als 4 Wochen ohne erkennbare Ursache: Staging einleiten Biopsie körperliche Untersuchung Sono CT Hals/Thorax+Abdomen KM Blut

18 Fallbeispiel : 51 Jahre alte Frau Leitsymptome: LK-Schwellung seit 5 Monaten generalisiert ECOG performance score 1 Nachtschweiss, Gewichtsverlust 5kg Leukos 7,000/μL; Hb 10.7 g/dl; Thrombos 130,000/μL, LDH 225 U/l KM diffus infiltriert, Milz 14cm Im CT multiple LK bis 4 cm ubiquitär, Stadium IV LK-Biopsie: follikuläres Lymphom, WHO grade I (FLIPI 3)

19 Follikuläres Lymphom (B-Zell-Typ) indolentes B-NHL apid zunehmende Inzidenz in letzten 20 Jahren Medianes Alter bei ED: ca Jahre Translokation t(14;18)(q32;q21) Abnorme Überexpression von bcl-2 => Verlust der Apoptosekontrolle in Keimzentren

20 Prognose follikuläres Lymphom Stadium III-IV (80% d.f.): Mittlere Lebenserwartung : 7-8 Jahre große Spannweite (bis 30 Jahre) Keine Heilung möglich durch Standard-Therapie

21 Fallbeispiel: 51 Jahre alte Frau Stadium IVB, symptomatisch, hämatopoetische Insuffizienz, FLIPI3 Therapieoptionen: Chemotherapie + ituximab ituximab-erhaltungstherapie adioimmuntherapie Stammzell-Transplantation (autolog/allogen)

22 Standard? Kombination ituximab mit Chemotherapie (6-8 Zyklen) Verschiedene Kombinationen 8x 8x 6-8 x 6x 7x 4x -CVP -MCP -CHOP -FMD -F -Bendamustin O C 81% 85% 96% 100% 90% 92% 41% 42% 21% 92% 80% 65% Marcus Blood 2004 Herold ASH 2004 Hiddemann ASH 2004 Seymur SemOnc 2004 Czuczman JCO 2005 ummel ASH 2004

23 Erhaltungstherapie mit ituximab 2 J. alle 3 Mo. free survival PFS Progression nach CHOP/-CHOP, 2nd line from 2nd randomization ituximab maintenance median: 51.6months Observation median: 15 months Overall Logrank test: p< Hazard ratio: O N (years) 2 3 Number of patients at risk : Treatment Observation Mabthera van Oers MHJ, et al. Blood 2006

24 ituximab-erhaltungstherapie seit 2006 zugelassen im ezidiv

25 Bendamustine + ituximab vs CHOP + ituximab StiL: First interim analysis of phase III prospective, randomized, multicenter trial Median observation, 18 months Baseline Characteristic, % CD20(+) Lymphoma (N = 315) B + : Bendamustine 90 mg/m2 Days 1, 2 every 28 days + ituximab 375 mg/qm on Day 1 Maximum 6 cycles (n = 166) CHOP + : CHOP standard on Day 1 every 21 days + ituximab 375 mg/qm on Day 1 Maximum 6 cycles (n = 149) ummel MJ, et al. ASH Abstract 385. B+ (n = 166) CHOP + (n = 149) Age > 70 yrs > 60 yrs Stage IV disease FLIPI score LDH > 240 U/L Bone marrow involvement Bulky disease 25 30

26 esponse ate, % esponse ate, % B + vs CHOP + als Erstlinienbehandlung Follicular Lymphoma B + (n = 83) CHOP + (n/n = 81/147) O C Progressed Immunocytoma/Small Lymphocytic Lymphoma B + (n = 22) 80 CHOP + (n/n = 21/147) O C Progressed ummel MJ, et al. ASH Abstract Mantle Cell Lymphoma B + (n = 33) CHOP + (n/n = 27/147) O O C Progressed Marginal B + (n = 24) CHOP + (n/n = 18/147) C Progressed

27 B + vs CHOP + als Erstlinienbehandlung Probability p = 0, B- 0.4 CHOP- Probability PFS OS months Months Adverse Effect, % Months B+ (n = 166) CHOP + (n = 149) Hair loss 0 94 Grade 3/4 leukocytopenia Infection ummel MJ, et al. ASH Abstract 385. months

28 Standardtherapie follikuläres Lymphom: ituximab + Bendamustin 6 Zyklen Ambulante Infusionen CT o. Sono Zyklusdauer: 2 Tage, 2-3 h/d Intervall: 4 Wochen CT

29 Neues StiL Studienkonzept Primärtherapie StiL NHL MAINTAIN Masterprotokoll für alle 4 indolenten Entitäten, inkl. Mantelzell-Lymphom Induktionstherapie Bendamustin plus ituximab andomisation - follikulär: - Erhaltung 2 vs 4 Jahre - Immunozytom, Marginalzonen, Mantelzell: w & w vs - 2 Jahre MJ

30 B- + 2 Jahre vs B- + 4 Jahre andomisierte Phase III Studie für follikuläre Lymphome Follikuläre Lymphome Bendamustin-ituximab + 2 Jahre ituximab q 2 Monate Bendamustin-ituximab + 4 Jahre ituximab q 2 Monate

31 B- + Watch & Wait vs B- + 2 Jahre ituximab andomisierte Phase II Studien Immunozytome Marginalzonen Mantelzell Bendamustin-ituximab + Watch & Wait first-line for all patients (for mantle cell not eligible for APBSCT) Bendamustin-ituximab + 2 Jahre ituximab q 2 Monate

32 StiL NHL Wissenschaftliche Begleitprojekte Infektiologie Michael Sandherr, Weilheim t(14;18) bei follikulären Fabian Zohren, Düsseldorf Molekulargenetik (SNP Arrays) Wolf K. Hofmann, Berlin MJ

33 Überblick -Allgemeines (Häufigkeit, Klassifikation) -CLL Standardtherapie und Studien in Mannheimer Onkologie Praxis -Follikuläres Lymphom Standardtherapie und Studien in Mannheimer Onkologie Praxis -Aggressive NHL Standardtherapie und Studien in Mannheimer Onkologie Praxis

34 aggressive NHL diffus großzellig rasch fortschreitend, Heilung möglich sofortige Therapie indolente NHL follikulär CLL HCL, LL, MZL, MALT etc. langsam fortschreitend Therapie erst bei Symptomen

35 Fallbeispiel (1): 17 Jahre junge Frau Leitsymptome 11/07: Husten und Luftnot bei Belastung seit 4 Wochen ECOG performance score 1 kein Nachtschweiß, Gewicht stabil

36 Fallbeispiel (2): CT 12/07

37 Fallbeispiel (3): Mediastinotomie, Bronchoskopie und Beckenkammstanze (Thoraxkl. Hd.) Diagnose: primär mediastinales, aggressives B-NHL, Stad. IIA Aktivitätsparameter:LDH 287 U/l, Hb 11,2g/dl, IPI 1 Staging 12/07: Befall mit großem Tumor im Mediastinum bzw. li. Oberlappen >10cm. KM frei. Sono Abdomen unauffällig.

38 Fallbeispiel (4): Therapie und Verlauf: Enantone Gyn Monatsspritze s.c. 12/07-3/08 6 Zyklen -CHOP estaging-ct: ückbildung des Tumors im oberen Mediastinum, Cu Strahlentherapie der Tumorregion und Mediastinum mit 39,6 Gy estaging-ct: weiterer ückgang des esttumors mediastinal auf 3x5cm PET-CT (Hd.): mediastinales estgewebe nicht speichernd Einschluss ituximab-erhaltungsstudie: Arm B (Beobachtung) CT Thorax: kein Hinweis für ezidiv

39 Fallbeispiel (5): CT 2/09

40 Behandlung aggressiver B-NHL IPI 0 und 1, low risk, jung und alt bis ca J.: Standardtherapie 6 x ituxi-chop alle 2 (-3) Wochen Nachbestrahlung Bulk und E-Befall (?) Alternative für Stad. I und IPI 0: 3 x -CHOP + IF-Strahlentherapie (v.a. bei Älteren)

41 Wahrscheinlichkeit G es a m tüber leben % -CHEMO p= % CHEMO Monate Mediane Nachbeobachtungszeit 21 Monate Pfreundschuh Lancet Oncol 2006

42 diffus-großzelliges B-NHL aktuelle Studien der DSHNHL (Primärtherapie)

43 I P I =1 u./ o. B ulk UNFOLDE STUDY DESIGN + / - adiatio Bulk / E ando + / - adiatio Bulk / E C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 d 105 d1 d1 d 75 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14

44 MINT-Trial DLBCL <60 yrs., IPI 0, 1 Very Favorable (IPI=0, no bulk) 100% -CHOP % -CHOEP.9 Probability p = Months Pfreundschuh et al., Lancet Oncology, 2006

45 N eue S tudie für I P I =0 un d N o B ulk FLYE STUDY DESIGN ando C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P

46 Zusammenfassung -Therapie der CLL ab jetzt mit Antikörpern -Neue Studien in Mannheimer Onkologie Praxis zur CLL: CLL7, CLL10, Ofatumomab-Studie, (evlimid-studie) -Beim follikulären Lymphom viele Optionen: -Benda, -Erhaltung (2 o. 4 Jahre?), Zevalin, SCT -Aggressive Lymphome: gute Heilungsaussichten, Deeskalation? -Flyer- und Unfolder-Studie