Castleman Lymphom 89. Pädiatrisches Kolloquium

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1 Castleman Lymphom 89. Pädiatrisches Kolloquium Dr. Stephan von Hornstein I. Klinik für für Kinder und und Jugendliche

2 Fallbericht 17 ½ jähriger Junge Altersentsprechende psychomotorische Entwicklung Unauffällige Vorgeschichte Keine bekannten Vorerkrankungen Impfungen gegen D/T/aP/Hib/HB, MMR, Tbc, FSME Keine hämatologisch-onkologischen Erkrankungen in der Familie März 08: atemunabhängige Thoraxschmerzen Lymphadenopathie

3 Fallbericht Stationäre Aufnahme im Klinikum Kaufbeuren generealisierte Lymphadenopathie Hohes CRP und erhöhte D-Dimere Rö-Tx, EKG und UKG unauffällig antibiotische Therapie über insgesamt 12 Tage Cefuroxim (d 1-7), Meropenem u.teicolplanin (ab d 10), Roxithromycin (d 11) Ausschluss: HIV, Hepatitis A/B/C, EBV Legionellen, Mycoplasmen, Borrelien, Yersinien, Brucellen Kein Hinweis für Autoimmunerkrankung (ANA, Anti-dsDNA, ANCA) CT-Thorax/Abdomen: generalisierte Lymphadenopathie

4 Fallbericht DD: Hodgkin Lymphom, NH-Lymphom, Sarkoidose u.a.

5 Fallbericht pathologische mediastinale Lymphknoten

6 Fallbericht Körperlicher Befund bei Aufnahme in Augsburg: Blasse Haut, keine Einblutungen, kein Exanthem Dyspnoe mit reduziertem Atemgeräusch basal bds. pathologische Lymphknotenvergrößerung Hepatomegalie (3 cm unter Rb, derb), Milz am Rb Sonographiebefund - Multiple pathologische echoarme Lymphknoten cervikal (bis 2,2 cm), mesenterial/retroperitoneal (bis 3 cm), axillär, infra/supraclavikulär (bis 2 cm) sowie inguinal (-1,6 cm) - Hepatomegalie (18 cm) und Splenomegalie (13cm) - Nephropathie rechts

7 Fallbericht Auffällige Laborwerte bei Aufnahme: BSG Sturzsenkung, CRP 23 mg/dl Keine Anämie, Leukopenie, Thrombopenie Harnsäure, LDH nicht erhöht Protein 5.8 g/l (Norm ) mit Hypoalbuminämie D-Dimere 739 ng/ml (Norm bis 200), AT-III 66% (Nome > 70%) Cholinesterase 3900 (Norm ) Ergänzende infektiologische Diagnostik: HHV-8, CMV, HSV, HHV-6, Toxoplasmose, Aspergillus, Leptospiren, Q-Fieber, Adenoviren,

8 Fallbericht V.a. maligne lymphoproliferative Erkrankung Knochenmarkzytologie: Zellarmes Knochenmark mit nur vereinzelten Megakaryozyten und nahezu fehlender Erythropoese bei betonter Granulopoese. Lymphknotenhistologie (Schnellschittuntersuchung) Reaktive Lymphknotenveränderungen am ehesten im Sinne einer angiofollikulären Lmphknotenhyperplasie. Kein Hinweis für Hodgkin-Zellen.

9 Fallbericht Klinischer Verlauf Fortführung der antibiotischen Therapie Tag 1-7: Piperacillin, Cefotaxim, Ampicillin Ab Tag 8: Meropenem, Gentamycin, Voriconazol (Candida-Titer 1:16) Klinische Verschlechterung Anhaltend hohe Entzündungsparameter Persistierendes Fieber

10 Fallbericht Nephrotisches Syndrom (Proteinurie bis max. 9 g/24h) Aszites und Pleurergüsse Humanalbumin und Antithrombin-III Substitution Heparinisierung (LW-Heparin) Nierenbiopsie: mesangio-proliferative Glomerulonephritis Transfusionpflichtige Anämie (Hb bis min 81 g/l) Thrombozytopenie (bis min. 37/nl) Lebersynthesestörung Generalisierte systemische entzündliche Reaktion (SIRS) Th: Prednisolon 3 x 40 mg täglich (2 mg/kg/d)

11 Aufgehobene Grundstruktur Zellreiche Follikel mit zwiebelschalenartig aufgebautem Keimzentrum und hyalinen Ablagerungen Gefäßproliferation Proliferationsindex Ki67 nicht unphysiologisch hoch bcl-2 Protein negativ Fallbericht Lymphknotenhistologie (Pathologie Augsburg, Lymphknotenregister Kiel) Diagnose: hyalin-vaskulärer Morbus Castleman

12 Tage generalisierte Lymphadenopathie Aszites und Pleuraergüsse Proteinurie Punktion Nierenbiopsie Antibiotische Therapie Cyclophosphamid Kortikosteroidtherapie

13 Fallbericht? Prednisolon 2. Lymphknotenbiopsie Cyclophosphamid i.v. 500 mg/m mg/m2 Prednisolon 3 x 10 mg/d

14 Castleman Erkrankung (angio-follikuläre Lymphknotenhyperplasie, M. Castleman) Def: Seltene, lymphoproliferative Erkrankung mit angiofollikulärer Lymphknotenhyperplasie 1954 Erstbeschreibung der typischen Lymphknotenhistologie durch Dr. Benjamin Castleman 1972: Subtypisierung in hyaliner-vaskulärer Typ (HV) und plasmazellreicher Typ (PC) sowie Mischtyp 1994: HHV-8 assoziierter Typ bei Immunschwäche insb. Patienten mit HIV-Infektion

15 Klassifikation Castleman Erkrankung Klinisch: Histologisch: Lokalisiert Generalisiert Hyaliner-vaskulärer Typ Plasmazellreicher Typ Gemischter Typ HIV-Status des Patienten HHV8 Status des Patienten

16 Castleman Erkrankung Seltene Erkrankung (wenige Fälle in Deutschland) Unklare Inzidenz Auftreten in jedem Alter möglich (2 m bis >80 a) v.a. zwischen Lebensjahr Im Kindesalter: - meist unizentrisch - V.a. hyalin-vaskulärer Typ - besserer Prognose (?)

17 Unizentrische Form Castleman Erkrankung Isolierter, langsam-wachsender Tumor in lymphatischen Gewebe v.a. im Mediastinum Häufig asymptomatisch überwiegend hyaliner-vaskulärer Typ HIV und HHV-8 Status negativ Größe der LK im Mittel 6 cm (1-12 cm) Therapie: komplette operative Entfernung

18 Castleman Erkrankung Multizentrische Form Generalisierte systemische Inflammation generalisierte Lymphknotenschwellung Knochenmark- und Organbeteiligung Fieber, Nachschweiß, Gewichtsabnahme Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie hohe Entzündungsparameter Leber- und Nierenfunktionsstörung Periphere Ödeme, Hypoalbuminämie etc

19 Castleman Erkrankung Assoziierte Erkrankungen POEMS Syndrome: Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-(Para)Protein, Hautveränderungen Amyloidose Pemphigus HIV, Kaposi Sarkom Non-Hodgkin Lymphom Autoimmunerkrankungen Angeborene Immundefekte

20 Pathogenese Castleman Erkrankung Noch weitgehend unklar 1989: Pathogenetic significance of interleukin-6 in Castleman s disease. Yoshizaki K et al. Blood Sep;74(4):

21 Castleman Erkrankung Hypersekretion von IL-6

22 Pathogenese Castleman Erkrankung Noch weitgehend unklar 1989: Pathogenetic significance of interleukin-6 in Castleman s disease. Yoshizaki K et al. Blood Sep;74(4): : Improvement in Castleman's disease by humanized anti-interleukin-6 receptor antibody therapy. Nishimoto N et al. Blood Jan 1;95(1):56-61.

23 Castleman Erkrankung Tocilizumab (RoActemra ) Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den IL-6 Rezeptor - Therapieoption bei mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis im Erwachsenenalter NW: Infektionen, Erkrankungen des Magen-Darm Trakt, Entzündungen der Mundschleimhaut, Hautausschlag, erhöhte Leberwerte, Leukopenie/Neutropenie

24 Castleman Erkrankung Therapieoptionen Kortikosteroide: insb. bei akuter Verschlechterung Anti-CD20 ab (Rituximab): AK gegen CD20 positive B-Lymphozyten (v.a. HV-Typ) Alkylierende Substanzen z.b. Cyclophosphamid Chemotherapie nach Lymphom-Protokoll (Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason, Cyclophosphamid)

25 Fallbericht Prednisolon Lymphknotenbiopsie Tocilizumab (IL-6 R-AK) 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen

26 Fieber unklarer Genese persistierende Lymphadenopathie (unifokal/multifokal) DD: Castleman Erkrankung

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