Bewertung der Expertengruppe Off-Label Onkologie zu. Fludarabin

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1 Bewertung der Expertengruppe Off-Label Onkologie zu Fludarabin bei anderen als in der Zulassung genannten niedrig bzw. intermediär malignen B-NHL als CLL Stand: Revised: Dezember Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel Fludarabin ist unter folgenden Warenzeichen verfügbar: Fludara (Bayer-Schering; als Paralellimporte der Firmen Pharma Westen GmbH, CC- Pharma GmbH, Eurim-Pharma GmbH, kohlpharma gmbh, Medicopharm AG, EMRA- MED), Fludarabin-Actavis (Actavis Group PTC), Fludarabinphosphat-Gry (Gry-Pharma GmbH), Fludarabinmedac (Pharmachemie BV) (AMIS-Recherche vom ) 2. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Indikation(en) Die zugelassene Indikation lautet: Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ bei Patienten mit ausreichender Knochenmarkreserve. Die First-line-Therapie mit Fludarabin sollte nur bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d.h. im Rai-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder im Rai-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B), einhergehend mit krankheitsbedingten Symptomen oder dem Nachweis der fortschreitenden Erkrankung. (Fachinformation zu Fludara, Bayer-Schering Pharma, Stand April 2007) 3. Epidemiologische Daten zur beurteilten Indikation Die malignen Lymphome umfassen eine heterogene Gruppe bösartiger Erkrankungen. Nach klinischen Verlauf unterscheidet man indolent/reifzellige (niedrig maligne), intermediäre und aggressive (hoch maligne) Formen. In Deutschland liegt die Inzidenz bei Fällen / Einwohner / Jahr. Die hier behandelten niedrig/intermediären NHL (einschließlich CLL) kommen häufiger vor als hochmaligne Typen (Verhältnis 7:3). Die Alters-und Geschlechtsverteilung variieren je nach Entität erheblich. Die Erkrankungsalterspanne wird daher mit ca Jahre angegeben. Männer sind häufiger be- 1

2 troffen (ca. 2:1). Risikofaktoren sind u.a. vorbestehende Infektionen (insbesondere mit HIV, Epstein-Barr-Virus und T-lymphotropem-Virus Typ 1), Exposition gegenüber bestimmten Chemikalien, vorangegangene Organtransplantation und positive Familienanamnese. 4. Zugelassene Wirkstoffe für die beurteilte Indikation Eine AMIS-Recherche und Recherche der Fachinformationen am (bestätigt am , Anlage 4) ergab, dass alle nachfolgend genannten Wirkstoffe für die Anwendung bei Non-Hodgkin-Lymphomen zugelassen sind. Nur bei Adriamycin bezieht sich die Zulassung ausschließlich auf die Therapie hochmaligner NHL) (ausführliche Texte siehe Anlage 3). Vinca-Alkaloide Anthrazykline und Analoga Podophyllotoxinderivate Folsäure-Analoga Stickstoff-Lost-Analoga Pyrimidin-Analoga Nitrosoharnstoff Cytotoxische Antibiotika Glucocorticoide Vincristin, Vinblastin (2nd line) Adriamycin (nur zur Therapie hochmaligner NHL), Epirubicin, Mitoxantron Etoposid (nur intermediär und hochmaligne NHL) Methotrexat Cyclophosphamid, Chlorambucil Trofosfamid, Ifosfamid Cytarabin Bendamustin Bleomycin (nur intermediär und hochmaligne NHL) Prednisolon Prednison Amidohydrolase Anti-CD20-Antikörper Asparaginase (nur bei pädiatrischen NHL) Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III IV, für die Erhaltungstherapie bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie, bestehend aus einer Chemotherapie mit oder 2

3 Interferon ohne Rituximab, angesprochen haben. als Monotherapie für die Behandlungvon Patientenmit follikuläremlymphom im Stadium III IV, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben. für die Behandlung von Patienten mit CD20- positivem, diffusem großzelligen B-Zell-Non- Hodgkin-Lymphom in Kombination mit CHOP (Nachtrag am ): für die Behandlung von nicht vorbehandelten Patienten und von Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie Ibritumomab-Tiuxetan (nur bei Erwachsenen mit CD20 positivem follikulärem B-NHL die refraktär auf oder rezidivierend nach Rituximab sind) Interferon-alfa (nur follikuläres NHL) Tab.: 1 Zur Behandlung von Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen in Deutschland zugelassene antineoplastische Medikamente (nicht berücksichtigt: supportive Therapie) 5. Weitere Behandlungsstrategien / Outcome Bei der Mehrzahl der Patienten mit niedrig- oder intermediär malignen Lymphome der B- Zell-Reihe (B-NHL) ist Therapieziel Palliation. Aufgrund des häufig vergleichsweise benignen Verlaufes mit geringer Proliferationskinetik werden dennoch lange Überlebenszeiten erreicht. Therapieoptionen zur Behandlung niedrig- bzw. intermediär-maligner B-Zell- Non-Hodgkin-Lymphome (außer CLL) sind: Medikamentöse Therapie (Zytostatika, zunehmend auch Antikörper) Strahlentherapie (externe Bestrahlung, seltener auch Radionuklid-konjugierte Antikörper). Einen hohen Stellenwert hat auch supportive Therapie wie Transfusionen oder Gabe von Antibiotika zur Prophylaxe bzw. Therapie von Infektionen. Die im Einzelfall anzuwendende Therapiestrategie ist sehr unterschiedlich und hängt u. a. ab von der Unterform des B-NHL, den diagnosespezifischen Risikofaktoren, dem Tumorstadium, der Vorbehandlung bzw. Therapielinie und dem klinischen Zustand des Patienten (Alter, Allgemeinzustand, Begleiterkrankungen, Organfunktionen, u. s. w.). Auch der optimale Zeitpunkt zur Einleitung einer systemischen antineoplastischen Therapie ist im Einzelfall verschieden und hängt von der Proliferationskinetik, der Symptomatik der 3

4 Lymphomerkrankung und dem klinischen Zustand des Patienten ab. Einzige Therapieoption mit gesichertem kurativen Potenzial ist allogene Stammzelltransplantation, deren Anwendung insbesondere bei jüngeren Patienten mit HLA-identischem Geschwisterspender und prognostisch ungünstiger Lymphomerkrankung in Betracht gezogen werden kann. Abgesehen vom follikulären NHL und mit Einschränkungen auch Mantelzelllymphom ist die wissenschaftliche Erkenntnislage unbefriedigend, da Auswertungen klinischer Studien der Phase 3 mit auseichend großer Patientenzahl weitgehend fehlen und für die selteneren Unterformen des niedrig- bzw. intermediär malignen B-NHL (die Unterformen CLL und multiples Myelom sind nicht Gegenstand dieser Aufbereitung) Therapiestandards nur mit Einschränkungen definiert werden können. Entsprechend der Fragestellung (zulassungsüberschreitender Medikamenteneinsatz) werden die bei niedrig- bzw. intermediär-malignen B-NHL häufig eingesetzten Chemotherapieprotokolle mit möglichen Indikationen beschrieben. Folgende, im Internet veröffentlichten Therapieleitlinien deutscher Fachgesellschaften, Arbeits- oder Studiengruppen sind Grundlage dieser Aufbereitung, soweit nicht anders angeben: DGHO-Leitlinie, Lymphome, 2007, Lymphome, Interdiszplinäres Tumorzentrum Tübingen, 2002, orztueb.pdf Manual Maligne Lymphome, Tumorzentrum München, 8. Auflage 2008, Trümper L et al., Non-Hodgkin-Lymphome, 2001, df Chlorambucil wurde früher häufig in Form des Knospe-Protokolls in Kombination mit Prednison eingesetzt. Da der Nutzen der Zugabe von Prednison nicht ausreichend gesichert ist, wird zur Vermeidung der Steroidtoxizität inzwischen überwiegend empfohlen, Chlorambucil als Monotherapie einzusetzen. Aufgrund der oralen Applikation ist es für palliative Langzeittherapie besonders geeignet. Eine Monotherapie mit Chlorambucil wird bei Notwendigkeit einer systemischen Chemotherapie als Erstlinientherapie bei niedrig malignen NHL mit geringer Proliferation empfohlen, z. B. lymphoplasmozytisches NHL bzw. Immunzytom / M. Waldenström oder Marginalzonenlymphom. Bei Patienten mit follikulärem NHL oder Mantelzelllymphom kommt Chlorambucil für Patienten in Betracht, bei denen aggressivere Therapieprotokolle nicht angezeigt sind. CVP oder COP bezeichnet die Kombination der 3 Zytostatika Cyclophosphamid, Vincristin bzw. Oncovin und Prednison. Dieses Protokoll kann in der Zweitlinientherapie nach Chlorambucil eingesetzt werden. Bei Patienten mit follikulären NHL oder Mantelzelllymphomen, bei denen eine Indikation zu systemischer Chemotherapie besteht, kann es in der Erstlinientherapie eingesetzt werden. Im Vergleich zu Anthrazyklin-haltigen Proto- 4

5 kollen ist die Ansprechrate niedriger, ein Nachteil im Gesamtüberleben wurde bislang aber nicht belegt. Bei Patienten, bei denen kein Hochdosiskonzept mit Stammzelltransplantation geplant ist, insbesondere wenn aufgrund des Alters oder kardialer Erkrankungen ein erhöhtes Risiko für Anthrazykline besteht, ist CVP eine geeignete Therapieoption. Bendamustin wird bei ähnlicher Indikation eingesetzt wie CVP. Aufgrund eines teilweise differenten Wirkmechanismus, der Kreuzresistenz verhindern kann, kann ein Therapieversuch in der Zweitlinientherapie nach Chlorambucil angezeigt sein. CHOP enthält im Vergleich zu COP zusätzlich als Anthrazyklinpräparat Doxorubicin. CHOP ist das klassische Protokoll für die Erstlinientherapie von Patienten mit hochmalignen NHL. Es wird bei Patienten mit follikulären NHL und Mantelzelllymphom in den Therapieprotokollen der Münchener Studiengruppe GLSG als Standard in der Erstlinientherapie eingesetzt. Bei den niedrig malignen Unterformen des NHL kann es bei geeigneten Patienten in fortgeschrittenem Krankheitsstadium nach Chlorambucil und/oder CVP eingesetzt werden. MCP beschreibt die Kombination Mitoxantron, Cyclophosphamid und Prednison. MCP wurde überwiegend bei follikulären NHL und Mantelzelllymphom eingesetzt und zeigt im Hinblick auf die Überlebenszeit eine vergleichbare Wirksamkeit wie CHOP (Nickening C et al., 2006). Rituximab, ein CD20-Antikörper führt bei Kombination mit konventioneller Chemotherapie (z. B. CHOP) in der Therapie von Patienten mit intermediär und hoch malignen CD20-positiven NHL zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit. Da dieses Ergebnis mit verschiedenen Protokollen und bei verschiedenen Unterformen des B-NHL konstant in klinischen Studien der Phase 3 zur Primär- und Rezidivtherapie reproduzierbar war, ist davon auszugehen, dass bei allen CD20-positiven Unterformen des B-NHL, auch bei selteneren Unterformen, für die die bislang keine Ergebnisse randomisierter Studien vorliegen, mit einer vergleichbaren Verstärkung der Wirkung der Chemotherapie zu rechnen ist. Nur zur CLL wurden die Auswertungen der entscheidenden Phase-3- Studien bislang noch nicht publiziert, so dass eine gesicherte Nutzenbewertung noch nicht möglich ist. Auch multiple Myelome sind auszunehmen, da die Tumorzellen nicht konstant CD20 exprimieren, ein Nutzenbeleg durch klinische Studien fehlt und auch nicht unbedingt erwartet wird. Im Gegensatz zur Kombination mit Chemotherapie ist die überlebensverlängernde Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie mit Rituximab im Anschluss an eine Chemoimmuntherapie mit Rituximab plus Zytostatika, z. B. R-CHOP, nicht gesichert. Der Stellenwert einer Erhaltungstherapie mit Rituximab wird weiter in klinischen Studien untersucht. Bei Haarzellleukämie, einer seltenen Unterform des niedrig malignen B-NHL gilt eine andere Therapiestrategie. Eingesetzt werden als Monotherapie Cladribin, Pentostatin oder Interferon-alfa, die sämtlich für diese Indikation zugelassen sind. Das multiple Myelom bzw. Plasmozytom gehört nach der WHO-Klassifikation auch zu den niedrig malignen B-NHL, wird aber wegen anderer Therapieprotokolle und nicht gesichertem Nutzen von Fludarabin in dieser Aufbereitung nicht berücksichtigt. 5

6 6. Sonstige Angaben Gemäß eigener Angaben auf der Homepage der Firma Bayer Schering ist Fludara i.v. als Zweitlinientherapie bei niedrigmalignem Non-Hodgkin-Lymphom (B- bzw. lg-nhl) in 29 Ländern zugelassen (Anlage 5). Eine von Schering erstellte Auflistung dieser Länder ist als Anlage 1 beigefügt. Die Fachinformation der Schweiz, aus der hervorgeht, dass Fludara in der Schweiz zur Therapie des B-NHL eine Zulassung besitzt, ist als Anlage 6 beigefügt. 7. Erkenntnismaterial / Recherche Die Literaturrecherche wurde auf den Zeitraum 1/ /2008 eingegrenzt. Gesucht wurde in Medline am ( Suchformel: fludarabine AND clinical trial AND (lymphoma OR lymphoplasmacytic OR lymphoplasmocytic OR immunocytoma OR waldenström OR follicular OR mantle OR marginal zone) Die Medline-Abfrage ergab 193 Treffer (siehe Anlage 5). Davon entsprachen 17 unten genannten Auswahlkriterien. Ergänzend wurden vom BfArM 3 Recherchen in der Datenbank Embase zur Verfügung gestellt. Die Recherchen wurden am durchgeführt. Folgende Suchformeln wurden eingesetzt: Embase-Recherche 1 (siehe Anlage 7) ((AU=PHASE? OR (PHASE#)) AND FLUDARABINE# AND LYMPHOMA# AND NON# AND HODGKIN# AND FT=2) AND PY=1999 to 2007 Treffer: 79 Embase-Recherche 2 (siehe Anlage 8) ((AU=PHASE? OR (PHASE#)) AND FLUDARABINE# AND LYMPHOMA# AND NON# AND HODGKIN# AND FT=3) AND PY=1999 to 2007 Treffer: 62 Embase-Recherche 3 (siehe Anlage 9) fludarabine, Non-Hodgkin s lymphoma, clinical trial, not chronic lymphocytic leukaemia Treffer: 21 Die 3 Embase-Abfragen ergab zusammen 162 Treffer. Darunter waren nur 5, die unten genannte Auswahlkriterien erfüllten. Diese waren aber bereits durch die Medline- Recherche erfasst worden, so dass durch die Embase-Recherche keine zusätzliche Arbeit identifiziert wurde, die unten genannten Auswahlkriterien entsprach. Andererseits 6

7 wurden 12 nach unten genannten Kriterien als relevant eingestufte und durch Medline identifizierte Publikation durch die Embase-Recherche nicht erfasst. Die Auswertung der Literatur erfolgt deshalb allein auf Grundlage der Medline-Recherche. 8. Auswahlkriterien für Studien Ausgewählt wurden Publikationen, die alle nachfolgenden Kriterien erfüllten 1 : 1. Auswertungen klinischer Studien der Phase 2 mit Einschluss von mindestens 20 Patienten in der Rezidivtherapie bzw. Therapie primär refraktärer NHL (bei Einschluss vorbehandelter und nicht vorbehandelter Patienten getrennte Auswertung für vorbehandelte Patienten und mindestens 20 Patienten in dieser Untergruppe) oder klinische Studie der Phase 3 / Metaanalyse unabhängig von der Therapielinie, in der Auswertung als Endpunkt(e) Ansprechrate und / oder progessionsfreies bzw. ereignisfreies Überleben und / oder Gesamtüberleben und / oder krankheitsbezogene Lebensqualität, und 2. intravenöses Fludarabin als Prüfmedikament und 3. geprüfte Indikation niedrig- oder intermediär malignes B-NHL außer CLL oder multiples Myelom, bei verschiedenen Unterformen getrennte Auswertung für CLL, andere niedrig maligne B-NHL (mindestens 20 Patienten) und hoch maligne B-NHL und 4. geprüftes Therapiekonzept ist konventionell dosierte Chemotherapie ohne Hochdosistherapie und / oder Stammzelltransplantation und 5. Publikationstyp: Auswertung einer klinischen Studie, keine Übersichtsarbeit, kein letter, kein editorial 9. Ergebnis der Recherche Es folgt eine kurze Zusammenfassung der klinisch relevanten Ergebnisse der 17 ausgewählten Publikationen mit Bewertung im Hinblick auf einen wissenschaftlich begründeten off label use. Zu Details wird auf die Extraktionsbögen verwiesen (siehe Anlage 2). Klinische Studien der Phase 3 zur Erstlinientherapie Coiffier B et al., Ann Oncol 10: , 1999 CHVP vs. Fludarabin Eingeschlossen wurden 131 Patienten im Alter von Jahren mit niedrig- und intermediär malignen (90% follikulären) NHL. Aufgrund der klinischen Symptomatik oder des Lymphomprogresses bestand bei diesem Patienten erstmalig eine Indikation zur syste- 1 Prospektive Studien waren nicht verfügbar 7

8 mischen Chemotherapie. Nach Randomisation erhielten die Patienten in Arm-A 12 Zyklen Chemotherapie nach dem CHVP-Protokoll (Cyclophosphamid 600 mg/m² Tag 1, Doxorubicin 25 mg/m² Tag 1, VM26 60 mg/m² Tag 1 und Prednison 40 mg/m² Tag 1-5) in Kombination mit Alpha-Interferon 5 Mio. Einheiten 2x pro Woche und in Arm-B 12 Kurse Fludarabin (Kurs 1-6 jeweils 25 mg/m² Tag 1-5 monatlich und Kurs mg/m² Tag 1-5 alle 2 Monate). Die Auswertung zeigte eine signifikant höhere Ansprechrate in Arm-A (nach 6 Kursen 71% versus 59%, p<0,005). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten ergab sich ein signifikanter Überlebensvorteil für Arm-A (2-Jahres- Überlebensrate 77% versus 62%, p<0,005). Toxizitätsprobleme gab es in Arm-A überwiegend durch die Interferongabe, die Chemotherapieprotokolle zeigten keine klinisch relevanten Differenzen bei Auswertung der Toxizität. Die Aussagekraft der Studie ist eingeschränkt, da nicht bewertet werden kann, ob das CHVP-Protokoll in Arm-A eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Fludarabin aufweist, oder ob die überlegene Wirksamkeit auf die Kombination mit Interferon zurückzuführen ist. Eine Begründung für die Anwendung von Fludarabin in der Erstlinientherapie bei niedrig- bzw. intermediär malignen NHL kann aus dieser Studie nicht abgeleitet werden. Zudem handelt es sich bei CHVP um ein modifiziertes CHOP-Protokoll mit um 50 % reduzierter Doxorubicindosis, so dass unklar bleibt, wie die Wirksamkeit im Vergleich zu CHOP einzustufen ist. Foussard C et al., Ann Oncol. 16: , 2005 FM vs. CHVP In die Studie wurden 155 Patienten mit niedrig- und intermediär malignen NHL (60% follikuläre NHL) im Alter von Jahren aufgenommen. Aufgrund eines Tumorprogresses oder klinischer Symptomatik bestand bei diesem Patienten erstmalig eine Indikation zur systemischen Chemotherapie. Nach Randomisation erhielten die Patienten in beiden Armen 12 Zyklen, Zyklus 1 6 monatlich, danach alle 2 Monate entweder FM (Fludarabin 20 mg/m² Tag 1-5 plus Mitoxantron 10 mg/m² Tag 1) oder CHVP (Cyclophosphamid 750 mg/m² Tag 1, Doxorubicin 25 mg/m² Tag 1, Vindesine 3 mg/m² Tag 1 und Prednison 50 mg/m² Tag 1-5. Die Auswertung der Studien zeigte sowohl nach 6 als auch nach 9 Zyklen eine signifikant höhere Remissionsrate im FM-Arm (45% versus 10% bzw. 60% versus 32%). Auch im progressionsfreien Überleben ergab sich ein Vorteil für den FM- Arm (nach 4 Jahren 42% versus 10%, p=0,0001). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 53 Monaten ergab sich keine signifikante oder klinisch relevante Differenz in der Überlebenszeit, die in beiden Armen nach 7 Jahren bei ca. 54% lag (p=0,94). Abgesehen von der Alopezierate (signifikant niedriger nach FM) war die hämatologische und übrige Toxizität vergleichbar. Im CHVP-Arm hatten viele Patienten in der Rezidivtherapie Protokolle erhalten, die Fludarabin einschlossen. Im Hinblick auf den Endpunkt Ü- berlebenszeit ergibt sich somit kein Hinweis darauf, dass es günstiger ist Fludarabin in der Erst- als in der Zweitlinientherapie einzusetzen. Die Aussagekraft der Studie zu den Endpunkten Ansprechrate bzw. progressionsfreies Überleben ist ebenfalls eingeschränkt, da im Prinzip ein CHOP-Protokoll mit um 50 % reduzierter Doxorubicin-Dosis eingesetzt wurde. Es ist somit nicht klar, ob ein voll dosiertes CHOP-Protokoll im Hinblick auf die Endpunkte Ansprechrate und progressionsfreies Überleben nicht zu vergleichbaren oder gar besseren Ergebnissen im Vergleich zum FM-Protokoll führen würde. Hagenbeek A et al., J. Clin Oncol., 24: , 2006 Fludarabin vs. CVP Eingeschlossen wurden 381 Patienten im Alter von Jahren (medianes Alter 56 Jahre) mit B-Zell Non-Hodgkin-Lymphomen der Kategorien A, B oder C nach der International Working Formulation (zu 60% follikuläre NHL, klein- oder gemischtzellig). Bei 8

9 allen Patienten lag ein Tumorstadium III oder IV vor. Die teilnehmenden Studienzentren mussten sich für eine der beiden folgenden Strategien entscheiden: Sofortiger Chemotherapiebeginn ( Immediate Treatment, IT ) oder den Behandlungsbeginn so weit wie möglich hinaus zu zögern ( Watch and Wait, WW ). Nach Randomisation erhielten alle Patienten entweder 8 Kurse Fludarabin (25mg/m² Tag 1-5, alle 4 Wochen) oder 8 Kurse CVP (Cyclophosphamid 750mg/m² Tag 1, Vincristin 1,2 mg/m² bzw. maximal 2 mg absolut Tag 1 und Prednison 40 mg/m² Tag 1-5, alle 4 Wochen). Die Auswertung zeigte höhere Ansprechraten nach Fludarabin (70% versus 51,9% p<0,001). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49 Monaten zeigte weder die Auswertung des progressionsfreien Überlebens noch das Gesamtüberleben einen signifikanten Unterschied zwischen beiden Behandlungsprotokollen. In der IT-Gruppe betrug die 5-Jahres-Überlebensrate nach Fludarabin 76% und nach CVP 62% und in der WW-Gruppe 65 % bzw. 56%. Die Auswertung der Toxizität zeigte eine gering ausgeprägtere Hämatotoxizität unter Fludarabin, ohne dass dies eine Auswirkung auf die Infektionsrate hatte. Die Studie belegt, dass Fludarabin in der Erstlinientherapie von Patienten mit follikulären Lymphomen mit einer höheren Ansprechrate verbunden ist als CVP, ohne dass dies zu Unterschieden im progressionsfreien Überleben oder Gesamtüberleben führt. Somit begründet auch diese Studie nicht, bereits in der Erstlinentherapie Fludarabin einzusetzen. Zudem ist nach den Studienprotokollen der Münchener GLSG zumindest bei jüngeren Patienten CHOP und nicht CVP Standard in der Erstlinientherapie von Patienten mit follikulären NHL. Tsimberidou AM et al., Blood 100: , 2002 FND vs. ATT Eingeschlossen wurden 159 Patienten im Alter von Jahren (medianes Alter 51 Jahre) mit niedrig- bzw. intermediär malignen B-NHL (ca. 80% follikuläre NHL). Alle Patienten wiesen ein Ann-Arbor Stadium IV auf. Nach Randomisation wurden die Patienten zwei verschiedenen Therapiearmen zugeordnet. Die Hälfte der Patienten erhielt das ATT-Programm, welches die sequentielle Gabe drei verschiedener Polychemotherapieblöcke vorsieht, die Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Etoposid, Cytarabin, Cisplatin, Mitoxantron, Procarbazin sowie Vincaalkaloide und Steroide enthalten. Die übrigen Patienten erhielten in 4-wöchentlichen Abständen 8 Zyklen FND (Fludarabin 25 mg/m² Tag 1-3, Mitoxantron 10 mg/m² Tag 1 und Dexamethason 20 mg Tag 1-5). Alle Patienten die eine CR oder PR erreichten erhielten als Erhaltungstherapie Alpha- Interferon für ein Jahr. Die Auswertung der Studie zeigte keine signifikante Differenz der Ansprechrate (87% nach ATT und 79% nach FND, p=0,23). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,9 Jahren lag die 5-Jahres-Überlebensrate im Gesamtkollektiv bei 83% ohne dass eine signifikante Differenz zwischen beiden Behandlungsarmen erkennbar war (82% nach ATT und 84% nach FND, p=0,86). Hämatotoxizität und Infektionsrate waren im ATT-Arm etwas ausgeprägter. Die Aussagekraft dieser Studie ist äußerst begrenzt, da das Fludarabin-haltige Protokoll nicht mit einem etablierten Standardprotokoll für die Erstlinientherapie von Patienten mit follikulären NHL, wie z. B. CHOP, verglichen wurde. Zinzani PL et al., J Clin Oncol. 22: , 2004 FM vs. CHOP Eingeschlossen wurden 140 Patienten im Alter von Jahren mit follikulärem NHL- Grad 1 oder 2 im Stadium II bis IV. Alle Patienten waren nicht mit zytostatischer Chemotherapie vorbehandelt. Nach Randomisation erhielt die Patienten 6 Kurse FM (Fludarabin 25 mg/m² Tag 1-3 und Mitoxantron 10 mg/m² Tag 1) oder 6 Kurse CHOP (Doxorubicin 50 mg/m² Tag 1, Cyclophosphamid 750 mg/m² Tag 1, Vincristin 1,4 mg/m² Tag 1 und 9

10 Prednison 100 mg Tag 1-5). In beiden Armen wurde ein Zyklusintervall von 3 Wochen angestrebt. Patienten die zwar in der konventionellen Staging-Diagnostik eine CR aufwiesen, aber molekularbiologisch eine Resterkrankung zeigten oder Patienten in PR erhielten eine Erhaltungstherapie mit 4 wöchentlichen Kursen Rituximab (375 mg/m²). Die Auswertung der Studie zeigte keine signifikante Differenz in der Ansprechrate (96% nach FM und 98% nach CHOP). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19 Monaten betrug die 3-Jahres-Überlebensrate 94% und die 3-Jahresrate für progressionsfreies Überleben 63%, ohne dass signifikante Differenzen zwischen beiden Behandlungsarmen beschrieben wurden. Die hämatologische Toxizität war bei beiden Protokollen vergleichbar, die nicht-hämatologische Toxizität, Übelkeit, Erbrechen, Alopezie, periphere Polyneuropathie und Obstipation waren nach CHOP etwas ausgeprägter. Auch nach Bewertung der Autoren ist Überlebenszeit der relevante Endpunkt für die Nutzenbewertung eines Chemotherapieprotokolls bei Patienten mit follikulärem Lymphom. Da Ansprechrate der primäre Endpunkt der Studie war und sich keine Hinweise für eine Verlängerung der Überlebenszeit durch Fludarabin in der Erstlinientherapie ergeben haben, begründet auch diese Studie nicht den Einsatz von Fludarabin in der Erstlinientherapie follikulärer Lymphome. Zinzani PL et al., J Clin Oncol. 18: , 2000 Fludarabin vs. FLU-ID Eingebracht wurden 199 Patienten im Alter von Jahren (medianes Alter 54 Jahre) mit niedrig bzw. intermediär malignen NHL (44% follikuläre NHL, 21% lymphozytische NHL und 18% Mantelzell-NHL) im Stadium II-IV (ca. 75% Stadium IV). Alle Patienten waren nicht mit zytostatischer Chemotherapie vorbehandelt. Nach Randomisation erhielten die Patienten entweder 6 Zyklen einer Fludarabin-Monotherapie (Fludarabin 25mg/m² Tag 1-5) (FLU) oder 6 Zyklen Fludarabin/Idarubicin (Fludarabin 25 mg/m² Tag 1-3 und Idarubicin 12 mg/m² Tag 1) (FLU-ID). Beide Regime wurden alle 4 Wochen wiederholt. Die Auswertung zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Ansprechrate (84% nach FLU und 81% nach FLU-ID). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25 Monaten ergab sich für die Überlebenszeit keine signifikante Differenz. Nach 42 Monaten betrug die Überlebensrate nach FLU 73% und FLU-ID 72%. Im Hinblick auf die Toxizität zeigten beide Protokolle keine relevanten Unterschiede. Zusammenfassend ergibt diese Studie keinen Hinweis darauf, dass die Zugabe von Idarubicin zu Fludarabin die Behandlungsergebnisse in der Erstlinientherapie von Patienten mit niedrig- bzw. intermediär-malignen NHL verbessern könnte. Klinische Studien der Phase 2 und Phase 3 in der 2. oder höheren Therapielinie Crawley CR et al., Ann Oncol. 11: , 2000 FMD In diese klinische Studie der Phase 2 wurden 54 Patienten im Alter von Jahren (medianes Alter 51 Jahre) mit follikulären NHL eingeschlossen. 68% der Patienten befanden sich im Stadium IV und 81% der Patienten waren vorbehandelt. Alle Patienten erhielten Fludarabin 25 mg/m² Tag 1-3, Mitoxantron 10 mg/m² Tag 1 und Dexamethason 20 mg Tag 1-5 (FMD-Protokoll). Angestrebt wurden 6 Zyklen im Abstand von 4 Wochen, im Median erhielten die Patienten 5,5 Zyklen. Eine CR erreichten 20% und eine PR 48%, so dass die Gesamtansprechrate 69% betrug (95% Konfidenzintervall %). Das Ansprechen auf die Vorbehandlung beeinflusste das Ansprechen auf FMD. Bei Patienten, die auf die letzte vorherige Chemotherapie mindestens eine PR erreicht hatten, betrug die Ansprechrate 84%, bei denen ohne Ansprechen auf vorherige Chemotherapie 10

11 44% (p=0,005). Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten verstarb nur ein Patient. FMD zeigte eine ausgeprägte Hämatotoxizität mit Grad III/IV Neutropenie bei 47% und Grad III/IV Thrombozytopenie bei 35% der Patienten. 37% der Patienten mussten in der Regel wegen neutropenischem Fieber stationär aufgenommen werden. Zusammenfassend belegt diese Studie, dass mit FMD eine relevante Ansprechrate bei Patienten mit rezidivierten follikulären Lymphomen erreicht werden kann. Dhodapkar MV et al., Blood 98: 41-48, 2001 Fludarabin Für diese klinische Studie der Phase 2 wurden 231 Patienten mit lymphoplasmazytischen Lymphomen (WHO-Klassifikation) und IgM-Paraproteinämie (Morbus Waldenström) registriert. Davon erhielten 182 Patienten wegen progredienter oder symptomatischer Erkrankung 4-8 Zyklen Fludarabin 30 mg/m² Tag 1-5 alle 4 Wochen. Von den 182 Patienten waren 64 vorbehandelt. 33% der Patienten waren älter als 70 Jahre. Die Ansprechrate aller Patienten betrug 36%, bei nicht vorbehandelten Patienten 38% und bei vorbehandelten Patienten 33%. Fludarabin wies eine relevante Hämatotoxizität auf mit Neutrozytopenie Grad III/IV bei 59% der Patienten und Thrombozytopenie Grad III bei 18%. Zusammenfassend belegen diese Daten eine relevante Wirksamkeit von Fludarabin bei Patienten mit Morbus Waldenström. Forstpointner R et al., Blood 104: , 2004 FCM vs. R-FCM In diese klinische Studie der Phase 3 wurden 147 Patienten mit follikulären NHL (49%), Mantelzell-NHL (35%) und lymphoplasmozytoiden NHL (11%) eingeschlossen. Alle Patienten wiesen ein Stadium III oder IV auf und waren mit mindestens einem Chemotherapieregime vorbehandelt. Die mediane Zeit von Erstdiagnose bis Studieneinschluss betrug 2 Jahre. Das mediane Alter der Patienten betrug 63 Jahre (Streubreite Jahre). Nach Randomisation erhielten Patienten im Abstand von 4 Wochen entweder 4 Zyklen FCM (Fludarabin 25 mg/m² Tag 1-3, Cyclophosphamid 200 mg/m² Tag 1-3 und Mitoxantron 8 mg/m² Tag 1) oder 4 Kurse R-FCM (wie FCM aber zusätzlich 1 Tag vor Chemotherapiebeginn 375 mg/m² Rituximab). Alle Patienten die nach FCM oder R-FCM eine CR oder PR erreicht hatten, erhielten nach Randomisation zusätzlich 2 Kurse Rituximab mit jeweils 4 wöchentlichen Dosen 3 und 6 Monate nach Ende der Chemotherapie als Erhaltung bzw. keine weitere Therapie. Nach Einschluss von 147 Patienten musste die Studie abgebrochen werden, nachdem der primäre Endpunkt erreicht war (signifikante Erhöhung der Ansprechrate um 20% durch Rituximab). Die Auswertung nach Randomisation zeigte einen signifikanten Vorteil zugunsten von R-FCM im Vergleich zu FCM (79% versus 58%, p=0,01). Auch die CR-Rate war höher im R-FCM-Arm (33% versus 13%, p=0,005). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten zeigte sich sowohl für das progressionsfreie Überleben (median 16 Monate versus 10 Monate, p=0,0381) als auch beim Gesamtüberleben (2-Jahres-Überlebensrate 73% versus 53%, p=0,003) ein signifikanter Vorteil zugunsten des R-FCM-Arms im Vergleich zu FCM. FCM wirkt überwiegend hämatotoxisch mit Granulozytopenie Grad III/IV bei 40% aller Zyklen. Die Infektionsrate war allerdings niedrig (Grad 1/2 ca. 6 %, Grad 3/4 ca. 2%). Bis auf allergische Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen der Rituximab-Behandlung bei 4 Patienten führten, wurde durch Rituximab die Toxizität des FCM-Protokolls nicht klinisch relevant verstärkt. Zwar nahm die Lymphozytenzahl unter Rituximab stärker ab, dies war aber nicht mit einer höheren Rate von Fieber oder Infektionen verbunden. Zusammenfassend beschreibt diese Studie den neuen Standard in der Zweitlinientherapie von follikulären oder Mantelzell-NHL. Die Zugabe von Rituximab zum FCM-Protokoll führt zu ei- 11

12 ner signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit. Für das FCM Chemotherapieprotokoll wurde durch die GLSG allerdings eine überlegene Wirksamkeit in der Zweitlinientherapie nicht belegt. Andererseits war für diese Indikation bislang kein Standard etabliert und ein randomisierter Vergleich gegen Plazebo wäre ethisch problematisch gewesen und von behandelnden Ärzten und Patienten sicher nicht akzeptiert worden. Forstpointner R et al., Blood 108: , 2006 Rituximab-Erhaltung vs. Beobachtung nach FCM/R-FCM Es handelt sich um die gleiche klinische Studie der Phase 3 der GLSG, die oben beschrieben wurde. Ausgewertet wurde der Stellenwert der Erhaltungstherapie. Von den Patienten, die nach Primärtherapie eine CR bzw. PR erreicht hatten, erhielten 52 nach Randomisation Erhaltungstherapie mit Rituximab und 53 Patienten waren im Beobachtungsarm ohne Erhaltungstherapie. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten zeigte sich eine signifikante Verlängerung der Remissionsdauer durch Rituximab-Erhaltung (Median nicht erreicht versus 17 Monate, p<0,001). Dieser Effekt war auch nachweisbar, wenn die Analyse auf die Patienten beschränkt wurde, die ein follikuläres Lymphom hatten und R-FCM als Primärbehandlung erhalten hatten (N=81). Die Auswertung der Überlebenszeit ergab keine signifikante Differenz (nach 3 Jahren 77% nach Rituximab-Erhaltung und 57% im Beobachtungsarm, p=0,1). Zusammenfassend belegt diese Studie, dass mit einer Rituximab-Erhaltungstherapie die Dauer der Remission verlängert werden kann. Von einem patientenrelevanten Nutzen kann erst ausgegangen werden, wenn die weitere Nachbeobachtung ergibt, dass in der Patientengruppe, die primär R-FCM erhielt durch anschließende Erhaltungstherapie mit Rituximab eine zusätzliche, signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bewirkt wird. Klasa RJ et al., J Clin Oncol 20: , 2002 Fludarabin vs. CVP In die klinische Studie der Phase 3 wurden 91 Patienten mit niedrig oder intermediär malignen NHL (kleinzellig follikulär n = 30, gemischtzellig follikulär n = 41, kleinzellig lymphozytär n = 15) im Alter von Jahren (Median ca. 56 Jahre) eingeschlossen. 32 % wiesen Stadium III und ca, 60 % Stadium IV auf. Alle Patienten hatten mindestens ein Protokoll mit Alkylanzien, ohne Purinanaloga erhalten und darauf zunächst angesprochen. Nach Randomisation erhielten die Patienten entweder Fludarabin (25 mg/m² Tag 1 5) alle 28 Tage oder CVP (Cyclophosphamid 750mg/m² Tag 1, Vincristin 1,2 mg/m² Tag 1 und Prednison 40 mg/m² Tag 1-5) alle 21 Tage. Im Median erhielten Patienten die ansprachen 6 Zyklen, maximal 10 Zyklen in beiden Armen. Die Ansprechrate war nicht signifikant verschieden: 64 % (CR 9%) nach Fludarabin und 52 % (CR 7%) nach CVP (p = 0,72). Nach einer medianen Nachbeobachtung von 42 Monaten ergab sich ein signifikanter Vorteil für Fludarabin im progressionsfreien Überleben (nach 2 Jahren 48 % für Fludarabin und 23 % für CVP). Das Gesamtüberleben zeigte keine signifikante Differenz (mediane Überlebenszeit 57 Monate nach Fludarabin und 44 Monate nach CVP, p=0,95). Hämatotoxizität, insbesondere Leukozytopenie (p=0,005) war nach Fludarabin ausgeprägter. CVP verursachte mehr Übelkeit / Erbrechen, Alopezie und periphere Neuopathie. Bis auf das Ergebnis für soziale Funktion, welche wahrscheinlich aufgrund der fehlenden Alopezie - für Patienten mit Fludarabin-Therapie besser ausfiel (p=0,008) ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bei Auswertung der Erhebungsbögen zur Lebensqualität. Zusammenfassend zeigte diese Studie für den entscheidenden Nutzenparameter Überlebenszeit keine Überlegenheit von Fludarabin im Vergleich zu CVP in der Zweitlinientherapie niedrig oder intermediär maligner NHL. Auch 12

13 im Hinblick auf Toxizität oder Lebensqualität bestehen keine entscheidenden Unterschiede. Lazzarino M et al., Ann Oncol. 10:59-64, 1999 FCD In diese klinische Studie der Phase 2 wurden 25 Patienten mit vorbehandelten, fortgeschrittenen niedrig- bzw. intermediär-malignen NHL (überwiegend follikulär, n=14) mit einem medianen Alter von 54 Jahren (Streubereich Jahre) eingeschlossen. Patienten wiesen ein Stadium III (n=6) oder IV (n=19) auf, bei 19 war eine Knochenmarkinfiltration nachgewiesen worden. Die Patienten erhielten in 4-wöchentlichen Abständen 6 Zyklen Fludarabin 25 mg/m² Tag 1-3, Cyclophosphamid 350 mg/m² Tag 1-3 und Dexamethason 20 mg Tag 1-3 (FCD-Protokoll). 18 Patienten sprachen auf FCD an (72%) davon 8 CR und 10 PR. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten betrug die rezidivfreie Überlebenszeit der 18 Responder 53% nach 18 Monaten. Während der Nachbeobachtung waren 3 Patienten verstorben. Hauptnebenwirkung war Myelosuppression, die nicht hämatologische Toxizität war gering. Zusammenfassend belegt diese Studie, dass das FCD-Protokoll eine relevante Wirksamkeit bei Patienten mit vorbehandelten niedrig- bzw. intermediar-malignen NHL besitzt. Leblond V et al., Blood 98: , 2001 Fludarabin vs. CAP In diese klinische Phase-3-Studie wurden 92 Patienten mit Morbus Waldenström eingeschlossen, die resistent auf Erstlinientherapie waren (n=42) oder ein Rezidiv nach Alkylanzien-haltiger Erstlinientherapie entwickelt hatten (n=50). Das mediane Alter der Patienten lag bei 64 Jahren (Streubereich Jahre). Nach Randomisation erhielten die Patienten in 4-wöchentlichen entweder 6 Kurse Fludarabin 25 mg/m² Tag 1-5 oder CAP (Cyclophosphamid 750 mg/m² Tag 1, Doxorubicin 25 mg/m² Tag 1 und Prednison 40 mg/m² Tag 1-5). Die Auswertung ergab eine signifikant höhere Ansprechrate unter Fludarabin im Vergleich zu CAP (30% versus 11%, p=0,02). Auch die Dauer der Remission war unter Fludarabin länger (19 Monate versus 3 Monate, p<0,01). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52 Monaten betrug die mediane Überlebenszeit 51 Monate nach Fludarabin und 45 Monate nach CAP (p nicht signifikant). Die hämatologische Toxizität war in beiden Armen vergleichbar und Alopezie war ausgeprägter nach CAP. Zusammenfassend zeigte sich unter Fludarabin eine höhere Remissionsrate und längere Remissionsdauer, ohne dass dies zu einer Verbesserung der Überlebenszeit führte. Die Autoren weisen daraufhin, dass dies kein Cross over Effekt sein kann. Ursache ist vielmehr eine höhere Rate von Todesfällen im Fludarabin-Arm, welche nicht durch Lymphomprogress verursacht waren, u. a. 4 Myokardinfarkte. Nicht nur die fehlende Verlängerung der Überlebenszeit erschwert die Nutzenbewertung. Fludarabin wurde gegen ein deutlich dosisreduziertes CHOP-Protokoll verglichen (Doxorubicin-Dosis um 50% reduziert und Verzicht auf Vincristin), so dass offen bleibt, ob mit CHOP nicht eine ähnliche Remissionsrate hätte erreicht werden können. Pro B et al., Leuk Lymphoma 47: , 2006 Fludarabin / Paclitaxel In dieser klinischen Studie der Phase 2 wurden 28 Patienten (Alter Median 53 Jahre, Jahre) mit niedrig- bzw. intermediär-malignen, rezidivierten NHL (78% follikuläre 13

14 NHL) ausgewertet. Die Patienten erhielten im Abstand von 4 Wochen 6 Kurse mit Fludarabin 20 mg/m² Tag 1-5 plus Paclitaxel 50 mg/m² Tag Patienten (57%) sprachen an, davon 9 Patienten mit CR mit einer medianen Dauer von 32 Monaten. Als Grad 3/4- Nebenwirkung wurde bei der Mehrzahl der Patienten Granulozytopenie (72 %) mit neutropenischem Fieber bei 34% und Infektionen bei 13% der Patienten beobachtet. Extrahämatologische Nebenwirkungen waren gering ausgeprägt. Die Studie belegt eine relevante Wirksamkeit der Kombination Fludarabin und Paclitaxel bei niedrig- bzw. intermediär-malignen NHL. Allerdings ist Paclitaxel nicht für die Behandlung von NHL zugelassen, so dass es sich hier um einen zulassungsüberschreitenden Einsatz beider Medikamente handelt. Sacchi S et al., Cancer 110: , 2007 FC In diese klinische Studie der Phase 2 wurden 54 Patienten mit rezidivierten follikulären Lymphomen und einem medianen Alter von 62 Jahren (Streubreute Jahre) eingeschlossen. Bei der Mehrzahl der Patienten lag Stadium III (33%) oder IV (48%) vor. Die vorherige Chemotherapie schloss überwiegend CHOP oder ähnliche Protokolle ein. Das Behandlungsprotokoll sah 4 Kurse Fludarabin 25 mg/m² Tag 1-3 plus Cyclophosphamid 300 mg/m² Tag 1-3 in Intervallen von 3 Wochen vor. Rituximab wurde 2 Wochen nach Beginn des ersten Therapiekurses sowie jeweils am ersten Tag der nachfolgenden drei Therapiekurse verabreicht. 54 Patienten sprachen auf die Behandlung an (90%), davon 40 Patienten (74%) im Sinne einer CR. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45 Monaten waren 14 Patienten verstorben. Von den 40 überlebenden Patienten zeigten 31 eine anhaltende Remission. Zusammenfassend belegt diese Studie eine ungewöhnlich hohe CR-Rate bei Patienten mit rezidivierten follikulären NHL. Santini G et al., Haematologica 86: , 2001 FC / FCM In diese klinische Studie der Phase 2 wurden 53 Patienten mit rezidivierten oder refraktären niedrig- bzw. intermediär-malignen NHL (64% follikuläre NHL) mit einem medianen Alter von 56 Jahren (Streubreite Jahre) eingeschlossen. 64% der Patienten wiesen ein Stadium IV auf. In dieser Studie kamen zwei Protokolle zur Anwendung von denen die teilnehmenden Zentren sich für eins entscheiden konnten: FC (Fludarabin 25 mg/m² Tag 1-3 plus Cyclophosphamid 300 mg/m² Tag 1-3) oder FCM (Fludarabin 25 mg/m² Tag 1-3, Cyclophosphamid 300 mg/m² Tag 1-3 und Mitoxantrone 10 mg/m² Tag 1). Angestrebt wurden 6 Kurse alle 4 Wochen. 22 Patienten erhielten FC und 31 Patienten FCM. Die Ansprechrate im Gesamtkollektiv betrug 88% mit 58% CR und 30% PR. Die Ansprechrate nach FC lag bei 95% und nach FCM bei 84%. Die 3-Jahres- Überlebensrate für das Gesamtkollektiv betrug 53% nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten, 43% nach FC und 71% nach FCM (p nicht angegeben). Das Nebenwirkungsprofil zeigte eine deutliche Hämatotoxizität beider Chemotherapieprotokolle während extrahämatologische Nebenwirkungen selten waren. Zusammenfassend zeigen beide Fludarabin-haltigen Protokolle eine ausgeprägte Wirksamkeit bei Patienten mit rezidivierten niedrig- bzw. intermediär-malignen NHL. Ob das FCM-Protokoll dem FC-Protokoll überlegen ist, kann nicht bewertet werden, da kein randomisierter Vergleich vorliegt und die Patientenzahl zu niedrig ist. Tondini C et al., Ann Oncol. 11: ,

15 Fludarabin vs. Cladribin In diese randomisierte Phase-2-Studie wurden 60 Patienten mit niedrig- bzw. intermediär-malignen rezidivierten (48%) oder refraktären (52%) Non-Hodgkin-Lymphomen (57% follikuläre NHL) eingeschlossen. Die Vorbehandlung bestand aus Alkylanzien-haltigen Protokollen, 22% waren zusätzlich mit Doxorubicin vorbehandelt. Nach Randomisation erhielten die Patienten entweder Fludarabin 25 mg/m² Tag 1-5 oder Cladribin 0,14 mg/kg Tag 1-5. Die Behandlung wurde alle 4 Wochen wiederholt. Im Median erhielten die Patienten 8 Behandlungszyklen. Die Ansprechrate betrug 68% nach Fludarabin und 72% nach Cladribin, die CR-Raten lagen bei 48 bzw. 38% für Fludarabin bzw. Cladribin. Beide Protokolle wiesen eine deutliche Hämatotoxizität auf. Zusammenfassend kann diese Studie lediglich belegen, dass Fludarabin und Cladribin möglicherweise eine vergleichbare Wirksamkeit bei Patienten mit niedrig- bzw. intermediär-malignen, rezidivierten oder refraktären NHL besitzen. Cladribin ist allerdings für diese Indikation weder arzneimittelrechtlich zugelassen, noch eine anerkannte bzw. wissenschaftlich gesicherte Behandlungsoption. 10. Studienextraktionsbögen siehe Anlage Bewertung der Expertengruppe Aus den ausgewählten Publikationen lassen sich folgende Schlussfolgerungen ziehen: Weder in der Erst- noch in der Zweitlinientherapie wurde für ein Fludarabin-haltiges Therapieschema eine Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich zu einer Standardtherapie wie CHOP belegt. Die FCM-Therapie (Fludarabin, Cyclophosphamid, Mitoxantrone) wurde an einer großen Patientenzahl von der GLSG (Deutsche Studiengruppe niedrig maligne Lymphome, Uniklinik München Großhadern) in der Zweitlinie geprüft (Forstpointner R et al., 2004). Dabei wurde aber der Nutzen der Zugabe von Rituximab und nicht der Stellenwert von Fludarabin geprüft. Dennoch muss aufgrund dieser GLSG-Studie die FCM-Therapie in Kombination mit Rituximab (R-FCM) als Standard in der Zweitlinientherapie von Patienten mit follikulären oder Mantelzell-NHL bewertet werden. Dieses Therapieschema zeigte eine ausgeprägte Hämatotoxizität mit einer hohen Rate höhergradiger Leukozytopenien bei niedriger Infektionsrate. Diese Nebenwirkung wurde auch unter Monotherapie mit Fludarabin beschrieben (siehe Fachinformation, Die GLSG-Studie ergibt keinen Hinweis darauf, dass diese Toxizität durch Kombination mit Cyclophosphamid, Mitoxantron und Rituximab in den von der GLSG gewählten Dosierungen so ausgeprägt verstärkt wird, dass ein nicht akzeptables Sicherheitsrisiko besteht. 15

16 In der Zweitlinientherapie zeigte die Kombination von Fludarabin nur mit Cyclophosphamid (FC) eine hohe Ansprechrate in zwei Phase 2 Studien (Sacchi S et al., 2007 und Santini G et al., 2001). Die FC-Therapie wurde durch die GCLLSG (Deutsche CLL- Studiengruppe, Uniklinik Köln) in einer klinischen Studie der Phase 3 im Vergleich zur Fludarabin-Monotherapie in der Erstlinientherapie der CLL geprüft (Eichhorst BF et al., 2000). Die Auswertung zeigte eine signifikant höhere Remissionsrate und eine signifikante Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit ohne eine Differenz im Gesamtüberleben. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten waren in beiden Armen von jeweils ca. 180 Patienten erst ca. 20 verstorben, so dass die Nachbeobachtung noch deutlich zu kurz war, um den Einfluss der Therapie auf die Überlebenszeit bewerten zu können. FC zeigte eine signifikant höhere Rate schwerer Leukozytopenien im Vergleich zur Fludarabin-Monotherapie, ohne dass dies einen Einfluss auf die Infektionsrate hatte. Die DGHO empfiehlt FC als Erstlinientherapie bei CLL-Patienten in gutem Allgemeinzustand ohne Komorbidität mit normaler Nierenfunktion ( Die FC-Therapie ist an einer ausreichenden Patientenzahl untersucht, um ihre Toxizität zuverlässig bewerten zu können. Auch die GCLLSG-Studie spricht wie oben genannte Phase 2 Studien - für eine verstärkte Wirksamkeit von FC im Vergleich zu einer Fludarabin-Monotherapie. Die FM-Therapie wurde in der Erstlinientherapie von Patienten mit niedrig und intermediär malignen NHL (überwiegend bzw. ausschließlich follikuläre NHL) in zwei Phase 3 Studien mit CHOP-artigen Therapieschemata verglichen, einem dosisreduzierten CHOP (Foussard C et al., 2005) bzw. einem voll dosierten CHOP (Zinzani PL et al., 2000). Im Vergleich zum dosisreduzierten CHOP zeigten sich eine höhere Remissionsrate und eine Verlängerung im progressionsfreien Überleben bei vergleichbarer Überlebenszeit. Im Vergleich zu voll dosiertem CHOP ergab sich in allen Endpunkten eine vergleichbare Wirksamkeit. Auch die Toxizität war vergleichbar. Es liegen aber weder Studien der Phase 2 noch der Phase 3 vor, die belegen, dass FM eine klinisch relevante Wirksamkeit bei rezidivierten / refraktären niedrig oder intermediär malignen NHL besitzt. Die FCD-Therapie (Fludarabin, Cyclophosphamid, Dexamethason) und ist nicht ausreichend untersucht, um Wirksamkeit und Sicherheit zuverlässig bewerten zu können. Sie wurde nur in einer Phase 2 Studie mit kleiner Patientenzahl getestet (Lazzarino M et al., 1999). Zudem vereint es 3 ausgeprägt immunsuppressiv wirksame Medikamente. Bei Kombination mit Rituximab wird die immunsuppressive Wirkung noch weiter verstärkt. Bevor nicht an einer großen Patientenzahl gezeigt wurde, dass FCD nicht mit einer erhöhten Infektionsrate verbunden ist, kann der Einsatz dieses Therapieschemas außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden. 16

17 Die FMD- bzw. FND-Therapie (Fludarabin, Mitoxantron, Dexamthason) wurde in einer klinischen Studie der Phase 3 in der Erstlinientherapie von Patienten mit niedrig- bzw. intermediär malignen NHL untersucht (Tsimberidou AM et al., 2002). Da das Therapieschema im Vergleichsarm (ATT) aber keiner Standardtherapie entspricht, handelte es sich eher um eine randomisierte Phase 2 Studie, deren Aussagekraft limitiert ist. Bei Patienten mit rezidivierten, follikulären NHL wurde es in einer Phase 2 Studie mit kleiner Patientenzahl untersucht (Crawley CR et al., 2000). Die Daten sind unzureichend um bewerten zu können, ob es im Hinblick auf Wirksamkeit und Toxizität mit FCM oder FC vergleichbar ist. Außerhalb klinischer Studien kann die Anwendung dieses Therapieschemas deshalb nicht empfohlen werden. Für die Kombination Fludarabin / Idarubicin zeigte sich im Vergleich zu einer Monotherapie mit Fludarabin in der Erstlinientherapie kein Vorteil (Zinzani PL et al., 2000). Fludarabin / Paclitaxel wurde nur in einer Phase 2 Studie mit geringer Patientenzahl in der Zweitlinie geprüft (Pro B et al., 2006). Für beide Therapieschemata ergibt sich ebenfalls keine Grundlage für eine Anwendung außerhalb klinischer Studien. Fludarabin-Monotherapie wurde in der Erstlinientherapie von Patienten mit niedrig und intermediär malignen NHL im Vergleich zu CHVP, einer CHOP-artigen Therapie mit reduzierter Doxorubicindosis (Coiffier B et al., 1999) und gegen CVP (Hagenbeek A et al., 2006) getestet. Der Vergleich zu CHVP ergab eine signifikant geringere Ansprechrate und eine signifikant kürzere Überlebenszeit (die aber wegen zusätzlicher Gabe von alpha-interferon nur eingeschränkt zu bewerten ist). Im Vergleich zu CVP zeigte sich eine signifikant höhere Ansprechrate für Fludarabin bei gleicher Überlebenszeit. In der Zweitlinientherapie wurde Fludarabin gegen CVP (Klasa RJ et al., 2002), gegen CAP, einer CHOP-artigen Therapie mit reduzierter Doxorubicindosis und Verzicht auf Vinciristin (Leblond V et al., 2001) und gegen Cladribin (Tondini C et al., 2000) verglichen. Im Vergleich zu CVP waren Ansprechrate und Überlebenszeit nicht verschieden. Der Vergleich mit CAP ergab eine signifikant höhere Ansprechrate bei vergleichbarer Überlebenszeit. Im Vergleich zu Cladribin zeigte sich eine ähnliche Ansprechrate. In einer Phase 2 Studie war die Ansprechrate 33% unter Fludarabin-Monotherapie bei Patienten mit vorbehandeltem M. Waldenström (Dhodapkar MV et al., 2001). Zusammenfassend belegen diese Daten eine relevante Wirksamkeit von Fludarabin in der Rezidivtherapie von Patienten mit niedrig oder intermediär malignen NHL. Die Toxizität erscheint vergleichbar, wie sie aus den CLL-Studien bekannt ist und in der Fachinformation beschrieben wird. 17

18 12. Fazit Ein zulassungsüberschreitender Einsatz ( off label use ) von intravenösem Fludarabin ist bei geeigneten Patienten mit niedrig oder intermediär malignen Lymphomen der B- Zellreihe begründet, wenn folgende Voraussetzungen erfüllt sind: - die Lymphomerkrankung ist refraktär auf CHOP (mit oder ohne Rituximab) oder - bei Patienten, die für CHOP nicht geeignet sind, ist das Lymphom refraktär auf mindestens eines der folgenden Alkylanzien-haltigen Standardtherapien Chlorambucil, Bendamustin, CVP (=COP) (jeweils mit oder ohne Rituximab), siehe Abschnitt 5. Für den zulassungsüberschreitenden Einsatz werden folgende Therapieschemata empfohlen: - Fludarabin-Monotherapie oder, - FC (Fludarabin, Cyclophosphamid), beide bei Resistenz der Lymphomerkrankung auf Alkylanzien-haltige Therapien (mit oder ohne Rituximab) bei Patienten, die für CHOP nicht geeignet sind und - FCM (Fludarabin, Cyclophosphamid, Mitoxantron) bei Resistenz der Lymphomerkrankung auf CHOP (mit oder ohne Rituximab), insbesondere bei Patienten mit follikulären NHL oder Mantelzell-NHL. Zur Verstärkung der Wirksamkeit wird bei allen 3 Therapiesschemata bei CD20-positiven NHL die Kombination mit Rituximab empfohlen, jeweils 375 mg/m 2 vor Kursbeginn. 13. Ergänzendes Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss) 13.1 Off-label-Indikation/Anwendungsgebiet Bei geeigneten Patienten mit niedrig oder intermediär malignen Non-Hodgkin- Lymphomen der B-Zellreihe (CD20 positive NHL, u. a. lymphozytisch, lymphoplasmozytisch, lymphoplasmazytoid, follikulär Grad 1 oder 2, Mantelzell, Marginalzonen, nicht multiples Myelom, nicht Haarzelleukämie) und Resistenz auf CHOP (mit oder ohne Rituximab): Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid, Mitoxantron und Rituximab (R- FCM) oder bei Patienten, die für CHOP nicht geeignet sind mit Resistenz auf mindestens eines der folgenden Alkylanzien-haltigen Standardtherapieschemata: Chlorambucil, Ben- 18

19 damustin, CVP (= COP) (jeweils mit oder ohne Rituximab): Fludarabin in Kombination mit Rituximab (R-F) oder zusätzlich mit Cyclophosphamid (R-FC) 13.2 Angabe des Behandlungsziels Palliative Therapie, Verlängerung der Überlebenszeit und / oder Verbesserung der krankheitsbedingten Lebensqualität Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen? Eine AMIS-Recherche und Recherche der Fachinformationen am (bestätigt am , Anlage 4) ergab, dass alle nachfolgend genannten Wirkstoffe für die Anwendung bei Non-Hodgkin-Lymphomen zugelassen sind. Nur bei Adriamycin bezieht sich die Zulassung ausschließlich auf die Therapie hochmaligner NHL) (ausführliche Texte siehe Anlage 3). Vinca-Alkaloide Anthrazykline und Analoga Podophyllotoxinderivate Folsäure-Analoga Stickstoff-Lost-Analoga Pyrimidin-Analoga Nitrosoharnstoff Cytotoxische Antibiotika Glucocorticoide Vincristin, Vinblastin (2nd line) Adriamycin (nur zur Therapie hochmaligner NHL), Epirubicin, Mitoxantron Etoposid (nur intermediär und hochmaligne NHL) Methotrexat Cyclophosphamid, Chlorambucil Trofosfamid, Ifosfamid Cytarabin Bendamustin Bleomycin (nur intermediär und hochmaligne NHL) Prednisolon Prednison Amidohydrolase Anti-CD20-Antikörper Asparaginase (nur bei pädiatrischen NHL) Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III IV, für die Erhaltungstherapie bei Patienten mit 19

20 rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie, bestehend aus einer Chemotherapie mit oder ohne Rituximab, angesprochen haben. als Monotherapie für die Behandlungvon Patientenmit follikuläremlymphom im Stadium III IV, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben. für die Behandlung von Patienten mit CD20- positivem, diffusem großzelligen B-Zell-Non- Hodgkin-Lymphom in Kombination mit CHOP Ibritumomab-Tiuxetan (nur bei Erwachsenen mit CD20 positivem follikulärem B-NHL die refraktär auf oder rezidivierend nach Rituximab sind) Interferon Interferon-alfa (nur follikuläres NHL) Tab.: 1 Zur Behandlung von Patienten mit Non-Hodhkin-Lymphomen in Deutschland zugelassene antineoplastische Medikamente (nicht berücksichtigt: supportive Therapie) 13.4 Nennung der speziellen Patientengruppe (z.b. vorbehandelt nicht vorbehandelt, Voraussetzungen wie guter Allgemeinzustand usw.) Mit systemischer Chemotherapie vorbehandelte Patienten im Erwachsenenalter (> 18 Jahre) mit krankheitsbedingten Symptomen und/oder dem Nachweis der fortschreitenden Lymphomerkrankung 13.5 ggf. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen Es sind die in den Fachinformationen genannten Gegenanzeigen, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu beachten. In der Literatur konnten keine Angaben gefunden werden, dass darüber hinaus bei Patienten mit niedrig oder intermediär malignen NHL zusätzliche Einschränkungen bestehen Dosierung (z.b. Mono-oder Kombinationstherapie, gleichzeitig, zeitversetzt, Abstand usw.) R-F-Regime: Fludarabin 25 mg/m 2 KO i.v., Tag 1-5, Rituximab 375 mg/m 2 KO Tag 0* Zykluswiederbeginn Tag 29 R-FC-Regime (Keating MJ et al.,2005; Eichhorst BF et al., 2006): 20