Studiengruppe indolente Lymphome Universitätsklinikum Frankfurt a. M. Studienprotokoll NHL Studie zur Behandlung

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1 Studiengruppe indolente Lymphome Universitätsklinikum Frankfurt a. M. Studienprotokoll NHL Studie zur Behandlung der Haarzellenleukämie-Variante und von Rezidiven der Haarzellenleukämie mit subkutan appliziertem Cladribin plus Rituximab Verantwortlicher Studienleiter: Priv.-Doz. Dr. M. Rummel, Frankfurt Studienkoordination: Dr. St. Krüger, Frankfurt Vers. 01/06/2004 Studienzentrale: PD Dr. M. Rummel Tel.: 069 / rummel@em.uni-frankfurt.de Dr. St. Krüger Tel.: 069 / krueger.stefan@gmx.de B. Kosleck-Pikowski Tel.: 069 / barbara.kosleck-pikowski@kgu.de Med. Klinik III Universitätsklinik Fax: 069 / Theodor-Stern-Kai Frankfurt/Main

2 Inhaltsverzeichnis 1. Studie zur Therapie der HaarzellenleukämieVariante und des Rezidivs der Haarzellenleukämie - Einführung und Begründung Morphologische, zytochemische und immunologische Befunde Haarzellenleukämie-Variante (HZL-V) Abgrenzung gegenüber der klassischen HZL Behandlung der Haarzellenleukämie Chemotherapie der Haarzellenleukämie Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin, 2-CdA) Cladribin zwei zugelassene Darreichungsformen Therapie des Rezidivs nach Interferon oder nach Cladribin Minimale Resterkrankung (MRD, Minimal Residual Disease) 6 2. Prüfziele Primäres Untersuchungsziel Sekundäres Untersuchungsziel Weitere Untersuchungsziele 7 3. Untersuchungsdesign Art der Untersuchung Risiko-Stratifikation Patientenzahl und Zeitplan Meldung von Patienten 8 4. Patientenauswahl Einschlußkriterien Ausschlußkriterien Indikationen zur Therapie 9 5. Behandlungsplan Therapieplan und Dosierung Zahl der Zyklen mit Cladribin (LITAK ) plus Rituximab Zellzahlen vor Fortsetzung der Therapie Begleittherapie Diagnostik und Evaluationskriterien Diagnostik vor Therapiebeginn und Histologie Diagnostik nach Therapie Abschlußdiagnostik 4 Monate nach der Therapie Diagnostik in der Nachbeobachtungsphase 12

3 6.5 Evaluation der therapeutischen Effektivität Evaluation und Meldung der Toxizität Schwerwiegende und unerwartete Arzneimittelwirkungen Evaluation der Dauer des Therapieerfolges Medikation Cladribin LITAK Rituximab (Mabthera ) Unerwünschte Wirkungen von Rituximab Dosierung und Verabreichung von Rituximab Rituximab Infusionsempfehlungen für Risikopatienten Datenmanagement und statistische Aspekte Datenmanagement Statistische Verfahren Patientenzahl Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen Deklaration von Helsinki Ethikvotum Patienteninformation und Datenschutz Behördliche Meldung / Hinterlegung Qualifikation des Studienleiters Versicherung Überwachung / Abbruch der Untersuchung Datendokumentation / Referenzmaterial Monitoring Protokolländerungen Publikation / Vertraulichkeitsbestimmungen Beteiligte Prüfärzte / Unterschriften Literaturverzeichnis Anlagen Patientenaufklärung und Einverständniserklärung Information und Einwilligungserklärung zum Datenschutz Patientenregistrierung / Patientenanmeldebogen Ethikvotum der Universitätsklinik Frankfurt Versicherungsbestätigung und -bedingungen zur Probanden-Versicherung 3

4 1. Studie zur Therapie der Haarzellenleukämie-Variante und des Rezidivs der Haarzellenleukämie - Einführung und Begründung Die Haarzellenleukämie (HZL) ist eine seltene chronische lymphoproliferative Leukämie der B-Zellreihe niedriger Malignität, die sich bei den betroffenen Patienten meist mit einer Panzytopenie und einer Splenomegalie sowie morphologisch typischen Zellen im peripheren Blut und Knochenmark manifestiert. Mit einer Inzidenz von ca. 150 neuen Fällen pro Jahr und einer Prävalenz von Fällen [1] beläuft sich die Häufigkeit auf nur 2% unter allen Leukämien des Erwachsenenalters [2]. Die HZL ist eine Erkrankung des mittleren Lebensalters mit einem Altersmedian von 52 Jahren. Auch bei jungen Menschen < 30 Jahren wird die HZL beobachtet. Die Erkrankung hat einen chron. progredienten Verlauf, die Überlebenszeit beträgt nach Erstdiagnose ohne Chemotherapie 5 Jahre. Bei fast allen Patienten wird im Verlauf der Erkrankung eine Therapie aufgrund einer zunehmenden Splenomegalie, einer Zunahme der Zytopenie und/oder auftretender rezidivierender Infekte notwendig. Neben der mit der Knochenmarkinsuffizienz assoziierten Symptome findet man bei Diagnosestellung eine mäßige bis ausgeprägte Splenomegalie, aber keine vergrößerten Lymphknoten. Lymphome können jedoch im Krankheitsverlauf auftreten [3, 4]. 1.1 Morphologische, zytochemische und immunologische Befunde Charakteristisch für die HZL ist die bei über 90% der Patienten bestehende Leukopenie bei Diagnosestellung, weswegen das Auffinden der wenigen leukämischen Zellen im peripheren Blut schwierig ist. Die Zellen sind deutlich größer als normale reife Lymphozyten. Der Kern ist oval, häufig eingebuchtet, in der Regel randständig, mit einer dichten, jedoch im Gegensatz zum reifen Lymphozyten nicht scholligen Chromatinstruktur. Recht charakteristisch ist das Zytoplasma mit einer grau-bläulichen Farbe, dessen Konturen unscharf sind und hin und wieder haarförmige Ausläufer zeigen. Diese haarförmigen, zytoplasmatischen Ausläufer sind vor allem in der Raster-Elektronenmikroskopie erkennbar. Bei genauer Betrachtung weist das Zytoplasma eine sehr feine Vakuolisierung auf. Nukleoli sind selten zu sehen und meistens sehr klein. Die Knochenmarkaspiration erweist sich häufig als unergiebig (punctio sicca) für eine zytologische Untersuchung wegen der bestehenden Knochenmarkfibrose. Typisch ist histologisch eine deutliche Verfaserung des Knochenmarkes mit darin locker verteilten Infiltraten der HZL. Eine dichte Infiltration wie bei der chronisch lymphatischen Leukämie findet man selten. Häufig findet man im Knochenmark eine Vermehrung von Mastzellen. Hilfreich zur Diagnose der HZL ist die Durchführung einer sauren Phosphatasereaktion ohne bzw. nach vorangegangener Hemmung mit Weinsäure (Tartrat). Fast alle typischen Haarzell- Leukämien sind für dieses Enzym stark positiv, dessen Reaktion nach Behandlung mit Tartrat nicht verschwindet (Tartrat-resistente saure Phosphatase). Die Haarzell-Leukämie ist eine reifzellige Leukämie der B-Zell-Reihe und exprimiert CD19 und CD20, während bei der CLL CD5 in der Regel nicht exprimiert wird. Charakteristisch ist die Expression von CD103 (B-ly7), was man normalerweise bei Mukosa-assoziierten T- Lymphozyten findet. Haarzellen exprimieren darüber hinaus CD11c und CD25, einen IL-2- Rezeptor. Die Expression von CD25 ist neben der Morphologie der Haarzellen zur Abgrenzung der Haarzell-Leukämie von der Haarzell-Leukämie-Variante wichtig.

5 1.2 Haarzellenleukämie-Variante (HZL-V) - Abgrenzung gegenüber der klass. HZL Die Variante der Haarzellenleukämie (HZL-V) unterscheidet sich sowohl histologisch als auch immunologisch und zytochemisch von der klassischen HZL. Die HZL-V wurde erstmalig im Jahr 1980 von Cawley et al beschrieben und ist mit circa 10% aller HZL eine seltene Form der HZL [5]. Das Alter der Patienten ist mit 69 Jahren deutlich höher als bei der klassischen HZL (im Median Jahre). Die HZL-V geht typischer Weise mit einer Leukozytose zwischen und bis über /µl einher. Die leukämischen Zellen sind mittelgroß mit einem meist runden bis ovalen Kern, der ein dichtes Chromatin und einen kleinen, aber gut erkennbaren Nukleolus zeigt. Morphologisch weisen diese Zellen einen zentralen Nukleus und einen prominenten Nukleolus auf, wobei die Erscheinungsform einer Mischung aus Haarzelle und Prolymphozyt entspricht. In einigen Fällen ist die saure Phosphatase positiv und mit Tartrat nicht hemmbar, in anderen negativ. Neben der klassischen HZL sind bis heute mindestens 4 variante Formen identifiziert worden: die prolympozytische HZL-V [6], die von Diez-Martin et al. beschriebene blastische Form, die durch eine periphere Lymphadenopathie, Panzytopenie und eine negative Meyeloperoxidase-Reaktion gekennzeichnet ist. Hanson berichtete in seinem Artikel 1989 von der multilobulären Form, die morphologisch der T-Zell-Leukämie ähnelt [7] und Sun und seine Kollegen beschrieben 1990 die hybride HZL-Variante [8]. Im Gegensatz zur klassischen HZL, die einen chronisch-schleichenden Verlauf nimmt, präsentiert sich die HZL-V aggressiv mit kürzeren Überlebenszeiten und schlechtem Ansprechen auf herkömmliche Therapieformen. Immunphänotypisch sind die Zellen der HZL-V im Gegensatz zur klassischen HZL nur selten CD25-positiv ist (in 5% der Fälle gegenüber 98% bei der typischen HZL). Die Expression von CD103 (B-ly7) kann unterschiedlich ausgeprägt sein [9]. Haarzell-Leukämie Haarzell-Leukämie-Variante Blutbild Leukozyten erniedrigt Leukämie (> ) oder normal, Zytopenie Knochenmark Knochenmarkfibrose Keine Markfibrose Punctio sicca, wenige normo- bis hyperzell. Mark kleine zellarme Bröckchen Geringe KM-Infiltration Morphologie Zellkern oval bis bohnenförmig Zellkern rund bis oval Zellkern randständig Zellkern mittelständig Zytoplasma mittelbreit Zytoplasma eher schmal Saure Phosphatase Stark positiv, tartratresistent Positiv bis negativ Immunologie CD11c, 20, 103 (B-ly7) positiv CD11c, 20, 103 (B-ly7) positiv CD25 positiv CD25 negativ 2

6 In einer Studie von Sainati et al aus dem Jahr 1990 wurden 17 Patienten mit HZL-Variante mit IFN behandelt. Bei keinem dieser Patienten konnte eine Remission erzielt werden [10]. Tetreault et al. sowie Robak et al. erzielten mit Cladribin bei der Behandlung der HZL-V nur unzureichende Ergebnisse [11, 12]. 1.3 Behandlung der Haarzellenleukämie Der Verlauf der Haarzell-Leukämie ist im Einzelfall sehr unterschiedlich. Bei einigen wenigen Patienten kann ein langer Verlauf der Erkrankung beobachtet werden, und einige dieser Patienten benötigen keine Behandlung [13-17]. Bei asymptomatischen Patienten sollte zuerst der Verlauf beobachtet werden, bevor man zu einer therapeutischen Entscheidung kommt. Die Splenektomie war die erste effektive Behandlung bei der HZL. Der Eingriff führt nicht zu einer Remission der Krankheit, konnte aber in 40 70% der Patienten zu einer vorübergehenden Verbesserung oder gar Normalisierung der Zytopenie führen [18-20]. Im Jahre 1984 wurden die ersten Studien zur Therapie der HZL mit alpha-interferon veröffentlicht [21], die nicht nur eine vorrübergehende symptomatische Therapie darstellte, wie es die Splenektomie war, sondern anhaltende Remissionen aufzeigte. Die wirksame Dosierung beträgt 2-3 Mio. Einheiten 3-5 x/woche über eine Dauer von 18 bis 24 Monaten, aber auch über einen sehr viel längeren Zeitraum. Die Wirkung des Interferons tritt langsam ein, teilweise sogar mit einer vorübergehenden Verschlechterung der Blutbildparameter in den ersten Monaten. Die Rate der Remissionen nimmt mit der Dauer der Behandlung zu mit einem Maximum nach 12 Monaten. Auch spätere Remissionen sind möglich. Komplette Remissionen sind relativ selten. In einer Langzeitbeobachtung an 60 Patienten lag die mediane krankheitsfreie Überlebenszeit bei 25 Monate [22]. Siebenundzwanzig Patienten erkrankten an einem Rezidiv nach Beendigung der Interferon-Therapie. Eine ähnlich hohe Rezidivrate nach Beendigung einer zweijährigen Interferon-Behandlung wurde von einer anderen Studiengruppe berichtet [23]. Elf von 23 Patienten rezidivierten nach einer Beobachtungszeit von 10 Monaten nach der Interferon-Behandlung. In einigen Studien wurde deswegen eine Dauertherapie über 2 und mehr Jahre [24-26] durchgeführt. Die größte Patientengruppe, die mit Interferon behandelt worden ist, präsentierte die italienische Gruppe [27]. Bei 166 Patienten wurden unter Interferon 17% komplette und 62% partielle Remissionen erzielt. Die zusätzliche Splenektomie ließ keinen signifikanten Effekt auf die krankheitsfreie Überlebenszeit erkennen. Das krankheitsfreie Überleben war von der Dauer der Interferon- Therapie abhängig. Die Gesamtüberlebenszeit lag bei 96% nach 5 Jahren. 1.4 Chemotherapie der Haarzellenleukämie Die klassischen Zytostatika, die zur Behandlung maligner Lymphome und lymphatischer Leukämien eingesetzt werden, hatten entweder keine oder nur eine geringe Effektivität bei der HZL [17]. Eine Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten ermöglichte die Einführung der neueren Purinanaloga Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin) und Pentostatin (Deoxycoformycin). Diese beiden Purinanaloga Cladribin und Pentostatin sind die Therapieoptionen der Wahl. 3

7 1.4.1 Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin, 2-CdA) Als neue Substanz fand Cladribin (2-CdA) im Jahr 1990 Eingang in die Behandlung der HZL [28]. Cladribin wird in lymphatischen Zellen durch das Enzym Deoxycytidinkinase phosphoryliert, das entstehende Nukleotid ist resistent gegenüber Adenosindeaminase und kumuliert im Zytoplasma der Zellen. Die Substanz wirkt sowohl auf proliferierende als auch auf ruhende Zellen und wirkt vor allem lymphozytotoxisch. Bei der Erstbeschreibung wurde die Substanz in einer Dosierung von 0,1 mg/kg als kontinuierliche Infusion über 24 h (CIVI) an 7 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht [28]. Die meisten publizierten Studien beruhen auf dieser Applikationsform. Das größte Patientenkollektiv wurde von der Scripps-Klinik, in der die Substanz entwickelt wurde, mit 349 vorbehandelten und nicht vorbehandelten Patienten beschrieben. Die Rate kompletter Remissionen betrug 91%, die der partiellen 7% [29]. Die zwischen 1992 und 1999 publizierten Studien bestätigen die Remissionsraten der Scripps- Klinik. In den frühen Studien wurden Ergebnisse nach einem Kurs Cladribin berichtet, während in den späteren Studien Patienten, die nicht nach dem ersten Kurs in eine komplette Remission gekommen sind, einen zweiten Kurs erhielten. Die 5-Jahres-Überlebensraten dieser Patienten sind mit rund 90% recht einheitlich, wobei sowohl krankheitsbedingte als auch krankheitsunabhängige Todesursachen einbezogen wurden. Die erzielten Remissionen sind von langer Dauer und reichen von 32 Monaten [12] bis 48 Monaten [30] bis 53 Monaten [29]. Die progressionsfreie Überlebenszeit bei Patienten mit kompletter Remission liegt nach 4 Jahren bei rund 80% [31, 32]. Die größte Studie wurde vom NCI publiziert mit 861 Patienten [33]. Diese Studie zeigt die geringste Remissionsrate mit 50% kompletten Remissionen. Diese Studie war international und retrospektiv ohne zentrale Diagnostik, so daß nicht ausgeschlossen werden konnte, daß auch andere lymphoproliferative Krankheiten mit eingeschlossen wurden. In der Zusammenschau der verschiedenen Studien erscheint ein Zyklus Cladribin bei der Behandlung der HZL effektiv mit einer Rate kompletter Remissionen zwischen 75 und 85% und einer Gesamtansprechrate von über 90%. Die meisten Studien sind mit einer kontinuierlichen Infusion von Cladribin durchgeführt worden. Neuere Studien weisen darauf hin, daß eine 2-stündige Infusion täglich über 5 Tage sowie die subkutane Verabreichung ähnliche bis identische Ergebnisse erbringen [12, 34-38]. Cladribin ist eine subjektiv gut verträgliche Substanz und verursacht nicht die üblichen, chemotherapiebedingten Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall oder Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes. Die wesentliche Nebenwirkung neben der Knochenmarkdepression ist die Immunsuppression, die durch einen Abfall der Gesamtlymphozytenzahl und insbesondere der T-Lymphozyten charakterisiert ist [39, 40]. Die Zahl der CD4 und CD8 positiven Zellen kann sich im Laufe der Jahre nach der Therapie langsam erholen, bleibt aber auch 5 Jahre nach Therapie noch unter dem prätherapeutischen Wert zurück [39]. Trotzdem ist Infektionsrate eher niedrig und die infektionsbedingte Mortalität gering. Im Patientenkollektiv der Scripps-Klinik [29] verstarben während der 58-monatigen medianen Beobachtungszeit 21 der insgesamt 358 behandelten Patienten. Die häufigsten Todesursachen waren Zweitmalignome (7 von 21), kardiovaskuläre Krankheiten (7 von 21), während Infektionen (3 von 21) und die HZL (3 von 21) im Hintergrund blieben. 4

8 1.4.2 Cladribin - zwei zugelassene Darreichungsformen Cladribin steht in zwei verschiedenen Darreichungsformen zur Verfügung. LITAK ist zugelassen für die subkutane Behandlung der HZL, und zwar mit subkutanen Bolusinjektionen an 5 aufeinander folgenden Tagen. Leustatin ist zugelassen für die intravenöse Behandlung der HZL, und zwar mit einer kontinuierlichen über 7-Tage anhaltenden Dauerinfusion. LITAK ( s.c. über 5 Tage Bolusinjektion ) LITAK ist zur Behandlung der Haarzellenleukämie zugelassen mit der folgenden Dosierung: 0,14 mg/kg KG pro Tag subkutane Bolusinjektion über 5 Tage Leustatin ( i.v. über 7 Tage Dauerinfusion 24 Std. ) Leustatin ist zur Behandlung der Haarzellenleukämie zugelassen mit der folgenden Dosierung: 0,09 mg/kg KG pro Tag Dauerinfusion über 24 Stunden über 7 Tage 1.5 Therapie des Rezidivs nach Interferon oder nach Cladribin Patienten, die nach Interferon rezidivieren oder auf Interferon therapieresistent werden, können auf Cladribin gut ansprechen. Sie unterscheiden sich prinzipiell nicht von den vorher unbehandelten HZL-Patienten. Cladribin kann bei Patienten, die mit Cladribin vorbehandelt worden sind, wieder erfolgreich eingesetzt werden. Auch Interferon kann bei rezidivierten Patienten nach Behandlung mit Cladribin erfolgreich eingesetzt werden. 1.6 Rituximab bei der Haarzellenleukämie Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper mit humanen konstanten IgG 1 - und Kappa-Regionen und variablen Regionen eines Maus-Antikörpers gegen das CD20-Antigen, das von fast allen B-Zellen und auch den meisten Lymphomzellen exprimiert wird. Rituximab richtet sich daher auch gegen normale, nicht maligne B-Zellen, schädigt aber nicht die Stammzellen, die wiederum für die Neubildung von B-Zellen zuständig sind. Die Wirkung des Antikörpers beruht dabei auf verschiedenen Mechanismen der Induktion von Apoptose sowie auf einer direkten Zytotoxizität. Rituximab besitzt bereits als Monotherapie beim CD20- positiven follikulären Lymphom eine erhebliche antitumorale Aktivität [41]. Die bisherigen Studien belegen, daß Rituximab als Monotherapie gegen B-Zell Lymphome wirksam ist, diese aber auch nicht dauerhaft heilen kann. Daher stellt sich die Frage nach dem kombinierten Einsatz von Rituximab mit konventionellen Chemotherapien. Die grundsätzlich verschiedenartigen Wirkungs-, Toxizitäts- und Resistenzmechanismen sprechen für eine 5

9 derartige Therapiekombination. In in vitro durchgeführten Versuchsreihen konnten synergistische Effekte der Kombination aus Chemotherapie und Rituximab beobachtet werden. Insbesondere scheint Rituximab einen chemotherapiesensibilisierenden Effekt zu haben [42]. Rituximab ist zugelassen für die Therapie rezidivierter follikulärer Lymphome. CD20 wird von Haarzellen in hoher Dichte exprimiert, die Expression von CD20 bei der Haarzellenleukämie scheint höher zu sein als bei der CLL [43, 44]. In ersten kleineren Studien wurde die Aktivität von Rituximab bei Patienten mit rezidivierter Haarzellenleukämie beschrieben. Rituximab in der üblichen Dosierung konnte komplette Remissionen induzieren [45-48]. Von 11 Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, konnten 6 eine CR, 1 eine PR und 4 eine stabile Erkrankung (stable disease) erreichen [45]. In einer anderen Studie erhielten 10 Patienten, die mit Purinanaloga vorbehandelt waren, Rituximab als Rezidivtherapie. Die Remissionsrate lag bei 50% (1 CR, 4 PR) [49]. Nieva et al. verabreichte Rituximab in der üblichen Dosierung (4 x 375 mg/qm) bei 24 Patienten mit einem Rezidiv nach Cladribin und konnte in 25% eine Remission erzielen [50]. In der Studie von Thomas et al. wurde Rituximab über einen längeren Zeitraum gegeben (8 x 375 mg/qm). Hierbei lag die Gesamtansprechrate bei 80% mit einer 53%-igen CR-Rate [51]. Bei den Behandlungen der Haarzellenleukämierezidive mit Rituximab wurden keine besonderen Toxizitäten beobachtet. Rituximab ist wirksam in der Behandlung der rezidivierten Haarzellenleukämie, kann aber nur in einem geringeren Prozentsatz zu Remissionen und kompletten Remissionen führen. Eine Kombination mit Cladribin plus Rituximab erscheint daher prüfenswert bei Patienten mit rezidivierter Haarzellenleukämie oder der Haarzellenleukämie-Variante. Für die Behandlung von Patienten mit Erstdiagnose einer klassischen HZL sowie nach Vorbehandlung mit Interferon wird auf das Studienprotokoll StiL NHL zur Therapieoptimierung der Haarzellenleukämie verwiesen. 6

10 2. Prüfziele Die Studie prüft die Effektivität (Rate der kompletten Remissionen, Gesamtremissionsrate und Remissionsdauer) und Toxizität (Akuttoxizität und Langzeittoxizität) der kombinierten Immun-/Chemotherapie mit subkutanen Cladribin (LITAK ) plus anti-cd20-antikörper Rituximab bei Patienten mit behandlungsbedürftiger rezidivierter Haarzellenleukämie oder mit Haarzellenleukämie-Variante unabhängig von eventuellen Vortherapien. 2.1 Primäres Untersuchungsziel Ermittlung der Rate der kompletten Remissionen und der Remissionsdauer nach einem Zyklus mit subkutanen Cladribin (LITAK ) plus vier Verabreichungen mit Rituximab - bei Patienten mit der Haarzellenleukämie-Variante - bei Patienten mit rezidivierter Haarzellenleukämie 2.2 Sekundäres Untersuchungsziel Ermittlung der Rate der kompletten Remissionen und der Remissionsdauer nach einem Zyklus Monotherapie mit subkutanen Cladribin (LITAK ) - bei Patienten im 1. Rezidiv mit einer Remissionsdauer > 3 Jahre nach Vortherapie 2.3 Weitere Untersuchungsziele Ermittlung der Gesamtremissionsrate Erfassung der Akut- und Spättoxizität Erfassung des durch die Therapie induzierten Immundefekts (CD4/CD8), deren Dauer sowie daraus resultierenden infektiösen und anderen Komplikationen Ermittlung der Häufigkeit von Zweitneoplasien bei lebenslanger Nachbeobachtungszeit Ermittlung der Gesamtüberlebenszeiten der Patienten 7

11 3. Untersuchungsdesign 3.1 Art der Untersuchung Es handelt sich um eine prospektive multizentrische risiko-stratifizierte Phase-II-Studie für Patienten mit rezidivierter Haarzellenleukämie oder mit Haarzellenleukämie-Variante. 3.2 Risiko-Stratifikation Die Therapie erfolgt mit Cladribin oder mit der kombinierten Immun-/Chemotherapie Cladribin plus Rituximab risiko-stratifiziert nach der Entität und der Remissionsdauer. o Die Haarzellenleukämie-Variante wird mit Cladribin plus Rituximab behandelt, unabhängig von Vortherapien. o Rezidive der Haarzellenleukämie werden mit Cladribin Monotherapie behandelt, wenn die Remissionsdauer auf die vorherige Therapie > 3 Jahre ist. o Rezidive der Haarzellenleukämie werden mit Cladribin plus Rituximab behandelt, wenn die Remissionsdauer auf die vorherige Therapie < 3 Jahre ist. o Alle wiederholten Rezidive (> 1. Rezidiv) nach Vortherapien mit Purinanaloga und/oder Interferon werden mit Cladribin plus Rituximab behandelt. 3.3 Patientenzahl und Zeitplan Rekrutierung der Patienten: Patientenzahl: Nachbeobachtung: 48 Monate 30 Patienten bis Progression und/oder Tod Beginn der Untersuchung: 1. Juni Meldung von Patienten Patienten können in der StiL-Studienzentrale (StiL - Studiengruppe indolente Lymphome) per Fax mit dem dafür vorbereiteten Bogen Patienten-Registrierung gemeldet werden: Fax.: 069 / Priv.-Doz. Dr. M. Rummel, Med. Klinik III, Universitätsklinik, Frankfurt am Main Unmittelbar nach Anmeldung wird die Patienten-Studiennummer per Fax mitgeteilt. Die Dokumentationsbögen werden danach per Post zugesandt. Der Patient muß sein Einverständnis zur Untersuchungsteilnahme schriftlich erklärt haben. 8

12 4. Patientenauswahl 4.1 Einschlußkriterien Patienten mit histologisch verifizierter Haarzellenleukämie Haarzellenleukämie-Variante oder Rezidiv der Haarzellenleukämie nach Therapie mit Cladribin oder Pentostatin Therapiebedürftigkeit (siehe unter 4.3 auf dieser Seite) Alter mindestens 18 Jahre Allgemeinzustand nach WHO 0-2 Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten Eine aktuelle Histologie, die nicht älter als 6 Monate sein sollte, ist erforderlich. 4.2 Ausschlußkriterien Patienten, die die o. g. Einschlußkriterien nicht erfüllen Patienten mit schweren Funktionseinschränkungen des Herzens nach NYHA III / IV, der Lunge WHO-Grad III / IV, der Leber (Bilirubin > 2mg/dl, alkalische Phosphatase, GOT und GPT über 2faches der Norm), Krankheiten des zentralen Nervensystems einschließlich Psychosen. Kreatinin > 2 mg/dl, bzw. Kreatininclearance < 50 mg/min Patienten mit nachgewiesener HIV-Infektion Patienten mit aktiver Hepatitis Patienten mit anderer florider Infektion Patienten mit Anamnese / Diagnose einer weiteren malignen Erkrankung (außer nichtmelanom-assoziierte Hauttumore oder Stadium 0 in situ Zervixkarzinome) Schwangere oder laktierende Frauen 4.3 Indikationen zur Therapie Hämatopoetische Insuffizienz. Periphere, nicht durch eine Splenomegalie bedingte Zytopenie: Hb < 11 g/dl, Granulozyten < /µl, Thrombozyten < /µl Allgemeinsymptome (Fieber unklarer Ätiologie > 38 C, Nachtschweiße, Gewichtsabnahme > 10 % des Ausgangsgewichtes in 6 Monaten) Rezidivierende Infekte oder Infektionskomplikationen Symptomatische Splenomegalie Krankheitsbedingte Komplikationen, wie z. B. rezidivierende Milzinfarkte, u.a. 9

13 5. Behandlungsplan 5.1 Therapieplan und Dosierung Cladribin (LITAK ) 0.14 mg/kg täglich Tag 8-12 subkutane Bolusinjektion Rituximab (Mabthera ) 375 mg/m 2 täglich Tag 1, 8, 15, 22 Infusion Zahl der Zyklen mit Cladribin (LITAK ) plus Rituximab Alle Patienten werden zuerst nur mit einem Zyklus Cladribin plus Rituximab behandelt. Ist 4 Monate nach Abschluß dieser Therapie eine komplette Remission erzielt worden (keine Krankheitszeichen mehr, weder zytomorphologisch, histologisch, immunhistochemisch noch immunologisch in der Durchflußzytometrie im Knochenmarkblut und/oder peripheren Blut - siehe Punkt 6.5, Seite 13), dann erfolgt kein weiterer Zyklus. Ist nur eine partielle Remission erzielt worden, oder sind noch Haarzellen im Sinne einer minimalen Resterkrankung (MRD, minimal residual disease) nachweisbar (siehe Punkt 6.5, Seite 13), und ist die vorausgegangene Therapie mit Cladribin plus Rituximab gut toleriert worden, dann erfolgt noch ein zweiter Zyklus mit Cladribin (LITAK ) plus Rituximab in gleicher Dosierung. 5.2 Zellzahlen vor Beginn der Therapie Liegt zum Zeitpunkt der Diagnose eine ausgeprägte Zytopenie vor mit Werten von Granulozyten unter 500 /µl so kann fakultativ eine Vortherapie mit Interferon durchgeführt werden, mit dem Ziel durch eine Interferontherapie die Zellzahlen vor der geplanten Therapie mit Cladribin plus Rituximab anzuheben, um somit eine bessere Ausgangssituation vor der zytoreduktiven Therapie mit Cladribin herbeizuführen. Dabei wird eine Dosis von Interferon zwischen 3 x 3 Mio Einheiten pro Woche und 5 x 3 Mio Einheiten pro Woche empfohlen und eine Dauer der Interferontherapie nicht länger als drei Monate. Bei früher erfolgtem Anstieg der Zellzahlen, insbesondere der Granulozyten und/oder Thrombozyten kann sofort eine Therapie mit Cladribin plus Rituximab initiiert werden. 10

14 5.3 Begleittherapie Zur Reduktion der Knochenmarktoxizität ist fakultativ der Einsatz von Wachstumsfaktoren erlaubt und sollte bei therapieinduzierter Myelosuppression sowie bei langanhaltender Granulozytopenie nach erfolgter Therapie mit Cladribin mit G-CSF erfolgen. Bei Reduktion der Zahl der CD4+-Lymphozyten unter 200/µl soll eine kontinuierliche PcP- Prophylaxe mit 160 mg Trimethoprim 3x/Woche (Mo.-Mi.-Fr.) erfolgen. Die Patienten sollten über das mögliche Auftreten von Fieber informiert werden und über der sich daraus ergebenden Konsequenz einer frühzeitigen antibiotischen Therapie im Falle von Fieber oder nachgewiesenem Infekt. Eine prophylaktische Gabe von Antibiotika wird nicht generell empfohlen. 6. Diagnostik und Evaluationskriterien 6.1 Diagnostik vor Therapiebeginn und Histologie Zur Krankheitsevaluation vor Therapiebeginn gehören folgende Untersuchungen: Anamnese und körperliche Untersuchung Zytologische Beurteilung eines Blutausstrichs Durchführung der Tartrat-resistente saure Phosphatase im Differentialblutbild Knochenmark-Zytologie (Aspiration) Immunphänotypische Untersuchung (Durchflußzytometrie): CD5, CD10, CD11c, CD19, CD20, CD23, CD25, CD103 (B-ly7) und Doppelmarkierung CD19/CD103 (B-ly7) von - Knochenmarkblut und/oder - peripheren Blut Knochenmark-Histologie (Stanze) plus Knochenmark-Immunhistochemie (DBA44) Röntgenologische Untersuchung der Thoraxorgane, ggf. CT-Thorax Sonographie des Abdomens, ggf. CT-Abdomen Laboruntersuchungen: Blutbild, Differentialblutbild, CD4- und CD8-positive Lymphozyten, Coombs-Test, BSG, biochemisches Profil (GPT, GOT, GGT, AP, LDH, Na, K, Ca, Cl, Fe, Glukose, Albumin, Kreatinin, Harnsäure, Bilirubin), TPZ EKG 11

15 Histologie Eine aktuelle Histologie, die nicht älter als 6 Monate sein sollte, ist erforderlich. Bei klinischem Verdacht auf Änderung der Histologie muß eine zweite histologische Untersuchung veranlasst werden. Die histologische Diagnose erfolgt zunächst durch den Pathologen des beteiligten Zentrums. Zusätzlich sollen alle Histologien von einem Referenzpathologen beurteilt werden. Referenzpathologe: Prof. Dr. M.-L. Hansmann Zentrum der Pathologie der Universitätsklinik Theodor-Stern-Kai Frankfurt am Main Die Histologien können für eine Beurteilung auch zu jedem anderen Referenzzentrum für Hämatopathologie ( Lymphknotenregister ) gesandt werden. 6.2 Diagnostik nach Therapie Bestimmung des Blutbildes und Differentialblutbildes 1 x wöchentlich. Die Häufigkeit der Blutbildkontrollen und der Bestimmungen anderer Laborparameter (CRP, Elektrolyte, etc.) richtet sich nach klinischer Relevanz. Während der Myelophthise zum Beispiel können Blutbildkontrollen in kürzeren Abständen indiziert sein. 6.3 Abschlußdiagnostik 4 Monate nach der Therapie Erst im Abstand von 4 Monaten nach dem Therapiezyklus mit Cladribin plus Rituximab erfolgt ein komplettes Restaging mit Wiederholung aller Eingangsuntersuchungen, inklusive Knochenmark-Zytologie (Aspiration) und -Histologie (Stanze). Dabei sollen diagnostische Maßnahmen nur bei pathologischem Befund des letzten Stagings erfolgen. 6.4 Diagnostik in der Nachbeobachtungsphase Eine Verlaufs- und Remissionskontrolle mittels Blutbild und Differentialblutbild sollte in den ersten zwei Jahren alle 4 Monate erfolgen, um den Zeitpunkt eines Rezidivs oder der Progression der Krankheit dokumentieren zu können. Nach 2 Jahren können die Kontrollen in 6-monatigen Abständen erfolgen. Eine erneute Knochenmarkuntersuchung sollte nach zwei Jahren erfolgen sowie jederzeit bei klinischem Verdacht auf Rezidiv der Erkrankung. 12

16 6.5 Evaluation der therapeutischen Effektivität Die Beurteilung der Remission erfolgt nach den Kriterien der WHO. Komplette Remission (CR) Zytomorphologisch (Blut und Knochenmark) Histologisch (Knochenmark) Immunhistochemisch DBA44 (Knochenmark) Durchflußzytometrisch (Blut und Knochenmark: < 5% CD19/CD103-positive Zellen) Komplette Rückbildung aller objektivierbaren Krankheitsbefunde einschließlich einer Knochenmarkinfiltration (negative TRAP-Färbung, falls initial positiv) mit völliger Rückbildung vorbestehender Lymphknotenschwellungen und vorbestehender Splenomegalie für mindestens 4 Wochen. Die komplette Rückbildung einer vorbestehenden Infiltration des Knochenmarks muß mit den oben beschriebenen vier Methoden verifiziert werden. Normalisierung des Blutbildes mit Granulozyten > /µl, Thrombozyten > /µl, Hämoglobin > 11 g/dl. Remission mit Resterkrankung (MRD Minimal residual disease) Erfüllung der oben genannten Kriterien der kompletten Remission bezüglich Morphologie und Histologie mit jedoch noch - immunhistochemischen Nachweis von DBA44-positiven Zellen (> 5%) und/oder - immunologischen Nachweis von Haarzellen in der Durchflußzytometrie im peripheren Blut und/oder Knochenmarkaspirat mit Koexpression von CD19/CD103-pos. Zellen (> 5%). Die durchflußzytometrische Untersuchung von Knochenmarkblut ist anzustreben. Partielle Remission (PR) Abnahme der meßbaren und erfaßbaren Tumorparameter um mindestens 50%, Abnahme der Knochenmarkinfiltration mit Haarzellen um mindestens 50%, für mindestens 4 Wochen nach Abschluß der Chemotherapie ohne Auftreten neuer Manifestationen. Stable disease (SD) Keine Rückbildung der objektivierbaren Krankheitsbefunde (Patienten die keine Remission erreicht haben und die Bedingungen für eine Progression nicht erfüllen). Neue Tumormanifestationen bei Rückbildung vorhandener Tumorparameter (mixed response) wird als Progression gewertet. Progression (PD) Zunahme eines oder mehrerer Tumorparameter um mindestens 25% oder Auftreten neuer Tumormanifestationen. Vermehrung der Häufigkeit und Schwere von Krankheitssymptomen. 13

17 6.6 Evaluation und Meldung der Toxizität Die Beurteilung der Toxizität erfolgt nach den Kriterien der WHO. Zur Dokumentation wird ein Dokumentationsbogen von der Studienzentrale Frankfurt zur Verfügung gestellt. Definition des immunsuppressiven Effektes Der immunsuppressive Effekt wird anhand der Reduktion der Granulozyten und Lymphozytenzahl einschließlich der CD4 + und CD8 + Lymphozyten bestimmt. Die Dauer dieses Effektes wird definiert als der Zeitpunkt bei Erfassung des niedrigsten Wertes bis zum Erreichen der Normwerte bzw. Ausgangswerte. Die Bestimmung dieser Parameter sowie die Erfassung möglicherweise damit zusammenhängender Infektionen muß während der Nachbeobachtungszeit gewährleistet sein. 6.7 Schwerwiegende und unerwartete Arzneimittelwirkungen Schwerwiegende und unerwartete Arzneimittelnebenwirkungen müssen sofort (innerhalb 24 Stunden) dem Studienleiter Priv.-Doz. Dr. M. Rummel telefonisch (069/ ) oder per Telefax (069/ ) mitgeteilt werden. Unerwartete unerwünschte Wirkungen sind alle Wirkungen, die in ihrer Natur, Schweregrad oder Häufigkeit nicht im aktuellen Prüfplan oder in der Fachinformation erscheinen. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse schließen jedes Ereignis ein, daß tödlich ist unmittelbar lebensbedrohend ist dauernde Invalidität zur Folge hat einen unvorhersehbaren nicht geplanten Krankenhausaufenthalt oder eine Verlängerung eines Krankenhausaufenthaltes erfordert einen Zweittumor oder eine kongenitale Anomalie verursacht Der Studienleiter leitet die Meldung unverzüglich an die Firmen Lipomed GmbH (Telefax / ) und Hoffmann-La Roche AG (Telefax / ) weiter. 6.8 Evaluation der Dauer des Therapieerfolges Remissionsdauer Die Remissionsdauer ist definiert als die Zeitspanne von Beginn der Remission bis zur Progredienz oder Rezidiv der Erkrankung. Überlebenszeit Intervall zwischen Randomisation und Tod. 14

18 7. Medikation 7.1 Cladribin 1972 wurde bei Kindern mit schwerem kombiniertem Immundefekt (SCID) ein Defekt des Enzyms Adenosindeaminase festgestellt, das die normale Entwicklung der Lymphozyten hemmt. Diese Beobachtung führte zu der Überlegung, Substanzen zu entwickeln, die entweder das Enzym Adenosindeaminase hemmen oder resistent gegen die Aktivität dieses Enzyms sind. Deoxycoformycin gehört zu den Hemmern des Enzyms, während Fludarabin und Cladribin zu den Purinanaloga gehören, die resistent gegenüber Adenosindeaminase sind. Das in Lymphozyten aufgenommene 2-CdA wird durch das Enzym Deoxycytidinkinase zum aktiven Nukleotid 2-CdA-Triphosphat phosphoryliert, welches in den Zellen akkumuliert. Der Wirkmechanismus von 2-CdA ist auf den Einbau von CdATP in DNA-Stränge zurückzuführen: dadurch wird die Neusynthese von DNA in sich teilenden Zellen blockiert und der DNA-Reparaturmechanismus blockiert mit der Konsequenz, daß sich DNA- Strangbrüche ansammeln und die Konzentration von NAD (Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid) und ATP auch in ruhenden Zellen absinkt. Außerdem hemmt CdATP die Ribonukleotidreduktase, das für die Umwandlung von Ribonukleotiden zu Desoxyribonukleotiden verantwortliche Enzym. Der Zelltod erfolgt durch Energiemangel und Apoptose. Cladribin wirkt gleichermaßen zytotoxisch sowohl auf ruhende als auch auf proliferierende Zellen. Pharmakokinetik Die Plasmapharmakokinetik von 2-CdA entspricht einem 2-Kompartimenten-Modell mit einer raschen initialen Halbwertszeit von Minuten gefolgt von einer langsameren Elimination mit einer Halbwertzeit von 6,7 + 2,5 Stunden. Die Elimination erfolgt vorwiegend über die Niere. Bei einer kontinuierlichen Infusion von 0,1 mg/kg 2-CdA beträgt die Plasma-Konzentration der Substanz 22,5 + 11,1 nmol. Der Vergleich einer 2-stündigen mit einer kontinuierlichen Infusion zeigt, daß die AUC beider Darreichungsformen gleich sind. Nach der 2-stündigen Infusion erreicht die CdA-Konzentration im Plasma nach ca. 6 Std. die steady state Konzentration der kontinuierlichen Infusion. Das intrazellulär phosphorylierte 2- CdA hat eine Halbwertzeit von ca. 24 Stunden. Die vorhandenen Human-Pharmakokinetik- Daten zeigen, daß die Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung 100% beträgt. Klinische Ergebnisse Aufgrund präklinischer Untersuchungen in vitro wählte man anfänglich eine kontinuierliche Infusion von 0,1 mg/kg täglich für 7 Tage bei den meisten klinischen Untersuchungen [28, 29, 52-57]. Eine 25%ige Inzidenz von induzierter Myelosuppression wurde als akzeptabel betrachtet. Bei höheren Dosen von 0,4-0,5 mg/kg täglich wurde bei einigen Patienten eine renale und eine ZNS-Toxizität beobachtet. Cladribin wird als das Mittel der Wahl bei der Behandlung der Haarzell-Leukämie betrachtet. Mit einem Therapiekurs von 0,1 mg/kg täglich über 7 Tage oder 0,14 mg/kg täglich über 5 15

19 Tage wurde im Durchschnitt eine komplette Remissionsrate von ca. 82% erreicht. Die Ansprechraten sind unabhängig von der vorangegangenen Therapie, wie Splenektomie und/oder Interferon-alpha-Behandlung. Die Dauer der Remissionen ist noch nicht bekannt, scheint aber bei der Mehrzahl der Patienten einige bis mehrere Jahre anzuhalten. Toxizität Die hauptsächliche Toxizität von Cladribin ist Myelosuppression und die Immundefizienz. Bei den bisherigen Studien betrug die Häufigkeit von Grad III oder IV Neutropenie % und Thrombozytopenie 30-50% bei mit Cladribin behandelten Patienten mit Haarzellenleukämie. Die meisten Patienten mit Haarzellenleukämie weisen bereits zu Beginn der Behandlung eine Panzytopenie auf. Der Abfall der Leukozytenzahlen wird in erster Linie durch den Abfall der Lymphozyten bedingt. Die Depletion der Lymphozyten führt, wie auch bei Fludarabin zu einem Immundefekt, in dessen Folge gehäufte Infektionen auftreten können. Die Häufigkeit und die Art der Infektionen nach Behandlung mit Cladribin werden unterschiedlich angegeben. Es wird von fehlenden infektiösen Komplikationen berichtet, wie von schweren bakteriellen oder opportunistischen Infektionen. Cladribin verursacht außer der Hämatotoxizität im Vergleich zu anderen Zytostatika gering ausgeprägte Nebenwirkungen. Etwa ein Drittel aller Patienten erfahren gar keine Nebenwirkungen. Fieber tritt häufig bei Patienten mit einer Haarzell-Leukämie auf (bis 64%), aber nur bei wenigen Patienten kann in diesem Zusammenhang ein Infekt nachgewiesen werden. Die häufigsten Nebenwirkungen infolge einer Cladribin-Therapie sind meist von mildem oder mässigem Ausmaß, wie Müdigkeit (2-48%), Übelkeit (5-28%), Kopfschmerzen (1-23%), Hautrötungen und Exantheme (2-31%), Appetitverlust (1-22%) und Durchfall (3-12%). Phlebitis wird relativ häufig (bis 14%) nach kontinuierlicher intravenöser Verabreichung von Cladribin beobachtet, nicht aber bei der subkutanen Injektion LITAK LITAK ist der Handelsname der subkutan applizierbaren Form von Cladribin. Es ist doppelt so konzentriert (5 ml enthalten 10 mg Cladribin) wie das vergleichbare und nur für die intravenöse Anwendung zugelassene Leustatin (10 ml enthalten 10 mg Cladribin). LITAK 1 ml Injektionslösung enthält 2 mg Cladribin (2-CdA). Jede LITAK-Durchstechflasche enthält 10 mg Cladribin in 5 ml Injektionslösung (physiologischer Kochsalzlösung). LITAK wird als gebrauchsfertige Injektionslösung geliefert. Die empfohlene Dosis wird direkt und ohne weitere Verdünnung in eine Spritze aufgezogen. Vor der Verabreichung sollte LITAK auf Raumtemperatur aufgewärmt sein. LITAK muß gekühlt aufbewahrt werden. In einer Spritze steril aufgezogen darf die Lösung maximal während 24 Stunden bei 4 C gelagert werden. 16

20 7.2 Rituximab (Mabthera ) Ein neues Therapiekonzept der Antikörper-vermittelten Zytotoxizität bei niedrig malignen Lymphomen wird mit Rituximab ermöglicht. Das CD20-Antigen, gegen welches Rituximab gerichtet ist, wird auf normalen B-Zellen und den meisten malignen B-Zell-Lymphomen exprimiert. Der chimäre Maus/Mensch anti-cd20 monoklonale Antikörper Rituximab (IDEC-C2B8, Mabthera ) ist ein humaner gamma 1 kappa-antikörper mit variablen Regionen, die von einem murinen anti-cd20 Antikörper isoliert wurden. Dieser chimäre Antikörper wird von transfizierten Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellen sezerniert und bindet mit hoher Affinität an CD20-positive Zellen. In in vitro-systemen weist er Effektor-Funktionen auf und führt zu einer Depletion von B-Zellen in vivo. Die zytotoxische Wirkung des Antikörpers erfolgt über eine komplementvermittelte Lyse von B-Zellen. Darüber hinaus konnte eine deutliche Aktivität für die Antikörper-vermittelte zelluläre zytotoxische Aktivität belegt werden. Ein weiterer potentieller Wirkmechanismus des Antikörpers gegen B-Zellen ist die Induktion der Apoptose. Mit der Einführung eines spezifischen Antikörpers steht ein neues Wirkprinzip für die Behandlung CD20-positiver Lymphome zur Verfügung. Kreuzresistenzen oder Überschneidungen zu vorausgegangenen Therapien bzw. möglichen Kombinationspartnern treten nicht auf. Eine zur Chemotherapie zusätzliche Suppression des Knochenmarks trat in Studien nicht auf. Die bisherigen Studienergebnisse haben gezeigt, daß Rituximab besonders in der Therapie follikulärer Lymphome eine sichere und verträgliche Substanz ist. In einer Studie zur Monotherapie von Rituximab bei rezidivierten follikulären Lymphomen wurde bei 166 Patienten mit 4 Infusionen von Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m² bei der Hälfte der auswertbaren Patienten eine Remission erzielt (CR 8/151, PR 67/151). Die mittlere Zahl der Vorbehandlungen der Patienten war 3. Die mediane Zeit bis zum Progreß betrug bei Respondern 13,2 Monate und 22 von 80 Respondern waren in anhaltender Remission (20,9+ bis 32,9+ Monate). Die ersten Ergebnisse beim Einsatz von Rituximab in der Kombination mit zytostatischen Regimen sind sehr vielversprechend. In einer Phase II Studie mit Rituximab in Kombination mit CHOP bei Patienten mit niedrig malignen Lymphomen (31 Pat. nicht vorbehandelt, 9 vorbehandelt) wurde bei intent to treat-auswertung ein Ansprechen von 95 % erreicht. Die mittlere Dauer bis zum Ansprechen betrug 47 Tage. Die Kombinationstherapie wurde gut vertragen und die Nebenwirkungen waren die für das CHOP-Regime zu erwartenden. Erste, allerdings vorläufige, Daten zur hohen Wirksamkeit gibt es zur Kombination Fludarabin plus Rituximab. 6 unvorbehandelte und 4 Patienten mit Rezidiv wurden mit 7 Infusionen Rituximab plus 6 x 25 mg/m² Fludarabin über 5 Tage behandelt (2 x Rituximab im Vorlauf sowie 2 x nach Ende der Chemotherapie und jeweils 1 x vor Fludarabingabe der Zyklen 2, 4 und 6). Ein Ansprechen wurde bei 9 von 10 Patienten schon nach 3 Zyklen erreicht. Häufig traten Neutropenien auf, die aber mit Wachstumsfaktoren beherrschbar waren. 17

21 7.2.1 Unerwünschte Wirkungen von Rituximab Rituximab kann ambulant verabreicht werden, es wird jedoch empfohlen, die erste Gabe unter zumindest teilstationären Bedingungen zu infundieren. Bei Rituximab tritt ein infusionsbedingter Symptomkomplex, der hauptsächlich aus Fieber und Schüttelfrost/Zittern besteht, zumeist während der ersten Infusion auf, in der Regel innerhalb der ersten zwei Stunden. Andere häufige, infusionsbedingte Symptome sind Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Müdigkeit, Kopfschmerz, Juckreiz, Bronchospasmus/Dyspnoe, Zungenbrennen, Rachenschwellung (Angioödem), Rhinitis, Erbrechen, vorübergehende Hypotension, Gesichtsrötung und Schmerz an den Erkrankungsorten. Die Häufigkeit der infusionsbedingten Ereignisse nimmt mit zunehmender Anzahl an Infusionen ab. Die Mehrheit der Nebenwirkungen ist in der Regel leicht und verhindert nicht die Fortführung der Behandlung. Hämatologische Nebenwirkungen Grad 3 und 4 treten bei weniger als 3% der Patienten auf. Vor Beginn der Infusion, insbesondere vor der ersten Gabe, sollten für den Fall eines anaphylaktischen Schocks Notfallmedikamente und ein Notfallset zur Akutintervention bereitstehen. Bei akuten Nebenwirkungen (WHO-Grad II/III) wird die Rituximab-Applikation unterbrochen. Es erfolgt in diesem Falle eine symptomorientierte Therapie sowie die Verabreichung von 100 mg Solu-Decortin plus Antihistaminikum. Nach Verschwinden der Nebenwirkungen kann die Weitergabe der Medikation erfolgen. Eine Reduktion der Dosis von Rituximab erfolgt nicht. Bei WHO-Nebenwirkungen Grad IV erfolgt eine Information an den Studienleiter, ein Abbruch der Behandlung sollte erwogen werden Dosierung und Verabreichung von Rituximab Beim ersten Therapietag soll Rituximab in der üblichen Dosierung verabreicht werden. Am achten Therapietag wird Rituximab zusammen mit der Chemotherapie Cladribin am gleichen Tag, und zwar vor der Chemotherapie, verabreicht. Cladribin wird dann noch für 4 weitere Tage (insgesamt 5 Tage) subkutan verabreicht. Dosis 375 mg/qm als langsame intravenöse Infusion (nie als i.v.-injektion oder Bolus), die einmal errechnete Dosis wird auch bei einer Änderung des Körpergewichtes beibehalten Prämedikation, insbesondere vor der ersten Gabe: mg Paracetamol p.o., Antihistaminikum (Tavegil i.v.), ggf. Prednison 100 mg Erste Infusion mit 50 mg/h beginnen, alle 30 Minuten in 50 mg/h Steigerungen auf ein Maximum von 300 mg/h eskalieren (Monitoring der Vitalparameter RR, Puls, Temperatur) Folgeinfusionen mit 100 mg/h beginnen, alle 30 Minuten in 100 mg/h Schritten auf ein Maximum von 400 mg/h steigern Im Falle schwerer unerwünschter Nebenwirkungen Infusion sofort unterbrechen und symptomatische Therapie einleiten, ggf. Verabreichung von 100 mg Solu-Decortin 18

22 Nach vollständigem Abklingen der Nebenwirkungen kann die Infusion mit 50% der Infusionsgeschwindigkeit vor Auftreten der Nebenwirkung wieder fortgeführt werden Rituximab Infusionsempfehlungen für Risikopatienten Potentielle Risikopatienten sind Patienten mit hoher Zellzahl im peripheren Blut (> Zellen /µl) oder Patienten mit hoher Tumorlast (CAVE Cytokine-release-Syndrome). Erste Infusion von Rituximab auf zwei bis drei Tage aufteilen: Tag 1 nur 50 mg absolut, Tag 2 nur 150 mg absolut, an Tag 3 die Restmenge über jeweils mindestens 4 Stunden infundieren. 8. Datenmanagement und statistische Aspekte 8.1 Datenmanagement Die Daten werden zentral per EDV erfaßt und ausgewertet. Die Dateneingabe erfolgt doppelt durch mindestens zwei Personen unabhängig voneinander. Die Patienten werden darüber informiert, daß ihre krankheitsbezogenen Daten in anonymer Form gespeichert werden. Die Patienten haben das Recht, Informationen darüber zu erhalten, welche Informationen gespeichert sind. 8.2 Statistische Verfahren Die Analyse aller Parameter erfolgt deskriptiv unter Angabe von Häufigkeiten, Mittelwerten, Medianen, Standardabweichungen und Konfidenzintervallen. Bei eventuell zum Vergleich von Subgruppen durchgeführten explorativen statistischen Tests werden explizite p-werte angegeben, ohne Bezug auf Hypothesen oder Signifikanzgrenzen. Eine Adjustierung des Signifikanzniveaus in Hinblick auf eine Multiplizität der Analyse wird in der Regel nicht vorgenommen, so daß die p-werte einen auf den Einzelvergleich und nicht auf das Gesamt-experiment bezogenen α-fehler reflektieren. Soweit nicht anders angegeben, kommen zwei-seitige Tests zur Anwendung. Die unten aufgeführten statistischen Methoden sind für die bei derartigen Studien zu erwartenden Daten und Verteilungen geeignet. Die Eignung wird nach der Erfassung der Daten geprüft. Ggf. wird die Wahl der Methodik entsprechend modifiziert. Toxizitäts-, Response- und Überlebens- bzw. progressionsfreie Überlebensraten zu bestimmten Zeitpunkten werden mit ihren exakten Konfidenzintervallen berechnet und ggfs. je nach Ausprägungsart und Umfang mittels Fisher s Exact Test, χ2-test oder Mantel-Haenszel-Test (bzw. Trendtest von Cochran/ Armitage) verglichen. Ereignisbezogene Daten wie die Remissionsdauer, die progressionsfreie bzw. die Gesamt-überlebenszeit werden nach der Life-Table-Methode von Kaplan und Meier dargestellt. Die statistische Auswertung der Studie erfolgt spätestens ein Jahr nach Abschluß der Patientenrekrutierung sowie nach Vorliegen aller vollständig ausgefüllten, korrigierten und ergänzten Dokumentationsbögen. 8.3 Patientenzahl Das Ziel der Studie ist, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cladribin plus Rituximab bei rezidivierter Haarzellenleukämie zu untersuchen. Die Patientenzahl ist kleingehalten und beträgt 30 (eine bei Phase II Studien übliche Patientenzahl). 19

23 9. Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen 9.1 Deklaration von Helsinki Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich, daß die Prüfung in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, revidierte Fassung von Edinburgh, Schottland, Oktober 2000 und den "Grundsätzen für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln" vom 9. Dezember 1987 (Bundesanzeiger, S vom 30. Dezember 1987) durchgeführt wird. 9.2 Ethikvotum Der Prüfplan wurde der Ethikkommission des Fachbereichs Humanmedizin der J.W. Goethe- Universität Frankfurt a. Main vorgelegt und am mit einem positiven Votum belegt. 9.3 Patienteninformation und Datenschutz Jeder Patient wird über die Modalitäten der Therapieoptimierungsuntersuchung entsprechend der beiliegenden beschriebenen Aufklärungsform unterrichtet. Die Aufklärung des Patienten erfolgt sowohl schriftlich (siehe Patientenaufklärung im Anhang) als auch mündlich durch den Arzt. Dem Patienten muß ausreichend Gelegenheit gegeben werden, sich für oder gegen eine Teilnahme an dieser Untersuchung zu entscheiden. Er ist ferner darauf hinzuweisen, daß er jederzeit die Möglichkeit hat, die Teilnahme an der Untersuchung ohne Angabe von Gründen zu beenden und daß ihm dadurch keine Nachteile entstehen. Die Aufklärung umfaßt folgende Punkte: die Art der Erkrankung die Prognose allgemein die zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten Art und Ziele der klinischen Untersuchung Vorkenntnisse über die Prüfsubstanz nach dem Stand der Wissenschaft die zu erwartenden Wirkungen und Nebenwirkungen der Therapie durchzuführende Kontrolluntersuchungen Versicherungsschutz für den Fall einer Schädigung die Wahrung der Vorschriften über die ärztliche Schweigepflicht und den Datenschutz die Möglichkeit der Prüfung personenbezogener Daten durch die Behörden oder ordnungsgemäß autorisierte Personen, z.b. von der Pharmafirma Speicherung der Daten in anonymer Form 20

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