Diffus großzelliges Lymphom

Transkript

1 Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg Tumorzentrum Regensburg e.v. 18. Onkologisches Symposium am 12. Januar 2013 Aggressive Lymphome Professor Dr.med. Jan Braess Klinik für Onkologie und Hämatologie

2 Diffus großzelliges Lymphom DLBCL LL 2% ALCL 2% PMLBCL 2% Burkitt-like 2% LPL 1% Composite 13% DLBCL 31% MZL 5% PTCL 6% MCL 6% SLL6% FL 22% Armitage et al. J Clin Oncol Jemal et al. CA Cancer J Clin

3 Klinik Prognose Therapie

4 Klinische Symptome (NHL-B Studie, n = 959) Prozent Tastbare Lymphknoten 61% Schmerzen 36% Nachtschweiß 19% Gewichtsabnahme 16% Unklares Fieber 8% Husten 5% Juckreiz 2% Alkoholschmerz 1% Pfreundschuh et al 2001 NHL-B Schmits/ Trümper 2001

5 Klinik Prognose Therapie

6 Prognoseeinschätzung Faktor Punkte Alter > 60 1 Stadium III / IV 1 LDH erhöht 1 ECOG 2,3,4 1 > 1 Extranodalbefall 1 Gesamt 0-5 Punkte Risiko 5-J. Überleben 0-1 Low 73% 2 Low - Interm. 51% 3 High - Interm. 43% 4-5 High 26% International Prognostic Index (IPI)

7 Klinik Prognose Therapie Standard Neue Substanzen Therapiestart Antiinfektive Prophylaxe ZNS Prophylaxe Dosisdichte G-CSF Applikation Geriatrische Patienten Rezidiv

8 CHOP vs. Intensified Regimens event-free survival p = 0.35 CHOP (100%) m-bacod (153%) ProMACE-CytaBOM (161%) MACOP-B (195%) Years after randomization Fisher RI, NEJM 1993

9 CHOP Substanz Dosis Applikation Dauer Tag C Cyclophosphamid 750 mg/m2 i.v. 1 h 1 H O Doxorubicin (Hydroxyldaunorubicin) Vincristin (Oncovin) 50 mg/m2 i.v. 15 min 1 1,4mg/m2 i.v. Bolus 1 P Prednison 100 mg abs. p.o. 1-5

10 CHOP ± Rituximab in DLBCL (GELA LNH-98.5) Anhaltende Überlegenheit für R-CHOP DLBCL > 60 Jahre Stadium II-IV unbehandelt 1 : EFS 2 : OS, RR R R-CHOP 8 Zyklen Wdh. d22 (n = 202) CHOP 8 Zyklen Wdh. d22 (n = 197) Überleben (%) CHOP R-CHOP OS (median) 3.5 Jahre 8.4 Jahre P < *P <.05 (multivariate analysis) Jahre Coiffier B, et al. N Engl J Med. 2002;346: Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

11 Prognostische und therapeutische Subgruppen (Rituximab-Chemo) IPI aaipi Alter > 60 Jahre Stadium III-IV LDH > normal Performancestatus >1 Extranodalbefall >1 aaipi = 0 kein Bulk aaipi = 1 aaipi=0, Bulk Jung sehr günstig Jung weniger günstig Älter aaipi 2 Jung Hochrisiko 60 Jahre >60 Jahre

12 DLBCL - Primärtherapie <60 Jahre aaipi=0 kein Bulk <60 Jahre aaipi=1 und/oder Bulk <60 Jahre aaipi2,3 >60 Jahre (Fit) Alt (komorbid) 6xR-CHOP21 6xR-CHOP21 ±RTx Bulk 8xR-CHOEP14 ±RTx Bulk 6xR-CHOP14 +2xR ±RTx Bulk R±Vinbl. R±Benda R-MiniCHOP

13 Klinik Prognose Therapie Neue Substanzen

14 Neue Substanzen: B-Zell Antikörper: 2 nd - / 3 rd -generation anti-cd20 antibodies Ofatumomoab GA 101 anti-cd19 anti-cd40 (SGN-40) anti-cd80 Radioimmunotherapy CD20: 90 Y-ibritumomab tiuxetan CD22: 90 Y-epratumomab Bispecific anti-cd19 antibodies Weitere Substanzen: Lenalidomide mtor Inhibitors (Temsirolimus, Everolimus) Fostamatinib (oral Syk Inhibitor) Präklinisch: PU-H71 (purine-scaffold Hsp 90 inhibitor) LBH589 (HDAC inhibitor) Obatoclax (BH3-mimetic) MLN4924 (s.-molec. Inhibitor of Nedd8)

15 Klinik Prognose Therapie Therapiestart?

16 Fallbeispiel: Mann, 68 Jahre Art. Hypertonus, Adipositas Erstdiagnose aus axillärem LK (Mittwoch) Komplettierung Staging/ Tox.untersuchungen Do./Fr. Start R-CHOP am Montag Was lief hier bisher falsch?

17 Vorphasetherapie mandatorisch! (Vincristin 1 mg abs. Bolus Tag 1) Prednisolon 100 mg abs. p.o. Tag 1 7 Verbesserung des Performance Status Verhinderung Tumorlyse Verhinderung 1st Cycle Effect (Frühtodesfälle)

18 Klinik Prognose Therapie Antiinfektive Prophylaxe?

19 Antiinfektive Prophylaxe?!? Standard versus Studienkonformität (z.b. OPTIMAL Studie) Pneumocystis (PCP): Cotrim forte 960mg Tbl Samstag+Sonntag Antiviral: Acyclovir 400mg Tbl täglich Antibakteriell: Levofloxacin 500 mg Tbl ab Tag 7 bis (e.g. Tavanic) Leukos > 1000 /µl Antimykotisch: Ampho-Moronal Susp. 1 Pipette nach jeder ab Tag 7 bis (e.g. Mahlzeit Leukos > 1000 /µl

20 DLBCL - Primärtherapie <60 Jahre aaipi=0 kein Bulk <60 Jahre aaipi=1 und/oder Bulk <60 Jahre aaipi2,3 >60 Jahre (Fit) Alt (komorbid) 6xR-CHOP21 6xR-CHOP21 ±RTx Bulk 8xR-CHOEP14 ±RTx Bulk 6xR-CHOP14 +2xR ±RTx Bulk R±Vinbl. R±Benda R-MiniCHOP OS 100% EFS > 95% OS 90% EFS~ 75% OS 60% EFS Antiinfektive Prophylaxe mandatorisch! OPTIMAL

21 Klinik Prognose Therapie ZNS Prophylaxe?

22 ZNS Prophylaxe??!! Hochrisiko = LDH erhöht + > 1 Extrannodalbefall + ECOG 2,3,4 - Risiko für ZNS Manifestationen: >> 30 % Intrathekal MTX 15mg: Ohne Benefit!

23 ZNS Prophylaxe??!! Systemtherapie: Methotrexat (MTX) 1500 mg/m2 4 h Inf. Tag 1

24 MTX Pharmakokinetik Concentration - i.th. MTX ermöglicht > 1 µm! - Hochdosis MTX! Leukovorin Rescue 100 µm - i.v. HD-MTX: Ratio 100 : 2 - i.v. HD-MTX ermöglicht ebenfalls > 1 µm! - Direktionalität bedenken! 2 µm Time

25 Gewebekompartimente Concentration Blood Tissue Menin. CSF 100 µm 2 µm 0

26 Gewebekompartimente intrathekale MTX Pharmakokinetik Concentration Blood Tissue Menin. CSF 100 µm 2 µm 0

27 Gewebekompartimente intravenöse HD-MTX Pharmakokinetik Concentration Blood Tissue Menin. CSF 100 µm 2 µm 0

28 ZNS Prophylaxe??!! Systemtherapie (keine intrathekale Therapie!): Methotrexat (MTX) 1500 mg/m2 Anzahl: 2 (Anfang und Ende)

29 DLBCL - Primärtherapie <60 Jahre aaipi=0 kein Bulk <60 Jahre aaipi=1 und/oder Bulk <60 Jahre aaipi2,3 >60 Jahre (Fit) Alt (komorbid) 6xR-CHOP21 6xR-CHOP21 ±RTx Bulk 8xR-CHOEP14 ±RTx Bulk 6xR-CHOP14 +2xR ±RTx Bulk R±Vinbl. R±Benda R-MiniCHOP ZNS Prophylaxe mit system. HD-MTX OPTIMAL

30 Klinik Prognose Therapie Dosisdichte und Wachstumsfaktor G-CSF?

31 Dosisdichte Deutschland (DSHNHL) Frankreich (GELA) R-CHOP-14 besser! R-CHOP-21 besser! Relative Dosisdichte Cyclophosphamid 99 % 83 % G-CSF mandatorisch bei R-CHOP-14!

32 DLBCL - Primärtherapie <60 Jahre aaipi=0 kein Bulk <60 Jahre aaipi=1 und/oder Bulk <60 Jahre aaipi2,3 >60 Jahre (Fit) Alt (komorbid) 6xR-CHOP21 6xR-CHOP21 ±RTx Bulk 8xR-CHOEP14 ±RTx Bulk 6xR-CHOP14 +2xR ±RTx Bulk R±Vinbl. R±Benda R-MiniCHOP UNFOLDER 21 / 14 Dosisverdichtung sinnvoll?

33 Klinik Prognose Therapie Rituximab?

34 R-CHOP Substanz Dosis regulär Applikation Dauer Tag R Rituximab 375 mg/m2 i.v. 50mg/h initial C Cyclophosphamid 750 mg/m2 i.v. 1 h 1 0 H O Doxorubicin (Hydroxyldaunorubicin) Vincristin (Oncovin) 50 mg/m2 i.v. 15 min 1 1,4mg/m2 max. 2 mg abs. i.v. Bolus 1 P Prednison 100 mg abs. p.o. 1-5

35 DLBCL - Primärtherapie <60 Jahre aaipi=0 kein Bulk <60 Jahre aaipi=1 und/oder Bulk <60 Jahre aaipi2,3 >60 Jahre (Fit) Alt (komorbid) 6xR-CHOP21 6xR-CHOP21 ±RTx Bulk 8xR-CHOEP14 ±RTx Bulk 6xR-CHOP14 +2xR ±RTx Bulk R±Vinbl. R±Benda R-MiniCHOP OS 100% EFS > 95% OS 90% EFS~ 75% OS 60% EFS Rituximab 12 x statt 8 x? MegaCHOEP Amendment 12 x Rituxi. OPTIMAL

36 Klinik Prognose Therapie Vincristin und Polyneuropathie

37 R-CHOP Substanz Dosis regulär Applikation Dauer Tag R Rituximab 375 mg/m2 i.v. 50mg/h initial C Cyclophosphamid 750 mg/m2 i.v. 1 h 1 0 H O Doxorubicin (Hydroxyldaunorubicin) Vincristin (Oncovin) 50 mg/m2 i.v. 15 min 1 1,4mg/m2 max. 2 mg abs. i.v. Bolus 1 P Prednison 100 mg abs. p.o. 1-5

38 DLBCL - Primärtherapie <60 Jahre aaipi=0 kein Bulk <60 Jahre aaipi=1 und/oder Bulk <60 Jahre aaipi2,3 >60 Jahre (Fit) Alt (komorbid) 6xR-CHOP21 6xR-CHOP21 ±RTx Bulk 8xR-CHOEP14 ±RTx Bulk 6xR-CHOP14 +2xR ±RTx Bulk R±Vinbl. R±Benda R-MiniCHOP Vincristin konventionell vs. Liposomal OPTIMAL R-CHOP vs. R-CHLIP

39 Klinik Prognose Therapie Geriatrische Patienten

40 NHL steigende Inzidenz und hohes Lebensalter bei ED Quelle: Norwegisches Krebsregister

41 Primärtherapie älterer Patienten (>80 Jahre und/oder komorbid) Alter?? Komorbiditäts-/Aktivitäts-Scores?? Rituximab-Mono Rituximab-Vinblastin Rituximab-Bendamustin Rituximab-miniCHOP

42 Patienten > 80 Jahre: R-miniCHOP-21 Peyrade et al Lancet Oncol.

43 R-mini-CHOP Substanz Dosis regulär Dosis R-miniCHOP R Rituximab 375 mg/m2 i.v. Applikation Dauer Tag mg/h C Cyclophosphamid 750 mg/m2 i.v. 1 h 1 0 H O Doxorubicin (Hydroxyldaunorubicin) Vincristin (Oncovin) 50 mg/m2 i.v. 15 min 1 1,4mg/m2 max. 2 mg abs. i.v. Bolus 1 P Prednison 100 mg abs. p.o. 1-5

44 R-mini-CHOP Substanz Dosis regulär Dosis R-miniCHOP R Rituximab 375 mg/m2 375 mg/m2 i.v. Applikation Dauer Tag mg/h C Cyclophosphamid 750 mg/m2 i.v. 1 h 1 0 H O Doxorubicin (Hydroxyldaunorubicin) Vincristin (Oncovin) 50 mg/m2 i.v. 15 min 1 1,4mg/m2 max. 2 mg abs. i.v. Bolus 1 P Prednison 100 mg abs. p.o. 1-5

45 R-mini-CHOP Substanz Dosis regulär Dosis R-miniCHOP Applikation Dauer Tag R Rituximab 375 mg/m2 375 mg/m2 i.v mg/h 0 C Cyclophosphamid 750 mg/m2 400 mg/m2 i.v. 1 h 1 H O Doxorubicin (Hydroxyldaunorubicin) Vincristin (Oncovin) 50 mg/m2 25 mg/m2 i.v. 15 min 1 1,4mg/m2 max. 2 mg abs. 1 mg abs i.v. Bolus 1 P Prednison 100 mg abs. 40 mg/m2 p.o. 1-5

46 Klinik Prognose Therapie Rezidiv/ Progreß

47 DLBCL 1. Rezidiv/ Progress Jung und fit Rezidiv < 1 Jahr und Rituximab-Vorbehandlung 70 Jahre, fit Rezidiv > 1 Jahr Rituximab-naiv >70 Jahre/ ungeeignet für BEAM R-DHAP allosct/ (FBTA-Studie) R-DHAP BEAM/autoSCT Salvage Therapie, z. B. R-GemOx Studien (CMC544)

48 Klinik Prognose Therapie Standard Neue Substanzen Therapiestart Antiinfektive Prophylaxe ZNS Prophylaxe Dosisdichte G-CSF Applikation Geriatrische Patienten Rezidiv

49 DLBCL - Primärtherapie <60 Jahre aaipi=0 kein Bulk <60 Jahre aaipi=1 und/oder Bulk <60 Jahre aaipi2,3 >60 Jahre (Fit) Alt (komorbid) 6xR-CHOP21 6xR-CHOP21 ±RTx Bulk 8xR-CHOEP14 ±RTx Bulk 6xR-CHOP14 +2xR ±RTx Bulk R±Vinbl. R±Benda R-MiniCHOP Heilung 100% Heilung 90% Heilung 60% FLYER 6-6 / 6-4 UNFOLDER 21 / 14 MegaCHOEP Amendment 12 x Rituxi. OPTIMAL

50 Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg Tumorzentrum Regensburg e.v. 18. Onkologisches Symposium Vielen Dank! Professor Dr.med. Jan Braess Klinik für Onkologie und Hämatologie