Maligne Lymphome - What s new?

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1 1. Tumorkonferenz 2009 der Niedergelassenen Onkologen Maligne e - What s new? Prof. Dr. med. Clemens A. Schmitt Charité - Universitätsmedizin Berlin, CVK Med. Klinik m. S. Hämatologie und Onkologie Meilensteine der -Klassifikation Thomas Hodgkin beschreibt erstmalig die später nach ihm benannte Lymphadenopathie Rudolf Virchow beschreibt erstmalig die Entität der Lymphosarkome Karl Lennert schlägt die Kiel-Klassifikation vor Nancy Harris publiziert für die International a Study Group die Revised European- American Classification of Lymphoid Neoplasms (REAL-Klassifikation) Publikation der WHO-Klassifikation (Pathologie und Genetik) Revision der WHO-Klassifikation

2 4. Revision der WHO--Klassifikation.

3 Klinischer Prognose-Index. Prognostisch ungünstig sind Alter > 60 Jahre ECOG-Performance Status 2 erhöhte LDH Stadium III oder IV extranodaler Befall > 1 Region International Prognostic Index (IPI score) 0, 1: Low Risk [L] 2: Low-Intermediate Risk [LI] 3: High-Intermediate Risk [HI] 4, 5: High Risk [H] Der IPI stratifziert aggressive NHL auch unter R-CHOP als FLIPI (und MIPI) bei LG-NHL reflektiert tumorbiologische Parameter bestenfalls indirekt Shipp-MA et al. for The International Hon-Hodgkin s a Prognostic Factors Project, NEJM, 1993 Klinische Untersuchung Histologie mit Immunhistochemie, ggf. Durchflußzytometrie Bildgebung: konventionelles Röntgen, CT Molekularzytogenetik; Comparative Genom-Hybridisierung Genexpressionsprofiling (Transkriptom-Microarrays; auch MicroRNA-Arrays) Metabolische Bildgebung (Positronenemissionstomographie) Epigenetik (DNA-Methylierung, Histon-Modifizierung) Single-Nukleotid-Polymorphismen Proteomics Das diagnostische Arsenal wächst. Deep Sequencing Würdigung der Tumorstammzell-Hypothese, der Tumorplastizität und der Tumor-Wirt-Interaktion Entwicklung (individualisierter?) Response-adaptierter zielgerichteter Therapien

4 NHL - Entitäten und Epidemiologie. T-Zell/ NK- NHL Morbus Hodgkin Epidemiologie der NHL: 2-3% aller Malignome 10-12/ Einwohner und Jahr. Inzidenz steigend männlich : weiblich = 2 : 1 Altersgipfel zw LJ Diffus großzelliges B-Zell-NHL B-Zell-NHL Subtypen Burkitt- andere Mantelzell- Kleines lymphozytisches (CLL) MALT Follikuläres BL/DLBCL

5 Burkitt- oder diffus-großzelliges B-NHL? Morphologie ( Sternenhimmel-Histologie des BL) Immunphänotyp (BL: Ki67 > 90%, Bcl6 +, CD10 +, Bcl2 - ) Zytogenetik (BL: Myc-Bruchpunkt nachweisbar) Burkitt-e benötigen intensive Induktionsprotokolle - CHOP ist nicht hinreichend! [Bishop-PC, Cancer Invest (2000)] Molekulare Diskriminierung BL versus DLBCL. Dave-SS et al., NEJM (2006) auch: Hummel-M et al., NEJM (2006)

6 Molekulare Diskriminierung BL versus DLBCL. GEP von 303 Biopsien aggressiver e Ein molekularer 196-Gen-Classifier wurde an 25 verified classic BL (Pathologen- WHO-Konsensus) validiert Molekulare Burkitt-Signatur: c-myc- Targetgene, GCB-Gene, MHC I-Gene, NF- B-Zielgene Besseres Gesamtüberleben in molekular verifizierten BL-Patienten (n = 28) nach intensivierter Chemotherapie Dave-SS et al., NEJM (2006) auch: Hummel-M et al., NEJM (2006) Microarrays für die BL/DLBCL-Routinediagnostik? Zwei Wahrheiten (WHO vs. Array- Signatur) koexistieren c-myc-bruchpunkte alleine definieren ein BL nicht DLBCL mit Myc-Bruchpunkten sind häufig chromosomal komplex aberrant Die akkurate Diskriminierung zw. BL und DLBCL hat therapeutische Konsequenzen Ein erweitertes Marker-Panel zur Burkitt-Immunphänotypisierung Histopathologisch und immunhistochemisch BL-like DLBLC sollten intensiver (B-NHL-Protokoll) behandelt werden

7 DLBCL Rituximab oder Dosisverdichtung 1 st -Line Elderly: CHOP(-ähnliche) Chemotherapie ± Rituximab zusätzlich Rituximab Time [years] Dosisverdichtung Time [months] 8x R-CHOP ist CHOP überlegen in älteren Patienten Coiffier-B et al., NEJM, x CHOP-14 ist CHOP-21 überlegen in älteren Patienten Pfreundschuh-M et al, Blood, 2004 R-CHOP-like ist CHOP-like überlegen in jüngeren Patienten mit max. einem Risikofaktor oder Stadium I mit Bulk Pfreundschuh-M et al., Lancet Oncology, x CHOP-14 mit 8x Rituximab ist der Therapiestandard für ältere (> Jahre) Patienten Pfreundschuh-M et al., Lancet Oncology 2008

8 RICOVER-60: Zyklen- und Takt-Optimierung R-CHOP 6 vs. 8 Zyklen CHOP-14 ± 8 Gaben Rituximab für > 60-80jährige Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben x R-CHOP-14 (3J-EFS = 63.1%) 6 x R-CHOP-14 (3J-EFS = 66.5%) 8 x CHOP-14 (3J-EFS = 53.0%) 6 x CHOP-14 (3J-EFS = 47.2%) Monate x R-CHOP-14 (3J-OS = 72.5%) 6 x R-CHOP-14 (3J-OS = 78.1%) 8 x CHOP-14 (3J-OS = 66.0%) 6 x CHOP-14 (3J-OS = 67.7%) Monate Ereignisfreies Überleben: - sign. Unterschied 8 vs. 6 Zyklen CHOP (ohne R) (vgl. Pfreundschuh-M, Blood 2004) - sign. Unterschied beide R-Arme vs. 6 x CHOP - kein Unterschied 6 x vs. 8 x CHOP-R Gesamtüberleben: - sign. Unterschied nur 6 x CHOP-R vs. 6 x CHOP Pfreundschuh-M et al., Lancet Oncology (2008) 6x CHOP x R ist der Therapiestandard bei > 60jährigen RICOVER-60: Rolle der ZNS-Prophylaxe. Auswertung von 1222 RICOVER-60 Studienpatienten i.th.-mtx-prophylaxe bei testikulärem, kranial-extranodalen, NNH-Befal oder zervikaler Lymphadenopathie ZNS-Rezidivrate: 4,8% Risikofaktoren für ZNS-Rezidiv: - 2 Extranodalbefälle } - Basis-LDH erhöht 2J-ZNS-Rez. - B-Symptomatik -Rate: 24% (!) MTX-Prophylaxe reduzierte hier die ZNS-Rezidiv-Rate Rituximab-Patienten haben sign. weniger ZNS-Rezidive (3,6 vs. 5,9%) Boehme-V et al., Ann. Oncol (2007) Indikation für MTX-Prophylaxe großzügiger stellen R-CHOP-Erweiterung um systemische MTX- Prophylaxe?

9 RICOVER-60: Rolle der Nachbestrahlung bei Bulk. Auswertung der 306 RICOVER-60-Pat. mit 6xCHOP x R 36% erhielten Nachbestrahlung (36 Gy) bei initialem Bulk Nachfolgekohorte: 164 Pat. (> 60-80jährig) mit 6xCHOP x R, aber ohne Bestrahlung (unabhängig ob initialer Bulk) Nach 17monatigem Follow-up bzgl. CR, EFS, PFS und OS kein signifikanter Unterschied in den Gesamtpopulationen Allerdings erreichen Patienten mit initialem Bulk ( 7,5 cm) im Radiotherapie-Arm eine höhere CR-Rate (70% vs. 57%) und signifikant besseres EFS (68% vs. 43%) Unabhängig von einer Nachbestrahlung unterschieden sich Bulk-Patienten nicht, wenn nach Immunochemotherapie in CR Pfreundschuh-M et al., ASH abstract #584 (2008) Nachbestrahlung bei init. Bulk nur, wenn nach R-CHOP in PR dennoch unklar, ob Nachbestrahlung hier beste Therapieoption RICOVER-60: Rituximab-Spiegel bauen sich spät auf. Rituximab-Serumspiegel und -pharmakokinetik bei RICOVER-60-Studienteilnehmern n = 18 Patienten untersucht 125 g/ml Anstieg der Rituximab- Serumspiegel bis zum fünften Zyklus, dann Plateau Fraglicher Dosis- Aufbaueffekt nach Therapieende Vergleich 6 gegen 8 Gaben ausstehend Reiser-M et al., ASH #2748 (2006) Notwendige Wirk-Konzentration in der Induktion unbekannt CR erst Zyklus 4 für initiale R-Unterdosierung suggestiv

10 Rituximab-Dosiseskalation: effektiver (?), cave Infekte. CHOP-R-ESC-Studie zur dosisdichten Gabe von Rituximab zur DLBCL-Behandlung mit CHOP-14 SMARTE-R-CHOP d initial n = 20 Patienten untersucht Schedule erzielt bereits ab Tag 1 anhaltend bis Tag 99 Rituximab-Spiegel > 125 g/ml Potentiell hohe -Effektivität; (inbesondere) IPI 3/4/5-Patienten profitieren 3 therapie-ass. Todesfälle (1x Sepis, 2x interst. Pneumonien); 4 weitere interst. Pneum. Unter PCP- und CMV-Prophylaxe (jetzt zwingend!) keine interstitielle Pneumonien mehr Poeschel-V et al., ASH #2738 (2006) SMARTE-R-CHOP-Studie aufgelegt mit 8x Rituximab Auch unter Standard-R-CHOP-14 Prophylaxen empfohlen! IPI-stratifizierte Überlebensdaten unter R-CHOP. CHOP plus Rituximab: British Columbia Experience Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Sehn-L et al., Blood (2007) Hoch- und Höchstrisiko-DLBCL-Patienten (IPI 3, 4, 5) erreichen mit R-CHOP ein inakzeptables Outcome

11 R-CHOP-Studien zur Dosis/Schedule-Optimierung. Risiko-Stratifizierung war/ist IPI-Stratifizierung Low/Low-Intermediate Risk = wenig R-CHOP? High-Intermediate/High Risk = viel R-CHOP? IPI 0/1(/2) R-CHOP 6 x CHOP-14/ x R als Standard IPI 3/4/5 R-CHOP DSHNHL (FLYER-Studie): prüft 4 x CHOP x R DSHNHL (UNFOLDER-Studie): prüft 6 x CHOP x R DSHNHL (Mega-CHOEP PIII): prüft 4 x Mega-CHOEP x SZT + 6 x R DSHNHL (CHOP-R-ESC/ SMARTE-R-CHOP): prüft 6 x CHOP-14 + dosisdichtes R Erstlinie DLBCL: random. Studien CHOP-like ± R. IPI Altersgruppe Low/ Low-Intermediate High-Intermediate/ High 60 Jahre > 60 Jahre R-CHOP R-? [MInT] R-CHOP [RICOVER-60/ GELA-LNH98-5/ HOVON-Nordic/ ECOG-SWOG 4484] Junge Hoch-Risiko-Patienten: Primäre Hochdosis-Therapie? Früh-PET-stratifzierte Intensivierung? Neue Substanzen?...und: was verbleibt für die Rezidiv-Situation?

12 Primäre Hochdosistherapie/autologer Stammzellsupp. Bisherige Datenlage sehr kontrovers; HDT/autoSCT-Kriterien oft CR/PR; zudem fehlende Rituximab-Komponente GELA-Pilot-Studie: 4x R-ACVBP für < 60jährige DLBCL-Pat. mit high-intermed./high IPI gefolgt von BEAM/autoSCT 208 Pat. eingeschlossen, 183 komplettierten 4x R-ACVBP, 163 mobilisierten Stammzellen, 155 (75%) erhielten HDT/autoSCT Nach 27monatigem Follow-up 3J-PFS von 75% und 3J-OS von 81% (historischer Vergleich selbes Schema ohne R: 65%) Kein Unterschied zwischen high-intermed. und high Risk Rituximab-Vorteil könnte u.a. darin bestehen, dass so mehr Patienten die HDT/autoSCT erreichten Gisselbrecht-C et al., ASH abstract #771 (2008) Exzellente Daten! R-basierte primäre HDT bei high Risk Option! Cave Übertherapie von high-intermed. Risk-Pat. - Rolle des PET? DLBCL: Salvagetherapie plus HDT/autoSCT. Salvage- plus Hochdosis-Therapie/Auto-Transplant Problem: Rezidiv nach R-CHOP! alleinige Salvage-Therapie Blay-JY et al., Blood (1998) Bei primär refrakträren oder rezidivierten B-NHL ist die Salvage-Chemotherapie gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologem Stammzell-Support Standard!

13 COllaborative trial in Relapsed Aggressive a - Zwischenanalyse von 194 Pat.: CD20+ refrakt./rez. DLBCL ( 65J.) nach anthrazyklinhaltiger Induktion ± Rituximab - Random. 1: R-ICE vs. R-DHAP; wenn CR/PR - Random. 2: Rituximab-Erhaltung (6x alle 2 Mon.) vs. Beobachtung Effektivität: ORR 68%, CR 41%; nur 107/194 Patienten tatsächlich transplantiert (wg. -Progress [53%], Toxizität [7%], insuffiziente Stammzellsammlung [7%], Tod [5%]) OS EFS DLBCL: das R nach R-Problem. CORAL: R-ICE/R-DHAP nach Induktionsversagen ± Rituximab (besser als HOVON) EFS R-naiv R-induziert ORR: R-Naive 82% vs. 54% R-Induzierte R-Induzierte: aggressivere und frühere Rezidive 2. Randomisierung: - 2-J-EFS 75% - 2-J-OS 89% keine relev. Tox. Gisselbrecht-C et al., ASH abstract #517 (2007) Rituximab-Induzierte im Rezidiv dramatisch ungünstiger! Alternative Salvage-Strategien? Primäre HDT? PET-gesteuert? Response-Monitoring mittels PET/CT.

14 Prognostischer Wert des Postinduktions-PET bei NHL. Spaepen-K, JCO (2001) Prognostischer Wert des Früh-PET bei DLBCL. Früh-PET-basierte Prognose nach 2x CHOP-like ± Rituximab Haioun-C et al., Blood (2005) Prädiktivität unter Rituximab möglicherweise weniger gut? Biopsie bei positivem PET notwendig? SUV statt visueller Auswertung? Basis-PET notwendig?

15 Früh-PET-adaptierte Therapie-Eskalation. Single-Center-Phase II-Studie bei 58 Pat. mit aggressivem B- NHL (vorwiegend DLBCL; 67% Stadium III/IV) unter CHOP mit Rituximab (Früh-PET Z2 oder Z3); bei PET-Positivität intensiviert behandelt (2 x R-ESHAP oder 2 x R-ICE gefolgt von HD/ASCT) 55% der Pat. sind Früh-PET-positiv (!) 2-J-EFS: PET-neg. 86%, PET-pos. 60% (nur 41% CHOP plus Rituximab! ) Ergebnisse liegen im Bereich von highinterm./high risk Haioun-C, Blood (2005) DLBCL-Patienten unter R-CHOP, sind aber deutlich besser als bei Haioun (Blood, 2005) mit 91% St. III/IV, 40% Früh-PET+ Kasamon-Y et al., ASH abstract #1894 (2007) Erster Hinweis für eine effektive PET-adjustierte Therapie- Intensivierung (cave: kleine Fallzahl, Anteil PET + -Fälle hoch) Früh-PET-adaptierte Therapie-Deskalation. Früh-PET (Z3) unter R-CHOP bei 50 Pat. mit limitiertem DLBCL (Stadium I/II, keine B-Symptomatik, kein Bulk 10 cm) zur Therapie- Adjustierung Früh-PET-Negativität: verkürzte Therapie (4 x R-CHOP statt 6 x R- CHOP) Früh-PET-Positiv: zusätzlich IF-RT erhalten 37 Pat. PET-negativ (nur 1 Rezidiv im Verlauf) und 13 Pat. PET-positiv (trotz IF-RT 3 Rezidive, 2 -bedingte Todesfälle) PET-Negative erzielen exzellentes 2-J-PFS und -OS (97%, 97%) Kritik : ist IF-RT eine adäquate PET-abhängige Therapieänderung (vgl. fehlenden Effekt der RT bei 4 x CHOP-21 in low-risk Elderly [Bonnet, JCO (2007)] vs. Bulk/PR nach R-CHOP-14 [Pfreundschuh, ASH #584, 2008])? Sehn-L et al., ASH abstract #787 (2007) Erster Hinweis für eine effektive PET-adjustierte Therapie- Reduktion (cave: kleine Fallzahl, Nachbeobachtungszeit kurz)

16 FL NHL - Entitäten und Epidemiologie. T-Zell/ NK- NHL Morbus Hodgkin Epidemiologie der NHL: 2-3% aller Malignome 10-12/ Einwohner und Jahr. Inzidenz steigend männlich : weiblich = 2 : 1 Altersgipfel zw LJ Diffus großzelliges B-Zell-NHL B-Zell-NHL Subtypen Burkitt- andere Mantelzell- Kleines lymphozytisches (CLL) MALT Follikuläres

17 FL: Erstlinien-Optionen. Watch & Wait Alleinige Bestrahlung Mono-Chemotherapie (Purin-Analogon oder Alkylans) Poly-Chemotherapie (CHOP/CVP/MCP oder Fludarabinhaltige Kombinationen wie FC bzw. FCM) Rituximab-Monotherapie Polychemotherapie plus Rituximab Frühzeitige Hochdosis-Chemotherapie und autologe PBSZT ( upfront oder in erster Remission) Frühzeitige allogene SZT FL Erstlinie: random. Studien Chemotherapie ± R. Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben MCP ± R [OSHO M 39023] CVP ± R [M 39021] (3.5J-OS für R-CVP vs. CVP P = ) Gesamtüberleben CHOP ± R [GLSG] FCM ± R [GLSG] 2J-OS 90% vs. 70% für R-FCM vs. FCM P = (FL) P = (FL + MCL) Solal-Celigny-P et al., ASH 2005 #350 und Marcus-R et al., Blood, 2005 Forstpointner-R et al., Blood, 2004 Gesamtüberleben TTF für R-CHOP vs. CHOP P < und 3J-OS für R-CHOP vs. CHOP P = Herold-M et al., JCO, 2007 Hiddemann-W et al., Blood, 2005

18 Rituximab-Maintenance-Therapie. Doppel-randomisierte EORTC Studie CHOP ± Rituximab ± Rituximab-Erhaltung vs. Observation in rez./refrakt. Stadium III/IV FL [EORTC 20981] (nach maximal 2 Nicht-Anthrazyklin-haltigen Vortherapien ohne Rituximab) Zwei-Schritt-Randomisierung: (I) Reinduktion, (II) Erhaltung I II *) 375 mg/m 2 q 3 months for 2 years or until relapse Van Oers-MHJ et al., Blood, 2006 Rituximab-Maintenance-Therapie. Doppel-randomisierte EORTC Studie CHOP ± Rituximab ± Rituximab-Erhaltung vs. Observation I II Nach erster Randomisierung: Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Rituximab verbessert PFS in CHOP-Reinduktion ± R-Erhaltung

19 Rituximab-Maintenance-Therapie. Doppel-randomisierte EORTC Studie CHOP ± Rituximab ± Rituximab-Erhaltung vs. Observation I II Nach zweiter Randomisierung: Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Rituximab Beobacht. Rituximab-Erhaltung verlängert medianes PFS um 3 Jahre Rituximab-Maintenance-Therapie. Doppel-randomisierte EORTC Studie CHOP ± Rituximab ± Rituximab-Erhaltung vs. Observation I II Nach zweiter Randomisierung: Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Rituximab Rituximab Beobacht. Beobacht. Nach 6 Jahren medianer Nachbeobachtung: 5J-OS R-Erhaltung (74%) vs. Beobachtung (64%); p = 0.07 Rituximab-Erhaltung erhöht sign. 3-Jahres-Gesamtüberleben (jedoch nicht sign. 5J-OS, da im Rezidiv R auch für Observationsgruppe erlaubt)

20 Rituximab-Maintenance-Therapie. Doppel-randomisierte EORTC Studie CHOP ± Rituximab ± Rituximab-Erhaltung vs. Observation Subgruppenanalyse: PFS nach CHOP- vs. R-CHOP-Induktion Nach zweiter Randomisierung: I II Rituximab Rituximab Beobacht. Beobacht. Rituximab-Erhaltung in allen Subgruppen bzgl. PFS überlegen (nach CHOP ± R, nach CR o. PR) (längeres Follow-up für OS notwendig) R-Chemo in der Erstlinie ± Rituximab-Erhaltung. Primary Rituximab and Maintenance Randomisierte Phase III-Multicenter-Studie für Patienten mit unbehandeltem FL - closed Studien OSHO Studie #70 Randomisierte Phase III-Multicenter-Studie für Patienten mit unbehandeltem FL über 65 Jahre oder jünger und Auto-HDT-ungeeignet Induktion R-CHOP vs. R-FCM vs. R-MCP gefolgt von Rituximab-Erhaltung vs. Beobachtung GLSG Randomisierte Phase III-Multicenter-Studie für Patienten mit unbehandeltem FL unter 65 Jahre und Auto-HDT-geeignet 6x R-CHOP BEAM oder TBI/CTX autopbszt Rituximab- Erhaltung R 6x R-CHOP Rituximab- Erhaltung (Rituximab-Erhaltung: 375 mg/m 2 alle 2 Monate für max. 2 Jahre)

21 FL/LG-NHL Erstlinie: R-Bendamustin vs. R-CHOP. FL/LG-NHL Erstlinie: R-Bendamustin vs. R-CHOP. Sicherheit Effizienz B-R (n = 166) CHOP-R (n = 149) B-R (n = 166) CHOP-R (n = 149) Alopezie 0% 94% Alle Patienten Grad 3/4-Leukopenie 16% 41% ORR 93% 93% Infektionen 23% 41% CR 47% 42% Todesfälle Neutropene Sepsis SD Primär-refraktär 3% 4% 4% 3% Sepsis 1 0 Follikuläres Lungenarterienembolie 1 0 ORR 96% 93% Akutes Nierenversagen 0 1 CR 51% 43% Zweitmalignome 0 1 Progression 23% 25%

22 FL/LG-NHL Erstlinie: R-Bendamustin vs. R-CHOP. P = 0.11 Bendamustin-Rituximab ist R-CHOP in der Induktion nicht unterlegen, aber wesentlich weniger toxisch FL FIT-Studie: konsolid. Radioimmunotherapie. 90 Y-Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin )-Konsolidierung in erster Remission beim fortgeschrittenen FL: FIT-Phase III-Studie Design

23 FL FIT-Studie: konsolid. Radioimmunotherapie. Ibritumomab Tiuxetan-Induktionskonsolidierung erhöht die CR-Rate aller Induktionsschemata, inkl. Rituximab-haltiger FL FIT-Studie: konsolid. Radioimmunotherapie. Ibritumomab Tiuxetan-Induktionskonsolidierung erhöht signifikant progressionsfreies Überleben nach 3 Jahren

24 MCL NHL - Entitäten und Epidemiologie. T-Zell/ NK- NHL Morbus Hodgkin Epidemiologie der NHL: 2-3% aller Malignome 10-12/ Einwohner und Jahr. Inzidenz steigend männlich : weiblich = 2 : 1 Altersgipfel zw LJ Diffus großzelliges B-Zell-NHL B-Zell-NHL Subtypen Burkitt- andere Mantelzell- Kleines lymphozytisches (CLL) MALT Follikuläres

25 MCL: unbefriedigende Therapieerfolge. Das Mantelzell- gilt als inkurabel Proliferations-Signatur determiniert klinisches Verhalten Medianes Überleben nach CHOP-like-Induktionsregimen ca. 3 Jahre Rituximab plus CHOP: CR-Rate und Zeit bis zum Therapie-Versagen verbessert, nicht aber OS CHOP gefolgt von primärer HDT/autoSCT verbessert PFS Potentielle Rolle für Rituximab als Maintenance- Therapie Nordic Group: die MCL-2-Studie. Maxi-R-CHOP mit alternierenden R-HD-AraC-Blöcken MCL-1 (n = 41) MCL-2 (n = 160) Induktion Stamzell-Mobilisierung Stammzell-Purging HDT Therapie bei molekularem Versagen 3x Maxi- CHOP-21 Maxi-CHOP-21 CD34 in vitro BEAM/BEAC keine 3x Maxi-CHOP-21; alt. mit 2x HD-AraC (alle plus R) HD-AraC mit Rituximab mit Rituximab in vivo BEAM/BEAC Rituximab Maxi-CHOP: Cyclophosphamid 1200 mg/m 2, Adriamycin 75 mg/m 2 Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben Geisler-CH et al., Blood (2008) 6J-EFS 56%; 6J-PFS 66% - exzellente Daten! Bzgl. EFS bleibt Ki67, nicht aber IPI oder zytololg. Typ prädiktiv

26 Neue Therapien (DLBCL) NHL-Therapiekonzepte in klinischer Umsetzung. NHL-bekannte bzw. -erprobte Strategien in Prüfung Dosiseskalation bzw. -verdichtung CHOP Dosiseskalation bzw. -verdichtung Rituximab Addition bekannter Komponenten (bspw. Platin, AraC, Gemcitabine, MTX) Reduktion von Toxizitäten (liposomal verkapseltes Vincristin oder Adriamycin; Dexrazoxan) Hochdosis-Konzepte (bspw. [Maxi-CHOP/AraC+R + BEAM-HDT] beim Mantelzelllymphom) Früh-Response-Stratifikation (PET)

27 DLBCL: potentielle neue Substanzen. Ibritumomab Tiuxetan: radiokonjugierter anti-cd20-ak Next generation Rituximab : neue anti-cd20-ak und weitere monoklonale Anti-B-Zell-Ak Bevacizumab: anti-vegf, Anti-Angiogenese Bortezomib: Proteasom-Inhibition (NF- B-Inhibition?) Bendamustin Proteinkinase C- -Inhibition (Enzastaurin) Fostamatinib Disodium ( FosD, Syk-Inhibitor) mtor-inhibitoren (RAD001 [Everolimus]) Lenalidomid ( IMiD ): anti-tnf, Anti-Angiogenese Oblimersen (Bcl2-Antisense)/ Small Molecule Anti-Bcl2 Experimentelle Ansätze (Bcl6; MikroRNA) Next generation Rituximab - neue Antikörper. Bekannte anti-cd20-radioimmunkonjugate Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin ) und Tositumomab (Bexxar ) Neue Anti-CD20-Ak (Klasse I = Rituximab-like, via Lipid Rafts, CDC; Klasse II- Ak wirken Lipid Raft-unabhängig, mehr direkte Effekte) Ofatumumab (HuMax CD20; vollständig humanisiert; Epitop ungleich Rituximab, auch bei CD20 low [Ph. I/II CLL]; höhere CDC-Aktivität) IMMU-106 (ha20; humanisiert, Phase I/II in B-NHL) Ocrelizumab (Rituximab-ähnlich; mehr ADCC, weniger CDC) ferner Pro131921, AME-133v (bindet affiner Fc RIII, Phase I/II für FL), GA-101 (Typ II-Ak, affiner am Fc RIII, starker ADCC- und Apoptose- Induktor, wenig CDC), rhumab v114 (affiner am Fc RIII, ADCC verstärkt) Weitere neue B-NHL-relevante therapeutische Antikörper Epratuzumab (hum. anti-cd22); Inotuzumab ozogamicin CMC-544 (Calicheamicin-konj. anti-cd22-ak [vgl. Gemtuzumab Mylotarg anti- CD33]); Lumiliximab (chimärer anti-cd23 [CLL in Komb. mit Fludarabin]) SGN-40 (anti-cd40-ak); Galiximab (chimärer anti-cd80-ak)

28 Das Tumormikromilieu ist prognostisch beim DLBCL. Nicht-B-zelluläre Genprodukte determinieren Outcome nach R-CHOP Der Survival Predictor-Score reflektiert prgnostisch günstige GCB- und Stromal-1 - sowie ungünstige Stromal-2 -Gene Stromal-1 -Signatur ist vor allem eine Makrophagen-Signatur Stromal-1 -Komponente SPARC Lenz-G et al., NEJM (2008) Stromale Signaturen sind unabhängig vom GCB- vs. ABC-Typ Stroma Wirt- oder Tumorfaktor? Stroma als Therapietarget? NHL und Angiogenese - ein neues Therapietarget? Prognostische Bedeutung von VEGF, VEGF-R und Gefäßdichte VEGF: Angiogenese und autokriner Tumor-Wachstumsfaktor Modifiziert nach Ferrara-N, Nature Med., 2003

29 NHL und Angiogenese - ein neues Therapietarget? high low Gefäßdichte VEGF: Angiogenese und autokriner Tumor-Wachstumsfaktor VEGF und VEGF-R1-Expression Prognostische Bedeutung von VEGF, VEGF-R und Gefäßdichte günstig < > ungünstig low high CD34 VEGF VEGF und Gefäßdichte in situ niedrig hoch VEGF levels Modifiziert nach Ferrara-N, Nature Med., 2003 Lenz-G et al., NEJM (2008) D. Gratzinger (Y. Natkunam), ASH (2007), Abs. #53 Anti-VEGF-Therapie als Optimierung von R-CHOP? Sicherheit, Biomarker und erste Effektivitätsdaten von RA-CHOP Bevacizumab 15 mg/kg i.v. plus Standard-R-CHOP-21 in 13 unbeh. DLBCL 5 CR (38%), 6 PR, 1 SD, 1 PD (62% IPI 2, aber 62% St. IV und 69% erhöhte LDH) Negative Korrelation mit hohem Plasma-VEGF; keine Korrelation mit Gefäßdichte Ganjoo-KN et al., Leukemia a, 2006 Hochinteressanter Ansatz! Einsatzzeitpunkt unklar (Induktion, Konsoliderung-Erhaltung?)

30 MAIN: Rituximab-Bevacizumab-CHOP-Phase III-Studie. Randomisation 4x R-CHOP Placebo or 3x R-CHOP Placebo Real time safety monitoring 4x R-CHOP-21 + Avastin (15mg/kg/3wk) or 3x R-CHOP-14 + Avastin (10mg/kg/2wk) I N T E R I M S T A G I N G CR, PR, MR CR, PR, MR 4x R-CHOP Placebo or 3x R-CHOP- 14* + Placebo 4x R-CHOP-21 + Avastin (15mg/kg/3wk) or 3x R-CHOP-14* + Avastin (10mg/kg/2wk) F I N A L S T A G I N G CR PR (PET neg) CR PR (PET neg) Observation Avastin (15mg/kg/3wk) up to 1 year *6xR-CHOP-14 will be followed by 2 additional cycles for a total of 8 cycles Rituximab DLBCL: Suche nach neuen molekularen Targets. PKC als ungünstiger Prognostikator und Therapietarget in DLBCL Genomweites Expressionsprofiling identifiziert Prognose-relevante Gene 13-Gen-Prognostikator Cured PKC in situ Cured Fatal Fatal/Refract 5-J-OS Shipp-M et al., Nature Med. 2002

31 DLBCL: Suche nach neuen molekularen Targets. PKC als ungünstiger Prognostikator und Therapietarget in DLBCL Genomweites Expressionsprofiling identifiziert Prognose-relevante Gene u.a. VEGF 13-Gen-Prognostikator Cured PKC in situ Cured Fatal Fatal/Refract 5-J-OS Shipp-M et al., Nature Med PKC - (und PI3/Akt-)Inhibitor Enzastaurin bei rez./refrakt. DLBCL (Phase II; 55 Pt.): 500 mg oral 1x/d (1 Zyklus = 28 d). 11/11 Re-Biopsien PKC -positiv. 12/55 (22%) erreichen Freedom-from-Progression (FFP) für 2 Zyklen Keine nennenswerten Toxizitäten (1x Grad IV Hypomagnesiämie) Robertson-MJ et al., J Clin. Oncol PRELUDE-Studie: Enzastaurin-Maintenance. Min. 18jährige DLBCL-Pat. (IPI 3) in CR/CRu nach R-CHOP Phase III-Studie Enzastaurin vs. Placebo (über max. 3 Jahre): Rezidivverhinderung als primärer Endpunkt Sekundäre Endpunkte: krankheits- und ereignisfreies Überleben, Gesamtüberleben, Toxizitäten, QoL, wiss. Begleitprogramm

32 behandlung 2009: Quo vadis? Klinische Präsentation Histopathologie individualisierte Therapie? Wirt / Mikromilieu Molekularbiologie Biomarker Charité - Campus Virchow: e/studien. Informationen und Ansprechpartner Prof. Dr. med. Clemens Schmitt (aggressive e) Tel ; clemens.schmitt@charite.de Prof. Dr. med. Antonio Pezzutto (M. Hodgkin, T-NHL) Tel ; antonio.pezzutto@charite.de PD Dr. med. Christian Scholz (indolente e) Tel ; christian.scholz@charite.de PD Dr. med. Ralf Trappe (Posttransplantationslymphome) Tel ; ralf.trappe@charite.de Ärztliche Auskünfte: 0177-CHARITE ( ) Studienübersicht: