Nierentransplantation. Georg Böhmig Abt. f. Nephrologie und Dialyse Univ.Klinik für Innere Medizin III

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1 Nierentransplantation Georg Böhmig Abt. f. Nephrologie und Dialyse Univ.Klinik für Innere Medizin III ÖGN Wintertagung, März, 2014

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3 AGENDA Diagnostik Barrieren Spender Immunsuppression Toleranz Neue Wege

4 Molekulare Abstoßungsdiagnostik? Arrays aus Biopsien

5 INTERCOM Study INT300 (6 beteiligte Zentren) 300 Indikationsbiopsien, 264 Patienten ABMR Score (Edmonton, Canada) (endotheliale/nk/ifn-γ-induzierbare Transkripte) Microrrays 63/300 Score >0.2 85% Übereinstimmung Standardevaluation (Zentrumsevaluation) Histologie C4d-Färbung DSA-Detektion 46/300 C4d+/- AMR Halloran et al., Am J Transplant 2013; 13: 2865

6 Molekulares Mikroskop versus konventionelle Abstoßungsdiagnostik Späte Biopsien (>1a) Halloran et al., Am J Transplant 2013; 13: 2865

7 Resistenzindex?

8 NTX-Ultraschall und Resistenzindex 346 Patienten / 1124 Messungen Naesens et al., N Engl J Med 2013;369: 1797

9 Resistenzindex und Empfängeralter The resistive index, routinely measured at predefined time points after transplantation, reflects characteristics of the recipient but not those of the graft. Naesens et al., N Engl J Med 2013;369: 1797

10 AGENDA Diagnostik Barrieren Spender Immunsuppression Toleranz Neue Wege

11 Kidney-paired donation wird erwachsen

12 USA, (207 Transplant-Zentren; jeweils Ø 3 KPD-Tx, 1-137) 2089 KPD Transplantationen (6% aller LD-Tx) KPD-Aktivität im Verlauf KPD-Zentrums-Aktivität LD-Tx Rate 41 High-KPD Centers (Top 20%) : 494/Jahr, Potenzial (alle wie Top-Zentren): zusätzlich 1099/Jahr Massie et al., Am J Transplant, 2013; 13: 1093

13 AGENDA Diagnostik Barrieren Spender Immunsuppression Toleranz Neue Wege

14 Risiko durch Lebendspende? Analyse von 1901 Spendern Lange Nachbeobachtung Ausgewählte Kontrollgruppe ( Eignung für Spende ) Mjøen et al., Kidney Int, in press

15 Mortalität P<0.001 Lebendspende Inklusions-Jahr Alter, Jahre Männlich Systol. RR Rauchen BMI Multivariates Modell Gesamt-Mortalität 1.30 ( ) P< ( ) P< ( ) P< ( ) P< ( ) P< ( ) P< ( ) P=0.21 Kardiovaskuläre-Mortalität 1.40 ( ) P= ( ) P= ( ) P< ( ) P< ( ) P= ( ) P< ( ) P=0.03 Mjøen et al., Kidney Int, in press

16 ESRD-Fälle bei Organspendern (10-24a) Anzahl Glomerulonephritis SLE Vaskulitis Sarkoidose Diabetische NP 9 ESRD Fälle n=3 n=1 n=2 n=1 n=2 Nierenspender Kontrollgruppe 330/Mio Patientenjahre 100/Mio Patientenjahre HR ( , P<0.001) Mjøen et al., Kidney Int, in press

17 Comment der Autoren..Our findings will not change our opinion in promoting live-kidney donation. However, potential donors should be informed of increased risks, although small, associated with donation in short-term and long-term perspective Mjøen et al., Kidney Int, in press

18 AGENDA Diagnostik Barrieren Spender Immunsuppression Toleranz Neue Wege

19 Alefacept (Fusionsprotein/bindet CD2) Phase II RCT 27 Zentren, Randomisiert: N=218 Alefacept (3 Monate i.v./s.c.) Tac, MMF, Ster n=108 Plazebo (3 Monate i.v./s.c.) Tac, MMF, Ster n=110 Behandelt n=105 n=107 Abgeschlossen (6 Monate) 84% 86% Rostaing et al, Am J Transplant, 2013, 13: 1724

20 T-Zell-mediierte BPAR (primärer Endpunkt) AEs SAEs AEs/Abbruch Alefacept 96% 54% 10% Plazebo 96% 54% 7% Rostaing et al, Am J Transplant, 2013, 13: 1724

21 Kreatinin egfr Rostaing et al, Am J Transplant, 2013, 13: 1724

22 Sotrastaurin (PKC Inhibitor) Phase II RCT, 43 Zentren, Randomisiert 1:1:1:1: N=298 Sotastaurin (2x100 mg) stac (5-12 ng/ml) Steroid n=77 Sotastaurin (2x200 mg) stac (5-12 ng/ml) Steroid n=73 12 Monate Sotastaurin (2x300 mg) rtac (2-5 ng/ml) Steroid n=75 MPA (2x720 mg) stac (5-12 ng/ml) Steroid n=73 n=70 Studienmed: n=58 n=66 Studienmed: n=58 n=67 Studienmed: n=46 n=69 Studienmed: n=48 für 3 Jahre geplant Russ et al, Am J Transplant, 2013, 13: 1746

23 Kombinierter Endpunkt: BPAR/Tx-Verlust/Tod/Loss of Follow-up Abbruch, Dezember Todesfälle (Sotastaurin-Gruppen) 6 Tx-Verluste (Sotastaurin-Gruppen) AEs (Abbruch häufiger mit höherer Dosis) Häufiger: Diarrhoe, Anämie, Anstieg der Herzfrequenz Seltener: Leukopenie, post-tx Diabetes in der rtac Gruppe Russ et al, Am J Transplant, 2013, 13: 1746

24 Pipeline ausgetrocknet? Entwicklung gestoppt bzw. vom Markt genommen (kein Benefit und/oder Nebenwirkungsprofil) FK778 (Astellas) FTY-770 (Novartis) Efalizumab (Merck) Tofacitinib (Pfizer) Sotastaurin (Novartis) Alefacept (Astellas)..the established maintenance ISDs of 2004 guided by the lessons of the Symphony study will be with us for the foreseeable future.. Halloran et al., 2014

25 Tacrolimus-Spiegel & BPAR (Banff I-III) 1304 Patienten (FDCC, Elite Symphony, OptiCept) Tac predose concentration (ng/ml) AMR? Nephrotoxizität? d3 d10 d14 mo1 mo6 Bouamar et al, Am J Transplant, 2014, 13: 51253

26 BENEFIT & BENEFIT-EXT Long-term Extension (LTE) nach 60 Mo abgeschlossen 93% / 88% 92% / 88% 82% / 79% N=666 N=578 Entblindung N=456 N=304 Rostaing et al, Am J Transplant, 2013, 13: 2875 Charpentier et al, Am J Transplant, 2013, 13: 2884

27 BENEFIT Long-term Extension 2 Abstoßungen (Bela, CyA) 3 Tx-Verluste (CyA) 12 Todesfälle (alle Gruppen) Kein PTLD Rostaing et al, Am J Transplant, 2013, 13: 2875

28 BENEFIT-EXT Long-term Extension 3 Abstoßungen (Belatacept) 8 Tx-Verluste (alle Gruppen) 20 Todesfälle (alle Gruppen) 3 PTLD (Belatacept LI) 1 PTLD (CyA) Charpentier et al, Am J Transplant, 2013, 13: 2884

29 BENEFIT-EXT Charpentier et al, Am J Transplant, 2013, 13: 2884

30 Kostimulations-Blockade & immunologische Effekte Modell Antikörper-mediierter Abstoßung (AMR) Rhesusaffen Belatacept CD40 Antikörper Kim et al, Am J Transplant, 2014, 14: 59

31 Kim et al, Am J Transplant, 2014, 14: 59

32 Kim et al, Am J Transplant, 2014, 14: 59

33 AGENDA Diagnostik Barrieren Spender Immunsuppression Toleranz Neue Wege

34 Boston-Toleranzprogramm kommt in die Jahre HLA-inkompatible Lebendspende NTX + KMT Cyclophosphamid Thymus-Bestrahlung anti-cd2 mab 8-14 Mo CNI (Rituximab) 10 Patienten Schema 1 ohne Rituximab Schema 2 prä-tx Rituximab Schema 3 prä+post-tx Rituximab Kawai et al., N Engl J Med 2013; 368:1850

35 Kawai et al., N Engl J Med 2013; 368:1850

36 AGENDA Diagnostik Barrieren Spender Immunsuppression Toleranz Neue Wege

37 Meilenstein in der Xenotransplantation Schweine-Herz schlägt >1a (Affenmodell) Genetische Spender-Modifikation alpha Gal Knock out Humanes CD46 humanes Thrombomodulin AMR Prävention Komplement-Regulation Prävention - Koagulation Immunsuppression Kostimulationsblockade: anti-cd40 Ak anti-cd20 Ak ATG, MMF, Steroide Mohiuddin et al., Am J Transplant, 2014; 14: 488

38 Xeno-Chimären Pluripotente Stammzellen Implantation in Blastozysten Generation von Ratten-Pankreas in Mäusen Kobayashi et al., Cell 2010; 142: 787? Muller et al., Am J Transplant 2013, 13: 1377

39 Organ-Design Dezellularisierung (SDS-Injektion) einer Rattenniere 3-dimensionales Gerüst Die glomeruläre Grundstruktur bleibt erhalten Das dezellularisierte Organ lässt sich perfundieren Produktion eines Filtrats ( Protein, Glucose, E-lyte) Song et al., Nat Med 2013; 19: 646

40 Humane Niere Schweineniere

41 Seeding HUVECs Neonatale Nieren-Zellen Gemischte Popuation endothelial epithelial Kultur Perfusion Drainage

42 Kompartment-spezifische Repopulation Immunhistologie Elektronenmikroskopie

43 In vitro Funktionalität teilweise wieder hergestellt: Albuminretention, Glucose- und Elektrolyt-Reabsorption Orthotope Transplantation Perfusion und sofortige Funktionsaufnahme aber: Harn & KreaCl Dennoch: im Vergleich zu dezellulierter Niere: Glukosurie Albuminurie Song et al., Nat Med 2013; 19: 646

44 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit 2013