Lymphome. Neue Erkenntnisse und Therapiestrategien. von Wolfgang Hiddemann, Martin Dreyling, Harald Stein. 1. Auflage

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1 Lymphome Neue Erkenntnisse und Therapiestrategien von Wolfgang Hiddemann, Martin Dreyling, Harald Stein 1. Auflage Lymphome Hiddemann / Dreyling / Stein schnell und portofrei erhältlich bei beck-shop.de DIE FACHBUCHHANDLUNG Thieme 2004 Verlag C.H. Beck im Internet: ISBN Inhaltsverzeichnis: Lymphome Hiddemann / Dreyling / Stein

2 Mantelzelllymphome 13 Mantelzelllymphome G. Lenz, W. Hiddemann, M. Dreyling Einleitung, Definition Mantelzelllymphome sind zytomorphologisch durch kleine bis mittelgroße lymphoide Zellen mit unregelmäßig gekerbten Zellkernen, zum Teil auch mit gut abgrenzbaren Nukleolen, gekennzeichnet. Während die Kiel-Klassifikation die Erkrankung bereits 1977 als zentrozytisches Lymphom beschrieb (Lennert et al. 1975), wurden die Mantelzelllymphome im Gegensatz dazu in der amerikanischen Working Formulation nicht als eigenständige Entität klassifiziert, sondern in unterschiedliche Subtypen differenziert (Robb-Smith 1982). Erst 1994, im Rahmen der REAL-Klassifikation, wurden Mantelzelllymphome als eigenständige Lymphomentität allgemein akkzeptiert (Harris et al. 1994, Jaffe et al. 2001), nachdem die charakteristische chromosomale Translokation t(11; 14)(q13; q32) in nahezu allen Mantelzelllymphomen nachgewiesen wurde. Diese Aberration führt zu einer Verlagerung des BCL-1-Gens auf Chromosom 11 an den Promoter der schweren Immunglobulinrezeptorkette (IgH- Gen) auf Chromosoms 14, was zur konstitutionellen Überexpression des zellzyklusregulierenden Proteins Zyklin D1 und damit zu einer vermehrten Zellproliferation der malignen Zellen führt (Rimokh et al. 1993). Epidemiologie Mantelzelllymphome treten mit einer Inzidenz von 2 3/ Einwohner/Jahr auf. Sie machen in den USA etwa 5 % und in Westeuropa etwa 8 10 % aller malignen Lymphome aus (Argatoff et al. 1997, Meusers et al. 1997). Der Altersmedian liegt zwischen 65 und 70 Jahren, wobei Männer in einem Verhältnis von 3 4 : 1 signifikant häufiger erkranken als Frauen (Hiddemann et al und 1998, Velders et al. 1996, Weisenburger et al. 1981). Pathogenese Ätiologie und Pathogenese der Mantelzelllymphome sind nicht vollständig geklärt. Während unterschiedliche epidemiologische Risikofaktoren (z. B. Herbizidexposition) vermutet werden, scheint pathogenetisch die bereits beschriebene Translokation t(11; 14) eine wesentliche Rolle zu spielen. In Mausmodellen zeigte sich jedoch, dass die alleinige Überexpression von Zyklin D1 für die Lymphomentstehung nicht ausreicht (Bodrug et al. 1994). In Übereinstimmung mit tierexperimentellen Beobachtungen sind in nahezu allen Mantelzelllymphomen weitere (sekundäre) genetische Aberrationen nachweisbar, die für den klinischen Verlauf entscheidend sind. Histologie Das histologische Bild des Mantelzelllymphoms ist durch kleine bis mittelgroße lymphoide Zellen geprägt, die in ein lockeres Netzwerk follikulärer, dendritischer Retikulumzellen eingebettet sind. Die Kerne sind meist unregelmäßig geformt, teilweise aber auch rundlich. Das Wachstumsmuster ist meist nodulär oder diffus. Zytologisch unterscheidet man die klassische und die blastoide Variante des Mantelzelllymphoms. Immunphänotyp Die malignen Zellen zeichnen sich durch eine Expression von IgM, meist auch von IgD, aus. Regelhaft werden sowohl die Pan-B-Zellmarker CD19, CD20 und CD79a als auch das für die T-Zell-Reihe typische CD5-Antigen exprimiert. Im Gegensatz zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zeigen die Tumorzellen jedoch keine CD23- Expression (Harris 1994).

3 Prognosefaktoren 119 Prognosefaktoren Klinische Prognosefaktoren Mantelzelllymphome haben mit einer medianen Überlebenszeit von nur 3 Jahren eine sehr schlechte Prognose (Abb. 13.1). Eine Vielzahl klinischer Parameter wurde in Studien auf prognostische Relevanz untersucht. In der univariaten Analyse waren das Patientenalter, schlechter Allgemeinzustand, fortgeschrittenes Erkrankungsstadium (Ann Arbor III IV), erhöhte Serum-LDH- Werte, Splenomegalie und Anämie mit einem signifikant schlechteren Überleben assoziiert (Zucca et al. 1995, Bosch et al. 1998, Andersen et al. 2002). In der multivariaten Analyse konnten jedoch nur 4 dieser Faktoren (Alter, schlechter Allgemeinzustand, leukämische Ausschwemmung und Splenomegalie) als unabhängige prognostische Faktoren bestätigt werden (Bosch et al. 1998, Dreyling 2002; Tabelle 13.1). Tabelle 13.1 Prognostische Faktoren bei Mantelzelllymphomen (Hiddemann et al. 1996) Prognostische Faktoren Signifikanz Alter (> 60 Jahre) p < 0,0001 Schlechter Allgemeinzustand p < 0,0002 B-Symptomatik p < 0,018 Fortgeschrittenes Stadium p < 0,0002 Extranodaler Befall p < 0,0006 Erhöhte Serum-LDH-Werte p < 0,0001 International Prognostic Index. Der Vorhersagewert des International Prognostic Index (IPI) von Shipp et al. (1993) wird unterschiedlich bewertet. Weisenburger et al. (2000) beobachteten ein signifikant kürzeres medianes Gesamtüberleben bei Patienten mit Hochrisiko-IPI. Dieses Patientenkollektiv zeigte in einer zweiten Studie ein vermindertes Ansprechen auf eine Chemotherapie (Bosch et al. 1998). Im Gegensatz dazu hatte der IPI jedoch in anderen Untersuchungen einschließlich der bislang größten retrospektiven Studie keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben (Hiddemann et al. 1996, Samaha et al. 1998, Andersen et al. 2002). Verschiedene IPI-Risikogruppen wurden hinsichtlich des Überlebens nur unvollständig aufgetrennt (Abb. 13.2). Aus diesem Grund kann der IPI zur prognostischen Einschätzung bei Mantelzelllymphomen nur eingeschränkt eingesetzt werden. Morphologische Prognosefaktoren Unterschiedliche Arbeitsgruppen analysierten den Vorhersagewert des zytomorphologischen Subtyps. In den meisten Studien zeigte die blastoide Variante des Mantelzelllymphoms im Vergleich zum klassischen Mantelzelllymphom eine schlechtere Gesamtprognose. Von Bernard et al. (2001) wurde für die blastoide Variante ein medianes Überleben von nur 14,5 Monaten berichtet; das Vergleichskollektiv der Patienten mit klassischem Mantelzelllymphom zeigte dagegen ein Überleben von 53 Monaten. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer anderen Studie beobachtet relatives Überleben 1 Abb Klinischer Verlauf von Mantelzelllymphomen. 0,75 0,5 0, Jahre

4 Mantelzelllymphome relatives Überleben 1 0,75 Anzahl der Risikofaktoren Low Risk IPI Intermediate Risk IPI High Risk IPI Abb Prognostischer Vorhersagewert des IPI ( International Prognostic Index ). 0,5 0, Jahre (Bosch et al. 1998). Im Gegensatz zu diesen Untersuchungen besaß jedoch die Zytologie in der bislang größten retrospektiven Studie nur eine eingeschränkte prognostische Bedeutung (Tiemann et al. 1999). Das Wachstumsmuster bei Mantelzelllymphomen variiert. Man differenziert histopathologisch ein diffuses, ein noduläres und ein so genanntes mantelzonenartiges Muster. Bezüglich der prognostischen Bedeutung des Wachstumsmusters sind widersprüchliche Ergebnisse publiziert worden. Weisenburger et al. (2000) beobachteten bei Patienten mit diffusem Wachstum ein medianes Überleben von nur 16 Monaten, gegenüber 50 Monaten bei Patienten mit nodulärem Wachstumstyp. In der Analyse von Majlis et al. (1997) wiesen Mantelzelllymphome mit diffusem oder nodulärem Wachstum insgesamt ein schlechteres Therapieansprechen auf als Lymphome mit mantelzonenartigem Wachstum. Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen beobachteten jedoch Norton et al. (1995) in ihrem Patientenkollektiv keine signifikante Bedeutung des Wachstumsmusters für die Gesamtprognose. Molekulare Marker p53. p53-mutationen wurden in verschiedenen anderen Lymphomentitäten, speziell in hochmalignen Lymphomen, detektiert. Das Auftreten von p53-veränderungen ist in Mantelzelllymphomen mit einer insgesamt schlechteren Gesamtprognose assoziiert. In dem Patientenkollektiv von Greiner et al. (1996) wiesen 8 von 53 (15 %) Mantelzelllymphomfällen p53-mutationen auf. Diese Patienten hatten mit einem medianen Überleben von nur 1,3 Jahren eine signifikant schlechtere Prognose als Patienten ohne p53-gen-veränderungen. Der negative prognostische Einfluss von p53-mutationen wurde durch weitere Studien von Hernandez et al. (1996) und Zoldan et al. (1996) bestätigt. p16. Der Einfluss von p16-gen-aberrationen in der Pathogenese von Mantelzelllymphomen wurde von Pinyol et al. (1998) untersucht. Genetische Veränderungen, die zu einem Verlust der normalen Proteinexpression führen, konnten nur in 5 % der klassischen Mantelzelllymphomfälle nachgewiesen werden; diese Fälle zeigten jedoch einen sehr aggressiven klinischen Verlauf. In einer anderen Studie waren p16-veränderungen relativ häufige sekundäre Aberrationen und korrelierten eng mit einem anderen prognostischen Parameter, der Zellproliferation (Dreyling et al. 1997). Analog zu anderen Lymphomentitäten sind p16-mutationen daher mit einer schlechten Prognose assoziiert. Proliferationsrate. Zahlreiche unabhängige Studien bestätigten, dass die Proliferationsrate der wichtigste prognostische Parameter in Mantelzelllymphomen ist (bestimmt durch die Anzahl der Mitosen pro Gesichtsfeld bzw. den Ki-67-Färbeindex). In einer Untersuchung von Bosch et al. (1998) wiesen Patienten mit > 2,5 Mitosen/Vergrößerungsfeld ein medianes Überleben von nur 24 Monaten auf. Im Gegensatz dazu zeigten Patienten mit < 2,5 Mitosen/Vergrößerungsfeld ein medianes Überleben von 50 Monaten. In einer weiteren multivariaten Analyse wurde die Proli-

5 Klinische Symptomatik 121 ferationsrate als wichtigster prognostischer Parameter bestätigt und zeigte sich in seiner prognostischen Aussagekraft klinischen Faktoren, dem zytologischen Befund und dem Wachstumsverhalten deutlich überlegen (Dreyling 2002; Abb. 13.3). Neue Untersuchungen haben diese Beobachtungen bestätigt. Durch Analyse eines RNA-Expressionsarrays identifizierten Rosenwald et al. (2003) die Expression proliferationsassoziierter Gene als wichtigsten prognostischen Marker in Mantelzelllymphomen. Zusammenfassend ist die Proliferationsrate ein zentraler prognostischer Parameter in Mantelzelllymphomen, der den Einfluss verschiedener molekularer Alterationen vereint. Weitere wichtige Parameter sind ein schlechter Allgemeinzustand, Splenomegalie, Anämie und das Alter. Zukünftige Studien haben die Etablierung eines kombinierten klinischen und biologischen Risikoprofils zum Ziel, um eine risikostratifizierte Therapie zu ermöglichen. MRD (Bestimmung der minimalen Resterkrankung) In einer monozentrischen Studie von Howard et al. (2002) wurden Mantelzelllymphompatienten mit einer Kombination des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab und Chemotherapie behandelt. Es zeigten sich keine signifikante Unterschiede bezüglich des progressionsfreien Überlebens von Patienten, die eine molekulare Remission erreichten, im Vergleich zu Patienten ohne Konversion in der Polymerasekettenreaktion. Im Gegensatz dazu wies in der Studie von Pott et al. (2002) das Erreichen einer molekularen Remission bei Patienten mit Mantelzelllymphom nach kombinierter Chemo-Radio Therapie und autologer Stammzelltransplantation eine große prognostische Aussagekraft auf. Aufgrund dieser divergenten Studienergebnisse ist die MRD-Diagnostik weiterhin Gegenstand prospektiver Untersuchungen. Klinische Symptomatik Mantelzelllymphome sind klinisch durch eine rasche Progredienz und eine relative Chemotherapieresistenz gekennzeichnet. Das klinische Erscheinungsbild wurde in zahlreichen Studien untersucht (Argatoff et al. 1997, Velders et al. 1996, Hiddemann et al. 1996, Pittaluga et al. 1995, Samaha et al. 1995, Zucca et al. 1995, Bosch et al. 1998). Die Mehrzahl der Fälle wird in einem fortgeschrittenen Ann-Arbor-Stadium (III IV), in der Regel mit einer generalisierten Lymphadenopathie, diagnostiziert. Ein extranodaler Befall ist in etwa 90 % der Fälle nachweisbar. Besonders häufig sind Knochenmark (53 82 %), Leber (25 %) und Gastrointestinaltrakt (17 24 %) betroffen (Tabelle 13.2). Relativ häufig lässt sich eine multiple lymphomatöse Polyposis des Darms nachweisen, die allerdings aufgrund unvollständiger Staging-Untersuchungen nicht immer diagnostiziert wird (Kadayifci et al. 1997). Seltener sind Manifestationen an Haut, Lunge, Brust oder Weichteilen. Bei Mantelzelllymphomrezidiven ist relativ häufig ein Befall des Zentralnervensystems diagnostizierbar (4 20 %; Oinonen et al. 1999). relatives Überleben 1 0,75 p < 0,0001 0,5 Proliferationsindex > 40 0,25 Abb Risikofaktor Zellproliferation Überleben nach Diagnosestellung. Proliferationsindex < Jahre

6 Mantelzelllymphome Tabelle 13.2 Klinische Charakteristika von Mantelzelllymphomen Autoren Anzahl Mittleres Anteil Verhältnis Knochen- Leukä- Gastro- Patienten Patienten- Patienten Männer : mark- mische intestialter im Sta- Frauen befall (%) Aus- naler (Jahre) dium IV schwem- Befall (%) (%) mung (%) Zucca : et al Norton ,7 : 1 80 nicht et al.1995 analysiert 12 Fisher nicht 4 : 1 53 nicht 19 et al analysiert analysiert Hiddemann ,5 : 1 69 nicht nicht et al analysiert analysiert Velders ,6:1 80 nicht nicht et al analysiert analysiert Majlis (Stadien 1,7 : 1 69 nicht 24 et al III + IV) analysiert Bosch (Stadien 3: et al III + IV) Andersen : 1 72 nicht 12 et al analysiert Anämie. Eine geringgradige Anämie ist in vielen Fällen nachweisbar, und in bis zu 50 % der Fälle kommt es zu einer leukämischen Ausschwemmung atypischer Lymphomzellen. In einigen Fällen kann die leukämische Manifestation in Form einer Leukozytose in Kombination mit einer massiven Splenomegalie im Vordergrund stehen. Diese Patienten scheinen insgesamt eine schlechtere Prognose aufzuweisen (Molina et al. 2000). Eine B-Symptomatik mit Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß findet man in weniger als 50 % der Fälle. Therapie Mantelzelllymphome zeichnen sich durch einen sehr aggressiven Verlauf aus und weisen in verschiedenen epidemiologischen Studien die schlechteste Langzeitprognose aller Lymphomsubtypen auf. Aus diesem Grund ist ein abwartendes Verhalten nach Diagnosestellung nicht vertretbar, auch wenn eine konventionelle Chemotherapie in fortgeschrittenen Stadien nicht kurativ ist (Meusers et al. 1997, Pittaluga et al. 1995, Zucca et al. 1995, Vandenberghe et al. 1997). Verschiedene Chemotherapieschemata erzielen Ansprechraten von etwa %, wobei in % der Fälle eine komplette Remission erzielt wird. Bestrahlung Nur etwa % der Mantelzelllymphome können in den lokalisierten Stadien I und II diagnostiziert werden. Die wenigen bisher vorliegenden Daten sprechen für die Wirksamkeit einer alleinigen Strahlenbehandlung, mit der sich lang anhaltende Remissionen und möglicherweise auch Heilungen erzielen lassen (Leitch et al. 2003). Im Gegensatz dazu ist die Effektivität einer Bestrahlung in den fortgeschrittenen Stadien III IV nicht nachgewiesen. Aus diesem Grund sollte eine lokale Radiatio nur bei Bulky Disease, die nicht auf eine konventionelle Chemotherapie anspricht, durchgeführt werden.

7 Therapie 123 Systemische Chemotherapie Induktionstherapie Anthrazyklinhaltige Chemotherapieprotokolle COP- und CHOP-Schema. Verschiedene Studien untersuchten die Wirksamkeit von Anthrazyklinen bei der Behandlung von Mantelzelllymphomen (Tabelle 13.3). In der bislang einzigen randomisierten Studie von Meusers et al. (1989) wurde das COP-Schema (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) mit dem CHOP-Schema (Cy- clophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) Schema verglichen. Die Gesamtansprechraten waren mit 84 % nach COP bzw. 89 % nach CHOP vergleichbar; ebenso waren das mediane Überleben bzw. das rezidivfreie Überleben statistisch nicht signifikant unterschiedlich. In der COP-Gruppe betrug das mediane Überleben 32 Monate, im Vergleich zu 37 Monaten in der CHOP-Gruppe. Im Gegensatz dazu beobachteten Zucca et al. (1995) in einer retrospektiven Auswertung von Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risikoprofil ein längeres Überleben nach anthrazyklinhaltiger Chemotherapie. Tabelle 13.3 Polychemotherapie mit oder ohne Anthrazyklinen in der Therapie von Mantelzelllymphomen Autoren Anzahl Protokoll Gesamtansprechen Patienten (%)/komplette Remission (%) Meusers et al COP: Cyclophosphamid 84/41 (400 mg/m 2 KOF/Tag, 5-mal), Vincristin (1,4 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Prednison (100 mg/m 2 KOF/ Tag, 5-mal) 26 CHOP: Cyclophosphamid 89/58 (750 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Doxorubicin (50 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Vincristin (1,4 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Prednison (100 mg/m 2 KOF/Tag, 5-mal) Unterhalt et al COP: Cyclophosphamid (400 mg/m 2 KOF/ 80/5 Tag, 5-mal), Vincristin (1,4 mg/m 2 KOF/ Tag, einmal), Prednison (100 mg/m 2 KOF/ Tag, 5-mal) 19 PmM: Prednimustin (100 mg/m 2 KOF/ 80/27 Tag, 5-mal), Mitoxantron (8 mg/m 2 KOF/ Tag, 2-mal) Lefrere et al CHOP: Cyclophosphamid 89/82 (750 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Doxorubicin (50 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Vincristin (1,4 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Prednison (100 mg/m 2 KOF/Tag, 5-mal); in Kombination mit DHAP (Cisplatin, Cytarabin, Dexamethason) Hiddemann et al CHOP: Cyclophosphamid 75/7 (750 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Doxorubicin (50 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Vincristin (1,4 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Prednison (100 mg/m 2 KOF/Tag, 5-mal)

8 Mantelzelllymphome COP- und PmM-Schema. In einer weiteren Analyse verglichen Unterhalt et al. (1996) die anthrachinonhaltige Kombination aus Prednimustin und Mitoxantron (PmM) mit dem COP- Schema. Die Ansprechraten waren nahezu identisch, PmM erzielte jedoch höhere Raten an kompletten Remissionen (Tabelle 13.3). Zusammenfassend ist festzustellen, dass aufgrund des aggressiven klinischen Verlaufs trotz der widersprüchlichen Datenlage von den meisten Autoren ein CHOP-ähnliches Protokoll als Standardprimärtherapie des Mantelzelllymphoms akzeptiert wird. Purinanaloga Fludarabin. Die Wirksamkeit von Purinanaloga in der Behandlung des Mantelzelllymphoms wurde von unterschiedlichen Gruppen untersucht (Samaha et al. 1998, Foran et al. 1999, Decaudin et al. 1998). Fludarabin, das in der Therapie der CLL und des follikulären Lymphoms hoch wirksam ist, zeigte bei Mantelzelllymphomen nur eine mäßige Aktivität, mit Ansprechraten von %. Im Gegensatz dazu erzielen fludarabinhaltige Kombinationen hohe Remissionsraten (Tabelle 13.4). Fludarabinhaltige Kombinationen. In einer Phase-II-Studie erzielte die Kombination aus Fludarabin und Cyclophosphamid ein Ansprechen in 63 % der Fälle (30 % komplette Remissionen und 33 % partielle Remissionen), wobei ein medianes Überleben von 17,5 Monaten beobachtet wurde (Cohen et al. 2001). Insbesondere die Patienten mit neu diagnostiziertem Mantelzelllymphom zeigten hohe Ansprechraten (70 % komplette Remissionen). In einer randomisierten Studie von Zinzani et al. (2000) wurde die Kombination aus Fludarabin und Idarubicin (FLU-ID) mit einer Fludarabinmonotherapie verglichen. In dem untersuchten Patientenkollektiv wurden bezüglich Ansprechraten und Toxizität keine Unterschiede festgestellt. Das FLU-ID-Schema führte jedoch zu signifikant länger andauernden kompletten Remissionen (Tabelle 13.4). Die Kombination des Purinanalogons 2-CdA mit Mitoxantron erzielte in einer kleinen Studie ebenfalls eine hohe Ansprechrate (zu 44 % komplette Remissionen; Rummel et al. 2002). Vielversprechende Ergebnisse konnten außerdem durch die Kombination aus Fludarabin, Cisplatin und Cytarabin bei bislang therapierefraktären Mantelzelllymphomen erzielt werden (Seymour et al. 2002). Die höheren Remissionsraten der fluda- Tabelle 13.4 Purinanaloga in der Therapie von Mantelzelllymphomen Autoren Anzahl Protokoll Gesamtansprechen Patienten (%)/komplette Remission (%) Decaudin et al Fludarabin (25 mg/m 2 KOF/Tag, 5-mal) 33/0 Foran et al Fludarabin (25 mg/m 2 KOF/Tag, 5-mal) 41/29 Zinzani et al Fludarabin (25 mg/m 2 KOF/Tag, 5-mal) 72/27 18 Fludarabin (25 mg/m 2 KOF/Tag, 3-mal) 61/33 Idarubicin (12 mg/m 2 KOF/Tag, einmal) Cohen et al Fludarabin (20 25 mg/m 2 KOF/Tag, 63/30 3-mal) Cyclophosphamid (600 mg/m2 KOF/ Tag, einmal) Hiddemann et al FCM: Fludarabin (25 mg/m 2 KOF/Tag, 43/0 3-mal), Cyclophosphamid (200 mg/m 2 KOF/Tag, 3-mal), Mitoxantron (8 mg/m 2 KOF/Tag, einmal) Rummel et al Cladribine (5 mg/m 2 KOF/Tag, 3-mal) 100/44 Mitoxantron (8 mg/m2 KOF/Tag, 2-mal)

9 Therapie 125 rabinhaltigen Kombinationen im Vergleich zu einer Monotherapie werden zusätzlich durch In-vitro-Daten untermauert, die einen starken Synergismus von Purinanaloga und Anthrazyklinen oder Alkylanzien vermuten lassen (Bellosillo et al. 1999, Koehl et al. 1997). Weitere Chemotherapieschemata Eine Reihe anderer Chemotherapiekombinationen wurde zumeist bei vorbehandelten oder therapierefraktären Mantelzelllymphompatienten untersucht. Die Wirksamkeit des DHAP-Regimes (Cisplatin, Cytarabin, Dexamethason) wurde in der Arbeit von Touati et al. (2002) untersucht. Bei therapierefraktären Mantelzelllymphompatienten bzw. solchen mit Rezidiv wurden Ansprechraten von 67 % erzielt. In einer anderen Studie wurde ein ähnlicher Behandlungsansatz, die sequenzielle Applikation von CHOP und DHAP, untersucht (Lefrere et al. 2002). Nach 4 Zyklen CHOP erreichten nur 7 % der untersuchten Patienten eine komplette Remission; nach 4 weiteren Zyklen DHAP erreichten > 80 % der Patienten eine komplette Remission. In einem weiteren Ansatz einer Therapieintensivierung untersuchte Romaguera et al. (2000) in einer Phase-II-Studie die sequenzielle Applikation von Hyper-CVAD (Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason) und Hochdosismethotrexat/Cytarabin. Bei nicht vorbehandelten, älteren Patienten zeigte sich in 92 % der Fälle ein Ansprechen und in bemerkenswerten 68 % der Fälle eine komplette Remission. Zusammenfassend weisen verschiedene Studien auf eine hohe Wirksamkeit von Hochdosiscytarabin in der Therapie des Mantelzelllymphoms hin. Aus diesem Grund wird dieses Konzept vom europäischen MCL-(Mantelzelllymphom-)Netzwerk in der Primärtherapie des Mantelzelllymphoms untersucht (Abb. 13.4). Antikörpertherapie Rituximab. Mit dem chimären Anti-CD20-Antikörper Rituximab (Mabthera, Rituxan) steht in der Therapie des Mantelzelllymphoms ein zusätzlicher Behandlungsansatz zur Verfügung. Ausgehend von seiner hohen Effektivität bei follikulären Lymphomen wurde in zahlreiche Studien die Wirksamkeit einer Rituximabmonotherapie bei Mantelzelllymphomen untersucht. In verschiedenen Analysen konnte allerdings nur eine begrenzte Effektivität mit Ansprechraten von etwa % nachgewiesen werden (Foran et al. 2000a, b, Ghielmini et al. 2000, Nguyen et al. 1999, Tobinai et al. 2002; Tabelle 13.5). Auf Grund eines in-vitro-synergismus wurde die Kombination aus CHOP mit Rituximab bei unbehandelten Mantelzelllymphompatienten in einer Phase-II-Studie untersucht: 48 % der Fälle erreichten eine komplette und 48 % eine partielle Remission (Howard et al. 2002; Tabelle 13.6). In einer aktuellen Phase-III-Studie der Deutschen Studiengruppe für niedrigmaligne Lymphome (GLSG) konnten diese Ergebnisse bestätigt werden: 94 % der behandelten Patienten erreichten nach Verwendung der Kombination von Rituximab und CHOP eine Remission (34 % komplette Remissionen), während im Chemotherapiearm (CHOP) nur in 75 % der Fälle eine Remission (7 % komplette Remissionen) erzielt wurde. Das progressionsfreie Überleben war allerdings in beiden Studienarmen nicht signifikant unterschied- 6 x CHOP-R Dexa-BEAM (Stammzellmobilisierung) Cyclo, 120 mg/kgkg +TBI PR/CR 3 x CHOP-R 3 x DHAP-R Stammzellmobilisierung nach 6 Zyklen TBI, 10 Gy Ara-C, 4 x 1,5 g/m 2 KOF Melphalan, 140 mg/m 2 KOF Abb Design der aktuellen Primärtherapiestudie des europäischen MCL-(Mantelzelllymphom-) Netzwerks bei Patienten unter 65 Jahren. CHOP-R = CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) plus Rituximab, DHAP-R = DHAP (Cisplatin, Cytarabin, Dexamethason) plus Rituximab, Dexa- BEAM = Dexamethason, BCNN, Etoposid, Cytarabin, Melphalan, Cyclo = Cyclophosphamid, TBI = Ganzkörperbestrahlung, Ara-C = Cytarabin, PR = partielle Remission, CR = komplette Remission.

10 Mantelzelllymphome Tabelle 13.5 Rituximab in der Therapie von Mantelzelllymphomen Autoren Anzahl Krankheitsstatus Gesamtansprechen Patienten Coiffier et al refraktär/rezidiv 4 Patienten (33 %) Nguyen et al refraktär/rezidiv 2 Patienten (20 %) Ghielmini et al Rezidiv 9 Patienten (23 %) Tobinai et al Rezidiv 6 Patienten (46 %) Tabelle 13.6 Rituximab in Kombination mit konventioneller Chemotherapie Autoren Anzahl Protokoll Gesamtansprechen Patienten (%)/komplette Remission (%) Hiddemann et al FCM-R: Fludarabin (25 mg/m 2 KOF/ 62/33* Tag, 3-mal), Cyclophosphamid (200 mg/m 2 KOF/Tag, 3-mal), Mitoxantron (8 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Rituximab (375 mg/m 2 KOF/Tag, einmal) Howard et al CHOP-R: Cyclophosphamid 96/48 (750 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Doxorubicin (50 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Vincristin (1,4 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Prednison (100 mg/tag, 5-mal), Rituximab (375 mg/m 2 KOF/Tag, einmal) Hiddemann et al CHOP-R: Cyclophosphamid 94/34* (750 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Doxorubicin (50 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Vincristin (1,4 mg/m 2 KOF/Tag, einmal), Prednison (100 mg/m 2 KOF/Tag, 5-mal), Rituximab (375 mg/m 2 KOF/Tag, einmal) * signifikante Verbesserung im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie lich (Hiddemann et al. 2002; Tabelle 13.6). In einer weiteren prospektiven Studie untersuchte die GLSG bei rezidivierten Mantelzelllymphomen die Kombination von Rituximab mit dem FCM-Schema (Fludarabin, Cyclophosphamid, Mitoxantron) im Vergleich zur alleinigen FCM- Therapie (Hiddemann et al. 2003). Die Ansprechraten der Kombinationstherapie waren statistisch signifikant höher als diejenigen der alleinigen Chemotherapie (62 % versus 43 %). Zusätzlich zeigten Patienten nach Kombinationstherapie auch ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben (Tabelle 13.6, Abb. 13.5). Aufgrund dieser ermutigenden Ergebnisse wird dieses Therapiekonzept zurzeit in der aktuellen Studie des europäischen MCL-Netzwerks in der Primärtherapie älterer Patienten geprüft (Abb. 13.6). Ein weiterer Therapieansatz ist die Konsolidierung mit Rituximab nach konventioneller Chemotherapie oder nach autologer Stammzelltransplantation. In einer Phase-II-Studie konnte durch eine Rituximaberhaltungstherapie keine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens nach Antikörperinduktion erzielt werden (Ghielmini et al. 2003). Kombinierte Therapieansätze sind Gegenstand aktueller Studien.

11 Therapie 127 relatives Überleben 1 0,75 0,5 FCM-R (16/24) Abb Gesamtüberleben von Patienten mit Mantelzelllymphom nach kombinierter Immunchemotherapie (FCM-R) bzw. alleiniger Chemotherapie (FCM). FCM = Fludarabin, Cyclophosphamid, Mitoxantron; R = Rituximab. 0,25 FCM (6/24) Jahre 8 x CHOP-R IFN-Erhaltungstherapie (3 x 3x10 6 U/Woche) oder Peg-IFN PR, CR 6 x FC-R Rituximab- Erhaltungstherapie (alle 2 Monate) Abb Design der aktuellen Primärtherapiestudie des europäischen MCL-(Mantelzelllymphom-)Netzwerks bei Patienten über 65 Jahren. CHOP-R = CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) plus Rituximab, FC-R = FC (Fludarabin, Cyclophosphamid) plus Rituximab, IFN = Interferon, Peg-IFN = pegyliertes Interferon, PR partielle Remission, CR = komplette Remission. Radioimmuntherapie. Der Einsatz von radioaktiv mit 131 Iod oder 90 Yttrium markierten Antikörpern ist ein weiterer Versuch der Therapieoptimierung. Verschiedene Studien erzielten vielversprechende Ergebnisse (Gopal et al. 2002, Younes et al. 2003). Gopal et al. (2002) untersuchte bei mehrfach vortherapierten Mantelzelllymphompatienten die Wirksamkeit des mit 131 Iod markierten Anti-CD20-Antikörpers Tositumomab; 91 % der untersuchten Patienten konnten eine komplette Remission erreichen, und nach 3 Jahren lag das geschätzte Gesamtüberleben bei 93 %. Aufgrund dieser sehr vielversprechenden Daten wird der Einsatz radioaktiv markierter Antikörper in mehreren Studien untersucht. Konsolidierung Interferon-α Ein weiteres Therapiekonzept in der Behandlung von Mantelzelllymphomen ist der Einsatz von Interferon-α in der Induktions- bzw. Erhaltungstherapie. Bei follikulären Lymphomen konnte gezeigt werden, dass Interferon-α das progressionsfreie Überleben verlängert. In den wenigen bislang veröffentlichten Studien, die die Wirksamkeit von Interferon-α bei Mantelzelllymphomen untersuchten, wurde eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens nach einer Interferon-α-Erhaltungstherapie beobachtet (Hiddemann et al. 1998, Velders et al. 1996, Teodorovic et al. 1995). Die Anzahl der untersuchten Patienten war jedoch zu klein, um statistisch signifikante Ergebnisse zu erzielen. Autologe Stammzelltransplantation Die myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation ist eine etablierte Therapieoption in der Behandlung maligner Lymphome. Seit dem ersten Bericht von Stewart et al. (1995) wurden zahlreiche Studien bei Mantelzelllymphomen veröffentlicht (Decaudin et al. 2000, Kroger et al. 1998, Blay et al. 1998, Haas et al. 1996, Kletterer et al. 1997, Freedman et al. 1998, Khouri et al. 1998). Die erzielten Ergebnisse sind allerdings sehr heterogen. Ein wesentlicher Risikofaktor scheint dabei der Transplantationszeitpunkt zu sein (primäre Konsolidierung versus Rezidiv).

12 Mantelzelllymphome Studienergebnisse. In einer randomisierten Untersuchung verglich das europäische MCL- Netzwerk die Hochdosis-Chemo-Radio-Therapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation mit der optimalen konventionellen Therapie (Interferon-α-Erhaltungstherapie; Hiddemann et al. 2001). Die Auswertung von 128 Patienten belegte ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben (55 % versus 25 % nach 3 Jahren) und eine tendenzielle Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten, die eine autologe Stammzelltransplantation in erster kompletter oder partieller Remission erhalten hatten (Abb. 13.7). Im Gegensatz dazu scheint die Effektivität einer Hochdosistherapie bei bereits ausgiebig vortherapierten Patienten begrenzt zu sein. Aus diesem Grund stellt die Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation in erster Remission bei jüngeren Patienten mit Mantelzelllymphom ein Standardtherapieverfahren dar. Trotzdem rezidivieren im weiteren Verlauf ein Großteil der Mantelzelllymphome auch nach einer solchen dosisintensivierten Therapie. Eine mögliche Ursache dieser hohen Rezidivrate ist die Verunreinigung der Stammzellpräparate durch zirkulierende Mantelzelllymphomzellen. Effektive Purging- Verfahren, z. B. mittels spezifischer Antikörper, könnten dieses Kontaminationsproblem in zukünftigen multimodalen Therapiekonzepten lösen. Stammzelltransplantation plus Rituximab. Die Prüfung der Effektivität einer Kombination aus autologer Stammzelltransplantation und Rituximabkonsolidierung ist zurzeit Gegenstand verschiedener Studien. In einer Phase-II-Studie konnten vielversprechende Ergebnisse erzielt werden (Brugger et al. 2002). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten befanden sich immer noch 90 % (9 von 10) der behandelten Patienten in einer kompletten klinischen Remission. Allogene Knochenmarktransplantation Der bislang einzig kurative Therapieansatz in der Behandlung des Mantelzelllymphoms in fortgeschrittenen Stadien ist die allogene Knochenmarktransplantation. Meist kleine Phase-II-Studien belegen, dass auch bei sehr ausgiebig vortherapierten Patienten lang andauernde komplette Remissionen induzierbar sind (Kroger et al. 2000, Adkins et al. 1998, Berdeja et al. 2001, Martinez et al. 2000). Transplantationsassoziierte Nebenwirkungen, insbesondere Infektionen, treten allerdings sehr häufig auf. Bei älteren Patienten ist zudem eine dosisreduzierte Konditionierung ( Mini-Transplant ) mit geringerer Akuttoxizität möglich, allerdings sind auch nach diesen dosisreduzierten Konditionierungen im weiteren Verlauf schwere Begleitinfektionen und Abstoßungsreaktionen beobachtet worden. Neue therapeutische Ansätze Ein neuartiger molekularer Therapieansatz in der Behandlung des Mantelzelllymphoms ist der spezifische Zyklin-D1-Inhibitor Flavopiridol. Die Arbeitsgruppe um Connors et al. (2001) un- relatives Überleben p 0,75 Abb Autologe Stammzelltransplantation (PBSCT) versus Interferontherapie (IFN): progressionsfreies Überleben in kompletter oder partieller Remission. 0,5 PBSCT 0,25 IFN Jahre

13 Therapie 129 tersuchte die Wirksamkeit von 3-mal wöchentlich appliziertem Flavopiridol. Dieses Schema sowie auch eine vergleichbare Applikation über 72 Stunden zeigten allerdings nur eine relativ geringe Effektivität (Lin et al. 2002). Untersuchungen an permanenten Mantelzelllymphomzelllinien weisen auf eine Wirksamkeit als Chemosensitizer hin, sodass die Kombination von Flavopiridol und konventioneller Chemotherapie in aktuellen Studien untersucht wird. Ein weiterer Versuch der Therapieoptimierung ist der Proteosomeninhibitor Bortezomib (Velcade). Untersuchungen an Mantelzelllymphomzelllinien und im Mausmodell konnten belegen, dass Bortezomib in der Lage ist, das Zellwachstum zu inhibieren und eine Apoptose zu induzieren (Pham et al. 2001). In einer Phase-II- Studie des MD Anderson Cancer Center wurden bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Mantelzelllymphom Remissionsraten von fast 60 % erzielt (Goy et al. 2003). Auf Grundlage dieser Daten plant das europäische MCL-Netzwerk eine Rezidivstudie mit einer bortezomibhaltigen Kombinationstherapie. Perspektiven Mantelzelllymphome sind klinisch aggressiv und relativ chemotherapieresistent. In fortgeschrittenen Stadien ist eine Kuration mittels konventioneller Chemotherapie nicht möglich. Der Verlauf ist durch eine kontinuierliche Progression und ein medianes Überleben von nur 3 Jahren charakterisiert. Neue Studien belegen den Vorteil einer kombinierten Immunchemotherapie mit Rituximab. Eine konsolidierende Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation verlängert bei jüngeren Patienten das progressionsfreie Überleben. Trotzdem stellt die allogene Knochenmarktransplantation den bislang einzigen kurativen Therapieansatz dar. Dies unterstreicht die Notwendigkeit neuer Therapiestrategien, um die Prognose des Mantelzelllymphoms weiter zu verbessern. Neue molekulare Therapiestrategien (Radioimmuntherapie oder Bortezomib) erzielten vielversprechende Ergebnisse und sollten in prospektiven Phase-III- Studien geprüft werden. Literatur Adkins D, Brown R, Goodnough LT, Khoury H, Popovic W, DiPersio J. Treatment of resistant mantle cell lymphoma with allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1998; 21: Andersen NS, Jensen MK, de Nully Brown P, Geisler CH. A Danish population-based analysis of 105 mantle cell lymphoma patients: incidences, clinical features, response, survival and prognostic factors. Eur J Cancer. 2002; 38: Argatoff LH, Connors JM, Klasa RJ, Horsman DE, Gascoyne RD. Mantle cell lymphoma: a clinicopathologic study of 80 cases. Blood. 1997; 89: Bellosillo B, Villamor N, Colomer D, Pons G, Montserrat E, Gil J. In vitro evaluation of fludarabine in combination with cyclophosphamide and/or mitoxantrone in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999; 94: Berdeja JG, Jones RJ, Zahurak ML, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in patients with sensitive low-grade lymphoma or mantle cell lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 7: Bernard M, Gressin R, Lefrere F, et al. Blastic variant of mantle cell lymphoma: a rare but highly aggressive subtype. Leukemia. 2001; 15: Blay JY, Sebban C, Surbiguet C, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell transplantation in patients with mantle cell or diffuse centrocytic non-hodgkin s lymphomas: a single center experience on 18 patients. Bone Marrow Transplant. 1998; 21: Bodrug SE, Warner BJ, Bath ML, Lindeman GJ, Harris AW, Adams JM. Cyclin D1 transgene impedes lymphocyte maturation and collaborates in lymphomagenesis with the myc gene. Embo J. 1994; 13: Bosch F, Lopez-Guillermo A, Campo E, et al. Mantle cell lymphoma: presenting features, response to therapy, and prognostic factors. Cancer. 1998; 82: Brugger W, Hirsch J, Repp R, Grünebach G, Schlimok G. Treatment of Follicular and Mantle cell lymphoma with Rituximab after High-dose chemotherapy and autologous blood stem cell Transplantation: A multicenter phase II study. Blood. 2002; 100: 644a [Abstract]. Cohen BJ, Moskowitz C, Straus D, Noy A, Hedrick E, Zelenetz A. Cyclophosphamide/fludarabine (CF) is active in the treatment of mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2001; 42: Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, et al. Rituximab (anti- CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood. 1998; 92: Connors JM, Kouroukis C, Belch A, et al. Flavopiridol for Mantle Cell Lymphoma: Moderate activity and frequent disease stabilization. Blood. 2001; 98: 807a [Abstract]. Decaudin D, Bosq J, Tertian G, et al. Phase II trial of fludarabine monophosphate in patients with mantlecell lymphomas. J Clin Oncol. 1998; 16: