Genetische Prinzipien

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1 ZÜHLKE, C., Y. HELLENBROICH und G. GILLESSEN-KAESBACH: Genetische Prinzipien der Vererbung. 2. Mentale Retardierung pädiat. prax. 76, (2010/2011) Hans Marseille Verlag GmbH München Genetische Prinzipien der Vererbung 2. Mentale Retardierung C. ZÜHLKE, Y. HELLENBROICH und G. GILLESSEN-KAESBACH Institut für Humangenetik (Direktorin: Prof. Dr. GABRIELE GILLESSEN-KAESBACH) des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Mentale Retardierung Diagnostik WILLIAMS-BEUREN-Syndrom Fragiles-X-Syndrom RETT-Syndrom Array CGH Einleitung Die mentale Retardierung äußert sich in einer verzögerten kognitiven, sprachlichen und sozialen Entwicklung. Nicht selten sind mit einer mentalen Retardierung auch körperliche Fehlbildungen verbunden (syndromale Form der geistigen Behinderung). Mit einer Prävalenz von etwa 2% ist die mentale Retardierung eine relativ häufige diagnostische Fragestellung, vor allem in der pädiatrischen Praxis. Dabei ist die X- chromosomal vererbte mentale Retardierung, die Jungen häufiger und stärker als Mädchen betrifft, die häufigste Ursache. Die mentale Retardierung tritt in unterschiedlichen Schweregraden auf. Bei einem IQ zwischen 70 und 85 spricht man von einer L e r nbehinderung. Ein IQ 70 bedingt eine geistige Behinder u n g, die man in eine leichte (IQ 50 69), eine mittelgradige (IQ 35 49), eine schwere (IQ 20 34) und eine schwerste geistige Behinderung (IQ 20) einteilt. Derzeit (Stand: September 2010) werden im OMIM-Katalog (Online Mendelian Inheritance in Man) 1677 Zitate unter dem Stichwort»Mental Retardation«aufgeführt (393 Loci), deren Mutationen mit einer mentalen Retardierung assoziiert sein können. Genetische Ursachen können mit den heutigen Untersuchungstechniken bei etwa 40% aller Patienten mit einer mentalen Retardierung nachgewiesen werden (Abb. 1) (1). Dabei ist die Wahrscheinlichkeit, eine genetische Veränderung bei einer schweren geistigen Behinderung mit Dysmorphie oder Fehlbildungen zu finden, größer als bei einer milden unspezifischen Form der mentalen Retardierung. Weisen Patienten mit einer mentalen Retardierung zusätzliche klinische Merkmale auf (z. B. Mikrozephalie, Kleinwuchs, Fehlbildungen, Adipositas), ist eine Zuordnung zu einem spezifischen s yndromalen Krankheitsbild möglich. Bei Patienten ohne zusätzliche klinische Zeichen, spricht man von einer n i c ht-syndromalen geistigen Behinderung. Die Abgrenzung einer nicht-syndromalen von einer syndromalen geistigen Behinderung 693

2 kann vom Alter oder vom Entwicklungsstand des Betroffenen abhängen. So treten z.b. beim Fragilen-X-Syndrom typische klinische Merkmale erst im Laufe der Zeit auf. Die genaue Abklärung der Ursache einer mentalen Retardierung ist nicht nur für eine spezifische Diagnosestellung und die Einschätzung der weiteren Prognose von Bedeutung, sie ist auch medizinisch indiziert, da sich daraus das Wiederholungs - risiko für weitere Familienmitglieder bestimmen lässt und gegebenenfalls auch eine gezielte Frühförderung der betroffenen Kinder möglich wird. Diagnostik Bei Kindern mit einer mentalen Retardierung ist die C h r o m o s o m enanalyse ein essenzieller Bestandteil der genetischen Diagnostik. Numerische und strukturelle Chromosomenaberrationen werden seit 1956 mit zytogenetischen Methoden untersucht. Durch Anwendung dieser konventionellen zytogenetischen Methode kann bei bis zu 17% aller mental retardierten Kinder eine chromosomale Ursache identifiziert werden. Dabei stellt das DOWN- Syndrom (Trisomie 21) mit etwa 9% den größten Anteil dar. Molekularzytogenetische Methoden (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, FISH) werden seit den 1980er-Jahren eingesetzt. Mit diesem Verfahren können klassische Mikrodeletionssyndrome identifiziert werden (Tab. 1). Klinisch erkennbare Mikrodeletionssyndrome entfallen auf etwa 5% aller Patienten mit mentaler Retardierung. Mit den erwähnten zytogenetischen Techniken werden chromosomale Veränderungen aber nur bei einem Teil der Patienten erkannt, da die Auflösung der Chromosomenanalyse mit etwa Megabasenpaaren (Mb) relativ gering ist und bei einer FISH-Analyse lediglich ausgewählte Regionen mit hoher Auflösung getestet werden können. In den letzten 10 Jahren wurde daher eine Methodik entwickelt, die genomweit und hoch auflösend bis dahin nicht erkannte Deletionen und Duplikationen detektiert. 9% 1% 13% Ungeklärte Ätiologie Zytogenetisch erkennbare Aberrationen Mikroaberrationen, die mittels molekularer Karyotypisierung erkennbar sind Monogene Erkrankungen 17% 60% Sonstiges Abb. 1 Ursachen mentaler Retardierung; modifiziert nach RAUCH (2) 694

3 Mit dieser m olekularen Karyotypisierung mithilfe von Mikroarrays (z. B. Array-CGH, SNP-Array) können Deletionen und Duplikationen mit einer Auflösung von weniger als 500 Kilobasenpaaren (kb) festgestellt werden. Die Auflösung liegt also um mehr als 20fach höher als bei der Chromosomenanalyse. Mithilfe der molekularen Karyotypisierung können bei et - wa 10 15% aller Patienten mit einer mentalen Retardierung, bei denen zuvor eine konventionelle Chromosomenanalyse unauffällig war, eine Ursache in Form einer kleinen Deletion oder Duplikation im Erbgut nachgewiesen werden. Diese neue Methodik hat allerdings auch gezeigt, wie polymorph unser Genom ist. So gibt es vermutlich über geno - mische Regionen, die bezüglich ihrer Kopienzahl in der Bevölkerung variabel sind. Dies macht die Interpretation von Mikroarray-Ergebnissen gelegentlich schwierig. Häufig ist daher zur Beurteilung eines auffälligen Mikroarray-Ergebnisses auch eine Untersuchung von Blutproben der Eltern notwendig. Die hohe Auflösung der molekularen Karyotypisierung ist nicht homogen über das ganze Genom verteilt. Es ist daher möglich, dass in bestimmten Genomabschnitten der angegebene mittlere Wert der Auflösung nicht erreicht wird. Dadurch bedingt können auch Deletionen und Duplikationen in diesen Abschnitten nur festgestellt werden, wenn sie größer sind als der Abstand zwischen mehreren benachbarten Messpunkten. Auch balancierte Translokationen können mittels Mikroarray-Analyse bisher nicht erkannt werden. Zur Abklärung solcher Veränderungen sind die konventionelle Chromosomenanalyse und zum Teil weiterführende Untersuchungen erforderlich. Bei monogenen Erkrankungen werden in der Regel molekulargenetische Verfahren zur Analyse der Fragmentlänge, der DNA- Sequenz oder des Methylierungsstatus eines spezifischen Gens bzw. Genortes eingesetzt. Die PCR (polymerase chain reaction) erlaubt, einen kurzen, genau definierten Teil eines DNA-Strangs (beispiels- Mikrodeletionssyndrom Chromosom ANGELMAN-Syndrom 15q11-13 Cri-du-chat-Syndrom 5p15 DIGEORGE-/velokardiofaziales Syndrom 22q11.2 PRADER-WILLI-Syndrom 15q11-13 SMITH-MAGENIS-Syndrom 17p11.2 WILLIAMS-BEUREN-Syndrom 7q11.23 WOLF-HIRSCHHORN-Syndrom 4p16 Tab. 1 Beispiele für klassische Mikrodeletions - syndrome mit geistiger Behinderung Tab. 2 Untersuchungsverfahren Nachweis von Veränderungen auf genomischer Ebene Konventionelle Chromosomenanalyse (Bänderung) Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) Array-CGH (Comparative Genomic Hybridization) zum Nachweis sub - mikroskopischer Strukturaberrationen Nachweis von Veränderungen auf Ebene einzelner Gene Southern-Blot und PCR-Fragment - analyse zur Längenbestimmung von Triplett-Repeats bei Fragilem- X-Syndrom DNS-Sequenzanalyse im Rahmen der Mutationssuche bei Verdacht auf eine mono gene Erkrankung wie das RETT- Syndrom oder das CORNELIA DE LANGE- Syndrom 695

4 weise Teile eines Gens) zu vervielfältigen. Das Produkt kann sequenziert werden, um Veränderungen auch einzelner Nukleotide zu erkennen. Beim Southern Blot handelt es sich um eine 1975 entwickelte Untersuchungsmethode für DNA. Sie ermöglicht, wie die PCR, die Analyse einer ausgewählten Gen- Sequenz aus dem gesamten Genom. Im Gegensatz zur Karyotypisierung fokussieren molekulargenetische Verfahren auf Kandidatengene, deren Mutation mit einer mentalen Retardierung assoziiert ist. Die derzeit eingesetzten Untersuchungsverfahren sind in Tab. 2 zusammengefasst. Beispiel für ein Mikrodeletionssyndrom: WILLIAMS-BEUREN-Syndrom Eine 32-jährige Patientin kam in Begleitung ihrer Mutter zur genetischen Beratung. Die Patientin war mit einer Körpergröße von 160 cm relativ klein und hatte eine Lernbehinderung, die ursprünglich auf einen vermeintlich perinatalen Sauerstoffmangel zurückgeführt wurde. Die Patientin besuchte eine Förderschule und lebt jetzt auf einem Hof für Menschen mit Behinderungen. In ihrem Verhalten war sie sehr sozial und anderen Menschen zugewandt. Seit ihrem 10. Lebensjahr litt sie unter einer Skoliose. Aufgrund typischer fazialer Merkmale (Abb. 2 und 3) sowie des Verhaltens wurde die Verdachtsdiagnose eines WILLIAMS- BEUREN-Syndroms gestellt, die sich durch den Nachweis einer Mikrodeletion im Bereich 7q11.23 mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung bestätigt (Abb. 4 und 5). Das WILLIAMS-BEUREN-Syndrom ist nach den Ärzten WILLIAMS und BEUREN benannt, die in den 1960er-Jahren dieses Krankheitsbild erstmals beschrieben haben. Typische Gesichtsmerkmale des WILLIAMS- BEUREN-Syndroms sind eine breite Stirn, kurze Lidspalten, eine niedrige Nasenwurzel, volle Wangen und Lippen. Das faziale Erscheinungsbild der Patienten wird häu- Abb. 2 und 3 Fazialer Aspekt einer Patientin mit WILLIAMS-BEUREN-Syndrom 696

5 X Y Abb. 4 und 5 Konventionelle Chromosomenanalyse und FISH-Untersuchung. Die konventionelle Chromosomenanalyse zeigte bei der Patientin mit WILLIAMS-BEUREN-Syndrom erwartungsgemäß einen unauffälligen weiblichen Chromosomensatz 46,XX. Die FISH-Untersuchung mit einer spezifischen Sonde für die Region 7q11.23 (rotes Signal) deckte dann eine Mikro deletion der WILLIAMS-BEUREN-Region auf einem der beiden Chromosomen 7 auf. Die grünen Signale sind Kontrollsonden für das Chromosom 7 697

6 fig als»elfen- oder koboldhaft«beschrieben, die Patienten haben außerdem in der Regel einen milden Kleinwuchs. Viele Patienten mit einem WILLIAMS-BEUREN-Syndrom haben auch einen angeborenen Herzfehler, typischerweise eine supravalvuläre Aortenstenose. Die mentale Retardierung kann bei Patienten mit WILLIAMS-BEUREN-Syndrom unterschiedlich schwer sein, sie liegt in der Regel im Bereich einer leichten bis mittelgradigen geistigen Behinderung (IQ 35 70). Die Patienten haben vor allem Stärken im sprachlichen Bereich, welche nicht selten zur Überschätzung der geistigen Fähigkeiten führen. Menschen mit WILLIAMS-BEUREN- Syndrom sind häufig ausgesprochen kontaktfreudig und können besondere musikalische Begabungen haben. Beispiel für die molekulare Karyo - typisierung (Array-CGH) Vorstellung eines 15 Monate alten Jungen in der genetischen Sprechstunde, bei dem nach der Geburt eine Mikrozephalie mit Balkenagenesie, Hydrocephalus internus und frontaler Pachygyrie festgestellt wurde. Zum Zeitpunkt der Untersuchung lag eine ausgeprägte Muskelhypotonie vor, in seiner psychomotorischen Entwicklung hatte er seit seiner Geburt kaum erkennbare Forschritte gemacht. Neben einer Mikrozephalie fielen ein breiter Nasenrücken mit einem Telekanthus und weite Narinen auf. Im Sakralbereich hatte er ein kleines Hautanhängsel. Eine konventionelle Chromosomenanalyse hatte einen unauffälligen männlichen Karyotyp 46,XY gezeigt. Als weiterer diagnostischer Schritt wurde eine Array-CGH-Untersuchung durchgeführt (Abb. 6 und 7). Sie zeigte eine etwa 4 Megabasen (Mb) große Deletion im Bereich 5q14.3. Diese Deletion konnte mittels FISH verifiziert werden, die Eltern tragen diese Deletion nicht. Es ist daher mit großer Wahrscheinlichkeit anzunehmen, dass die Deletion bei dem Jungen neu (de novo) entstanden ist. Das Wiederholungsrisiko bei weiteren Schwangerschaften der Mutter ist daher als gering einzuschätzen. In dem deletierten Bereich liegt neben 6 weiteren Genen auch das MEF2C-Gen, das für einen für die Gehirnentwicklung wichtigen Transkrip - tionsfaktor kodiert. Die Gehirnfehlbildung des Jungen ist daher mit großer Wahrscheinlichkeit auf eine Haploinsuffizienz dieses Gens zurückzuführen. Beispiel 1 für eine monogen verursachte mentale Retardierung: Fragiles-X-Syndrom Im Alter von 1½ Jahren fielen bei einem Jungen eine verzögerte psychomotorische Entwicklung und eine verzögerte Sprachentwicklung auf. Als Kleinkind war er scheu und kontaktarm, später zeigte sich eine zunehmende motorische Hyperaktivität und ausgeprägte Aggressivität. Den Verdacht auf ein Fragiles-X-Syndrom bestätigte ein genetischer Test als der Junge 3 Jahre alt war. Das Fragile-X-Syndrom (3) ist eine der häufigsten Ursachen erblicher mentaler Retardierung. Es tritt mit einer Häufigkeit von 1:4000 bei Jungen und 1:8000 bis 1: bei Mädchen auf und wird X- chromosomal vererbt (Xq27.3). Der Grad der intellektuellen Beeinträchtigung reicht von leichter Lernbehinderung bis zur schweren geistigen Behinderung. Jungen sind in der Regel schwerer betroffen als Mädchen. Etwa 50% der Überträgerinnen (Konduktorinnen) zeigen keine Einschränkungen ihrer kognitiven Leistungsfähigkeit, während die übrigen leicht, mäßig oder sogar schwer beeinträchtigt sind. Neben der mentalen Retardierung zeigen sich beim Fragilen-X-Syndrom eine Reihe körperlicher Besonderheiten. Das Gesicht der Betroffenen ist meist lang und schmal, das Kinn kann sehr ausgeprägt und kantig sein. Der Kopfumfang ist überdurchschnittlich groß, liegt aber noch im oberen Normbereich. Die Ohren können sehr groß sein. Diese Merkmale sind bei kleinen Kindern eher schwach ausgeprägt, treten aber mit zunehmendem Alter deutlicher hervor. Bei weiblichen Betroffenen sind sie auch im Erwachsenenalter weniger ausgeprägt. Männer mit Fragilem-X-Syndrom haben zu 80% eine Makroorchidie. Neben den äußerlichen Merkmalen treten auch Verhaltensauffälligkei- 698

7 ten wie Hyperaktivität und Aufmerksamkeitsdefizit auf. Die häufigste Ursache ( 99%) für das Fragile-X-Syndrom ist die Expansion einer repetitiven CGG-Sequenz im 5 -Bereich des FMR1-Gens (Abb. 8). Normalallele tragen 5 49 CGG-Tripletts und werden stabil vererbt. Die Länge wird bei der Transmission also nicht verändert. CGG- Repeats mit Tripletts werden als Grauzonenallele bezeichnet, die im Verlauf mehrerer Generationen expandieren können. Prämutationsallele ( CGG in Folge) sind deutlich instabiler als Norm - alallele. Sie bilden die Vorstufen der zum Fragilen-X-Syndrom führenden»vollmutierten«allele. Das kürzeste Prämutationsallel, das zur Vollmutation expandierte, trug 59 CGG-Tripletts. Konduktorinnen eines FMR1-Allels mit 90 CGG-Tripletts vererben dieses im Allgemeinen als Vollmutation. Die Prämutation selbst bedingt keine intellektuelle Beeinträchtigung. Sie erhöht aber bei Trägerinnen das Risiko einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz. Vollmutationen sind durch 200 bis einige tausend CGG-Tripletts gekennzeichnet. Sie zeigen regelmäßig eine aberrante De-novo-Methylierung der Cytosin- Reste der CG-Dinukleotide in dieser Region, wodurch der Promotor des FMR1-Gens inaktiviert wird. Der Verlust der Expression resultiert im Auftreten des beschriebenen Phänotyps. Während Allele im Normbereich durch schnelle Verfahren wie die Polymerasekettenreaktion (PCR) nachweisbar sind, muss für Vollmutationsallele eine Southern-Blot- Analyse durchgeführt werden. Das Ergebnis einer Southern-Blot-Analyse zeigt Abb. 9. Expandierte Allele sind im Allgemeinen nicht als definierte Einzelbande, sondern als ein Muster verschiedener Banden (somatisches Mosaik) sichtbar. Beispiel 2 für eine monogen verursachte mentale Retardierung: RETT-Syndrom Vorstellung eines 3 Jahre alten Mädchens in der genetischen Sprechstunde. Die Geburt war normal verlaufen, die Entwicklung im 1. Lebensjahr altersgerecht. Im 2. Lebensjahr bemerkten die Eltern einen Stillstand der Entwicklung. Zum Zeitpunkt der Vorstellung waren bereits erworbene Fähigkeiten wie Laufen und Sprechen wieder»verlernt«. Das Mädchen, das phänotypisch unauffällig war, hatte den sinnvollen Gebrauch der Hände verloren und führte stattdessen stereotype, knetende oder waschende Handbewegungen aus. Die durch den Pädiater klinisch gestellte Diagnose»RETT-Syndrom«konnte durch eine molekulargenetische Untersuchung abgesichert werden. Das RETT-Syndrom, von dem überwiegend Mädchen betroffen sind, wurde erstmals 1966 von dem Wiener Arzt und Jugendpsychiater ANDREAS RETT beschrieben. Es tritt bei einem von Mädchen auf. C h a r a k t e r i s t i s c h sind autistische Verhaltensweisen, Sprachverlust, Krampfanfälle und Bewegungsstereotypien in Form typischer waschender und knetender Handbewegungen. Das klassische RETT-Syndrom ist durch eine normale psychomotorische Entwicklung in den ersten 6 18 Lebensmonaten gekennzeichnet, bevor ein Entwicklungsstillstand bemerkt wird, gefolgt von einer schnellen Regression der erworbenen Fähigkeit. Die betroffenen Mädchen zeigen eine mittelgradige bis schwere geistige Behinderung (IQ 50). Atypische Formen des RETT-Syndroms können mildere oder schwerere Verläufe zeigen. So haben Mädchen mit der milderen Variante eine weniger dramatische Regression und eine mildere mentale Retardierung (IQ 50 70). Das Syndrom ist Folge einer Mutation im Gen MECP2, das auf dem X-Chromosom lokalisiert ist (Xq28). Zu mehr als 99% wird die Erkrankung durch eine De-novo- Mutation verursacht. Nur sehr selten ist einer der Eltern Träger eines Keimzellmosaiks. Eine Vielzahl unterscheidbarer Mutationen (etwa 650) sind für das RETT-Syndrom beschrieben worden. So liegt beispielsweise die Zahl der Missense- und Nonsense-Mutationen über 150, ebenso die 699

8 p15,32 p15,2 82 Mb p14,3 p14,1 p13,2 p12 q12,1 q12,3 q13,2 q14,1 q14,3 q21,1 q21,3 q22,2 q23,1 q23,3 q31,2 q32 q33,2 86 Mb 91 Mb 87,646,931 4,107,111 91,754,042 q34 q35,2 95 Mb 7 Abb. 6 und 7 Array-CGH- und FISH-Untersuchung. In der Array-CGH-Untersuchung wurde bei dem Jungen eine etwa 4,1 Mb große Deletion im Bereich 5q14.3 detektiert (Abb. 6) (Frau Dr. A. CALIEBE, Institut für Humangenetik, Kiel). Diese Deletion wurde auf einem der beiden Chromosomen 5 mit einer spezifischen FISH-Sonde bestätigt. Beide Chromosomen 5 sind außerdem an den Enden mit einer roten und grünen Kontrollsonde markiert (Abb. 7) Zahl größerer Deletionen. Bei 80% der Patienten mit klassischem RETT-Syndrom können Veränderungen durch Sequenzanalysen nachgewiesen werden sowie bei 40% der atypischen Verläufe. Partielle oder vollständige Gen-Deletionen finden sich in 8% bzw. 3%. Liegt bei einem betroffenen Mädchen eine unklare Mutation vor, kann den Eltern eine genetische Untersuchung angeboten werden. Für Knaben mit»klassischen«mecp2- Mutationen sind letale neonatale Enzephalopathien beschrieben. Milde Verläufe 700

9 Normal-Allel 6 50 Prämutation Vollmutation Promotor 200 CGG-Repeat FMR1-Kodierregion Abb. 8 Repeat-Expansion im FMR1-Gen. Normal-, Prämutations- und Vollmutationsallele im FMR1-Gen. Die repetitive CGG-Sequenz liegt vor der Protein - kodierregion. In Allelen mit Vollmutation ist der Promotor inaktiviert (dunkler Raster) Abb. 9 Southern-Blot-Analyse in einer Familie mit Fragilem-X-Syndrom. Konduktorinnen (wie II 2) und Männer mit einer Prämutation (wie I 1) sind durch einen Punkt markiert, betroffene Männer durch ein ausgefülltes Rechteck (III 3). Die Vollmutation liegt als Mosaik vor, das Signal»schmiert«über den Bereich. Frauen mit Vollmutation (Kreis mit halbseitiger Füllung [III 1]) können phäno - typisch unauffällig oder betroffen sein I II III Vollmutation Prämutation Normal-Allel 701

10 sind mit Mutationen assoziiert, die kein typisches RETT-Syndrom beim weiblichen Geschlecht verursachen. Bei Knaben mit einer schweren geistigen Behinderung, progredienten neurologischen Symptomen (beispielsweise einer Spastik) und einer erhöhten Infektneigung muss ebenfalls an Mutationen im MECP2-Gen gedacht werden. Dieser Phänotyp wird durch Duplikationen in der MECP2-Region verursacht, ist also Folge einer erhöhten Gen-Dosis. Molekulargenetische Verfahren zum Nachweis dieser Veränderungen stehen zur Verfügung. ZÜHLKE, C., Y. HELLENBROICH and G. GILLESSEN- KAESBACH: Genetical principles of inheritance. Mental retardation S u m m a r y : For paediatricians mental retardation/intellectual disability is a frequent question. Approximately 2% of our population show sub - average intellectual functioning that may be associated with dysmorphic signs or malformations, too. The degree of impairment from mental retardation varies widely, from profoundly impaired to mild or borderline retardation. Genetic defects or mutations are detectable in up to 40% of affected persons. Fazit für die Praxis Patienten mit syndromaler und nichtsyndromaler Form der mentalen Retardierung kann eine genetische Diagnostik angeboten werden. Damit können gezielt genetische Veränderungen, z. B. bei Verdacht auf ein Fragiles-X-Syndrom oder auf ein RETT-Syndrom, untersucht werden. Bei unklarer klinischer Einordnung empfiehlt sich als Basisdiagnostik eine konventionelle Chromosomenanalyse. Ergibt sich dabei ein Normalbefund, kann eine Array-CGH-Analyse angeschlossen werden. Liefert diese einen auffälligen Befund, ist eventuell eine Untersuchung der Eltern erforderlich. Der Nachweis einer genetischen Ursache für eine mentale Retardierung bei einem Betroffenen kann für die Familie und die Wiederholungswahrscheinlichkeit von Bedeutung sein. Zusammenfassung Mit einer Prävalenz von etwa 2% stellt die mentale Retardierung eine sehr häufige Fragestellung in der pädiatrischen Praxis dar. Nicht selten sind mit einer mentalen Retardierung auch Dysmorphien oder Fehlbildungen verbunden. Genetische Ursachen können mit den derzeit verfügbaren Untersuchungstechniken bei etwa 40% aller Patienten mit einer mentalen Retardierung nachgewiesen werden. Key words: Mental retardation WILLIAMS- BEUREN syndrome fragile-x syndrome RETT syndrome Array CGH Literatur 1. Rauch A, et al. Diagnostic yield of various genetic approaches in patients with unexplained developmental delay or mental retardation. Am J Med Genet A 2006; 140: Rauch A. Molekulare Karyotypisierung in der klinischen Diagnostik. medgen 2008; 4: Garber KB, Visootsak J, Warren SW. Fragile X syndrome. Eur J Hum Genet 2008; 16: Gillessen-Kaesbach G, Zühlke C. Genetische Prinzipien der Vererbung. 1. Erbgänge, Mutationen, Begriffsbestimmungen. pädiat prax 2009/2010; 74: Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass bei der Erstellung des Beitrags keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors bestanden. Prof. Dr. CHRISTINE ZÜHLKE Institut für Humangenetik Universitätsklinikum Ratzeburger Allee Lübeck Christine.Zuehlke@uk-sh.de 702