Karsten Schrör. Neue Antithrombotika. Pharmaka zur Hemmung der Blutgerinnung. Pathophysiologie der Thrombosen. Köln,

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1 Neue Antithrombotika Köln, Karsten Schrör Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie Pathophysiologie der Thrombosen Arterielle Thrombose: Plättchenthrombus (weißer Thrombus) Venöse Thrombose: Fibrinthrombus (roter Thrombus) Die Virchow sche Trias Eine Thrombose entsteht durch: Schädigung der Gefäßwand Endothelläsion oder Dysfunktion, oxidativer Stress u.a. Änderungen des Gefäßinhaltes Plättchenhyperreaktivität, Bildung von Tissue Factor, genetische Defekte (Faktor V Leiden) Verminderung antikoagulatorischer Faktoren (Proteine C und S, Antithrombin), emmung der Fibrinolyse. erhöhte Gerinnungsneigung des Blutes Thrombus verlangsamte Blutströmung Verlangsamung der Blutströmung venöse Stase, Akkumulation von Gerinnungsfaktoren und Entzündungszellen (Varizen!) geschädigte Gefäßwand Pharmaka zur emmung der Blutgerinnung ämostase Balance zwischen Blutung und Thrombose Antithrombotika (Antikoagulantien) Cumarine, z.b. Phenprocoumon (Marcumar ) unfraktioniertes eparin niedermolekulare eparine, z.b. Enoxaparin (Clexane ) Fondaparinux (Arixtra ) Bivalirudin (Angiox ) direkte Inhibitoren von Thrombin: Dabigatran (Pradaxa ) direkte Inhibitoren von Faktor Xa: Rivaroxaban (Xarelto ) direkte Antagonisten von Thrombinrezeptoren: SC Thrombose Blutung Antithrombotika Thrombose Blutung

2 Stimulation der Koagulationskaskade über Aktivierung von TF/FVIIa (extrinsisches System): Wirkorte von Antithrombotika FVII FIX FX FII AT FIXa FVIIa/TF ATa FVIIIa FXai FXa Tissue Factor FVa FV Thrombin FIIai FVIII Cumarine SC eparin / LMW/Fondaparinux Rivaroxaban Bivalirudin / Dabigatran Thrombusbildung zelluläre Wirkungen Wirkungsweise oraler Antikoagulantien vom Cumarintyp (Warfarin / Phenprocoumon) Cumarin resistente Vit K Reduktase Vitamin K 1 Vitamin K Cumarin sensitive Vit K Reduktase Glutamat DecarboxyProthrombin Vitamin K 1 C C C Vitamin K 1 C 3 R C C C C C Vitamin KEpoxid γ CarboxyGlutamat Prothrombin Cumarin sensitive Vit KEpoxid Reduktase R Warfarin, Phenprocoumon C 3 R rale Antikoagulantien Vorteile Breites Wirkungsspektrum mit gleichzeitiger Beeinflussung von 4 Koagulationsfaktoren (Substrathemmung) ral ausreichende Bioverfügbarkeit, lange (variable) albwertszeit mit (kontrollierter) Einmalgabe 5 Jahre klinische Erfahrung auch mit Monitoring, das individuelle und krankheitsabezogene Einstellung erlaubt Sehr preiswert rale Antikoagulantien Nachteile verzögerter Beginn der klinischen Wirkung in Abhängigkeit von noch vorhandenen Gerinnungsfaktoren (Zymogenen) geringe therapeutische Breite Labormonitoring essentiell Wirkungsstärke abhängig von der exogenen Vitamin KAufnahme mit der Nahrung (Diätumstellung bei Erkrankung oder postoperativ) zahlreiche pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen mit Arzneimitteln (ASA!) und Nahrungsbestandteilen emmung der Synthese antikoagulatorischer Faktoren (Proteine C / S)

3 Unfraktioniertes eparin (UF) Variables Molekulargewicht von 5 4 kda (medianes MW 15 kda). Ca /3 der eparinbestandteile sind nicht antithrombotisch aktiv, können aber Nebenwirkungen verursachen (z.b. IT). 15 kda Cumarin Nekrosen Unfraktioniertes eparin (UF) Unfraktioniertes eparin (UF) Vorteile: Umfangreiche klinische Erfahrung mit empirischer Dosierung Klinische Effektivität und Wirkdauer für Kurzzeitanwendung ausreichend emmung von Faktor X a und Thrombin in etwa gleichstark preiswert Nachteile: schlechte und individuell sehr unterschiedliche Bioverfügbarkeit auf Grund des variablen Molekulargewichts von 5 4 kda WZ kurz, sehr variabel (.5.5 h) und dosisabhängig Antikoagulatorische Wirkungsstärke individuell nicht vorhersagbar (Empirie). Nur 1/3 der eparinbestandteile sind antikoagulatorisch aktiv IT* I bei 1 3 % und IT II bei < 1% der Patienten *eparininduzierte Thrombozytopenie

4 Wirkungsmechanismus der eparine Wirkungsmechanismus der eparine Antithrombin Thrombin Antithrombin Thrombin Molekulargewicht: 58, Da "Exosite 1" Molekulargewicht: 58, Da "Exosite 1" AT AT eparin (unfraktioniert) Molekulargewicht: 5, 4, Da "Exosite " eparin / Fibrin Bindungsstelle eparin (unfraktioniert) Molekulargewicht: 5, 4, Da "Exosite " eparin / Fibrin Bindungsstelle (mod. nach G. ellige, AcrisVerlag, ) (mod. nach G. ellige, AcrisVerlag, ) Wirkungsmechanismus der eparine erstellung und Struktur von LMWeparinen Antithrombin Thrombin C S 3 C C S 3 C C S 3 C C S 3 R 1 UF Molekulargewicht: 58, Da "Exosite 1" NS 3 Molekularsieb S NS 3 3 eparinase S 3 Veresterung ßElimination NS 3 Salpetersäure NS 3 xidation freie Radikale AT C S 3 C S 3 R 1 NS 3 Tinzaparin C R1 C S 3 C Nadroparin, Dalteparin Abdeckung des aktiven Zentrums durch den ATeparin Komplex "Exosite " eparin / Fibrin Bindungsstelle (mod. nach G. ellige, AcrisVerlag, ) C S 3 NS 3 C S 3 C...GalGalXyl... S 3 NS 3 n C C S 3 R 1 S 3 NS 3 Enoxaparin R C S 3 C NS 3 C S 3 R 1 NS 3 Ardeparin, Parnaparin

5 Niedermolekulare eparine Niedermolekulare eparine Vorteile gegenüber UF ohe und konstante Bioverfügbarkeit (> 9%), geringere Plasmaproteinbindung und längere albwertszeit als UF Keine emmung durch heparinbindende Proteine (PF4, vwf) emmung von FXa > FIIa Besser vorhersagbare antithrombotische Reaktion bei einzweimaliger täglicher Gabe ohne Notwendigkeit eines Monitoring oder Nachteile gegenüber UF Chemisch wirksame Komponente unterschiedlich aufgrund produktionstechnisch vorgegebener Kriterien keine direkte Vergleichbarkeit in bezug auf Pharmakodynamik und kinetik. Substanzen definiert nach medianem Molekulargewicht und stärkerer FXa vs. FIIaemmung. Im Extremfall des Pentasaccharids (Fondaparinux) keine FIIaemmung Weniger Thrombozytopenien Blutungen (Thrombosen) und weniger schwere Im direkten Vergleich mit UF bei Prophylaxe arterieller und venöser Thrombosen wirksamer als UF ITRisiko im Vergleich zu UF geringer: IT* insgesamt < 1 % und IT II bei <,1% der Patienten *eparininduzierte Thrombozytopenie Fondaparinux Arixtra Vollsynthetisches Produkt, das ausschließlich die biologisch aktive Pentasaccharidsequenz des eparins enthält Bindung mit hoher Affinität an Antithrombin, selektive emmung von Faktor Xa, keine emmung von Thrombin Kein Risiko für ITII, da keine Interaktion mit PF 4 Kein Routinemonitoring erforderlich, keine körpergewichtsadaptierte Dosierung bei der Prophylaxe der DVT lange albwertszeit (17 1 h), geringe therapeutische Breite Keine Metabolisierung, keine Plasmapropteinbindung, renale Ausscheidung als unveränderter Wirkstoff (Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz!) Pentasaccharid (Fondaparinux) C 3 CS 3 CS 3 S 3 CS 3 S 3 C C NS 3 Fondaparinux NS 3 S 3 (ArixtraR) CS 3 NS 3 CS 3 CS 3 S 3 C C NS 3 NS 3 S 3 N PentasaccharidSequenz des eparins

6 Stimulation der Koagulationskaskade über Aktivierung von TF/FVIIa (extrinsisches System): Wirkorte von Antithrombotika Zeitabhängige Thrombinbildung im Thrombus Das endogene Thrombinpotential: ETP (nach emker, ) FVII FIX FX FII AT FVIIa/TF FIXa FVIIIa FXai FXa ATa Tissue Factor FVIII FVa FV Thrombin FIIai Cumarine SC eparin / LMW/Fondaparinux Rivaroxaban Bivalirudin / Dabigatran Thrombusbildung zelluläre Wirkungen Thrombinbildung in vivo Startphase: < 1 nm Verstärkungsphase: ca 85 nm total: ca 85 nm (Brummel et al, ) Thrombinbildung in vitro recalcifiziertes Plasma (Gerinnungsfaktoren) + TFQuelle + fluorogenes Substrat TF TF TF TF TF TF SMC auf Deckgläschen (TFQuelle) Messung der TFabhängige Thrombinbildung in vitro [Thrombin] (nm) 1 Lag time (Startphase) (< 1%) nach Abschluss der Thrombusbildung (96%) 1 3 aptt ETP Zeit (min) Wirkung eines direkten FXa Inhibitors auf die Tissue Factor (TF)abhängige Thrombinbildung in vitro Pharmakologisches Profil von niedermolekularen XaInhibitoren Thrombin (nm) 5 CN Zeit (min) Thrombin (nm) FXa Inhibitor (1 nm) 1 3 Zeit (min) Direkte emmung der prokoagulatorischen XaAktivität Wirkung lokal am rt der XaBildung (emmung der Propagierungsphase der Gerinnung) emmung der Thrombinbildung Antagonismus der XaWirkung und Thrombinbildung innerhalb des Thrombus Zusätzliche zelluläre Wirkungen durch emmung der Xainduzierten PARAktivierung

7 Niedermolekulare direkte Inhibitoren von FXa Röntgenkristallstruktur von Rivaroxaban im Komplex mit humanem FXa N N N N weitere orale FXa Inhibitoren in Entwicklung DX965a (nonoraler FXa Inhibitor) (S)[4[[(3S)1acetimidoyl3 pyrrolidinyl]oxy]phenyl]3(7amidino naphthyl)propanoic acid hydrochloride LY (Lilly), YM15 (Astellas), DU176b (Daiichi), PRT541 (Portola) etc Me Cl S N N N N N N N N Apixaban (oraler FXaInhibitor) 1(4Methoxyphenyl) 7oxo6[4(oxopiperidin 1yl) phenyl]4,5,6,7tetrahydro 1pyrazolo[3,4 c] pyridin3carbamid Rivaroxaban (Xarelto ) (oraler FXaInhibitor) (S)5ChlorN{oxo3 [4(3oxomorpholin4 yl)phenyl] 1,3oxazolidin5 ylmethyl}thiophen carbamid (Roehrig et al, J Med Chem 48: 59598, 5) Rivaroxaban Xarelto Rivaroxaban: Dosisabhängige emmung der FXa Aktivität ral bioverfügbarer direkter Inhibitor von Faktor Xa mit einem K i Wert von.4 nm Plasmahalbwertszeit: 69 h (steady state) relative Bioverfügbarkeit: 8% FXaspezifische Wirkung, keine emmung von Thrombineffekten Dosisabhängige Verlängerung von aptt und PT Keine klinische relevante Zunahme der Blutungszeit bei therapeutischer Dosierung Inhibition von FactorXaAktivität (%) Zeit (Tage) Rivaroxaban 5 mg bid (N=7) Rivaroxaban 1 mg bid (N=7) Rivaroxaban mg bid (N=7) Rivaroxaban 3 mg bid (N=8) Placebo (N=1) Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 5

8 Rivaroxaban: Dosisabhängige emmung der Thrombinbildung Changes in bleeding time (BT) by Aspirin with and without concommitant Rivaroxaban treatment ETPAUC Extrinsisches System (TFinduziert) Rivaroxaban 5 mg Rivaroxaban 3 mg Placebo ETPAUC Zeit (h) Zeit (h) ETP: endogenes Thrombin Potential, AUC = area under curve Intrinsisches System (Kollageninduziert) Collagenstimulated platelet aggregation [% change] Aspirin Rivaroxaban Rivaroxaban + Aspirin Collagen:.5 1 µg/ml (as appropriate to obtain max. aggregation) BTprolongation (xfold initial value) Aspirin Rivaroxaban Rivaroxaban + Aspirin (mod after arder et al., AS 3) (mod. after Kubitza et al, J Clin Pharmacol: 46: 98199, 6) Changes in bleeding time (BT) by Clopidogrel with and without concommitant Rivaroxaban treatment Trial Program Rivaroxaban Clopidogrel Rivaroxaban 1 Clopidogrel Clopidogrel + Rivaroxaban Indication VTEPrevention Pre clinical phase Therapy PE/TVT VTEPrevention in MACE prevention in BTprolongation (fold initial value) BTprolongation (fold initial value) Phase IIa Phase IIb Phase III DIXa IP RECRD1 IP RECRD IP DIXa IP DIXa IP (x/d) RECRD3 KNEE RECRD4 KNEE DIXa KNEE (x/d) EINSTEIN DVT EINSTEIN DVT/PE EINSTEIN EXTEN SIN DIXa DVT (xd) SPAF RCKET AF ACS ATLAS ACS TIMI 46 (1 o. x/d) (mod. after Kubitza D et al. Eur eart J 7)

9 Aktuelle klinische Daten mit Rivaroxaban Rivaroxaban wurde in präklinischen Studien sechs bis acht Stunden nach der peration in einer Dosierung von einmal täglich 1 mg oral verabreicht. Enoxaparin erhielten die Patienten ab dem Abend vor der peration in der Dosierung von 4 mg einmal täglich subkutan. Die Therapiedauer betrug fünf Wochen (RECRD1), fünf versus zwei Wochen (RECRD), bzw. zwei Wochen (RECRD3). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Kombination aus tiefer Beinvenenthrombose, Lungenembolie und Tod jeglicher Ursache (alle VTE), primärer Sicherheitsendpunkt waren schwerwiegende Blutungen. DabigatranEtexilate Pradaxa Binding to the actice site of thrombin Rivaroxaban reduzierte das relative Risiko für alle VTE signifikant um 7, 79 bzw. 49 Prozent (RECRD1, bzw. 3). Schwerwiegende VTE ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt gingen um jeweils 88 (RECRD1, ) bzw. 6 Prozent (RECRD3) zurück. Dabei erwies sich Rivaroxaban als ausgesprochen sicher. Die äufigkeit schwerer Blutungen war unter beiden Studienmedikationen vergleichbar (,3;,1 und,6 Prozent unter Rivaroxaban bzw.,1;,1 und,5 Prozent unter Enoxaparin). Danach stellt Rivaroxaban eine vielversprechende neue ption zur Thromboseprophylaxe dar. Aus der Sicht des rthopäden sei auch die Applikationsart ein großer Vorteil. Da die Aufenthaltsdauer in Akutkrankenhäusern immer kürzer wird und die ambulanten Nachbehandlungen zunehmen, werde mit der oralen Gabe das Thrombose Management deutlich einfacher. (nach Mouret, GT Wiesbaden, 8) Gustafsson et al., Nature Rev 3: , 4 DabigatranEtexilate Pradaxa REVLUTIN Program Phase III Studies Primary VTEprophylaxis (finished) ral bioverfügbares Prodrug von Dabigatran Plasmahalbwertszeit: 117 h absolute orale Bioverfügbarkeit: 45%, p abhängig Phase III Stroke prevention in patients with atrial fibrillation Phase II Secondary prevention ACS direkter Thrombininhibitor mit einem K i Wert von 4.1 nm für humanes Thrombin Thrombin spezifisch VTEAcute therapy Secondary VTEprophylaxis REDEEM Dosisabhängige Verlängerung von aptt und ECT More than 34 patients randomised

10 Dabigatran Etexilate ReNovate Trial Noninferiority, doubleblind study of Dabigatran vs Enoxaparin in 3494 pts undergoing hip replacement treated for 8 35 days (mean 33 days) Primary endpoint: venous thrombembolism and death of all causes Drug Dose Endpoint efficacy Endpoint safety Enoxaparin 4 mg/d sc 6.7 % 1.6 % Dabigatran mg/d po 6. %. % Dabigatran 15 mg/d po 8.6 % 1.9 % (Eriksson et al., Lancet 37, 949, 7) REVLUTIN Programm Neuartiges orales Antikoagulans Pradaxa (Dabigatranetexilat) in Europa zugelassen Boehringer Ingelheim gab heute bekannt, dass die Europäische Kommission die Marktzulassung des neuartigen oralen direkten Thrombininhibitors Pradaxa (Dabigatranetexilat) in allen 7 Mitgliedstaaten der Europäischen Union erteilt hat.. Pradaxa ist für die Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse bei Erwachsenen nach einer elektiven üft oder Kniegelenkersatzperation. zugelassen. Daten aus den Studien RENVATE TM und REMDEL TM Für die Zulassung von Pradaxa in Europa wurden im Februar 7 die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit aus den PhaseIIIStudien RENVATE TM und RE MDEL TM bei den europäischen Behörden eingereicht. Die einmal tägliche orale Gabe von sowohl 15 mg als auch mg Pradaxa erwies sich als mindestens ebenso wirksam und vergleichbar verträglich wie subkutan injiziertes Enoxaparin (4 mg). Dies bezieht sich auf die Vorbeugung venöser Thromboembolien und der Gesamtmortalität nach Implantation einer üfttotalendoprothese in der RE NVATE TM Studie bzw. nach einer KniegelenkTotalendoprothese in der RE MDEL TM Studie Stimulation der Koagulationskaskade über Aktivierung von TF/FVIIa (extrinsisches System): Wirkorte von Antithrombotika FVII FIX FX FII AT FIXa FVIIa/TF ATa FVIIIa FXai FXa Tissue Factor FVa FV Thrombin FIIai FVIII Cumarine SC eparin / LMW/Fondaparinux Rivaroxaban Bivalirudin / Dabigatran Thrombusbildung zelluläre Wirkungen Thrombin receptor antagonist SC is an oral, potent, selective thrombin receptor antagonist (TRA) being developed for the prevention and treatment of atherothrombosis Preclinical and early clinical studies have demostrated SC to have antithrombotic properties, with no increase in bleeding time or clotting times (aptt, PT, ACT) Galbulimima baccata imbacine derivative Bark of the Australian Rhododendron Found in the tropical zones of eastern Malaysia, New Guinea, Northern Australia and the Solomon Islands

11 Zusammenfassung und Schlußfolgerungen Direkte Inhibitoren von Thrombin und FXa sind vielversprechende neue Klassen von Antithrombotika, die theoretisch sowohl eparine als auch orale Antikoagulantien ersetzen können und wahrscheinlich werden. Besondere Vorteile von FXaInhibitoren (z.b. Rivaroxaban, Apixaban) und Thrombininhibitoren (z.b. Dabigatran) sind eine direkte AntiXa / AntiThrombin spezifische Wirkung, die ATunabhängig ist und direkt im Thrombus erfolgt. Aussichtsreich sind auch direkte Inhibitoren von Thrombinrezeptoren (z.b SC 53348). Umfangreichere Klinische Erfahrungen stehen bisher aus.

12 The different clinical consequences of clotting factor deficiencies Mr. John ageman factor XII deficiency (ageman factor) no abnormal bleeding Mr. Rufus Stuart factor X deficiency (StuartPrower factor) frequent and serious bleeding Clinical Pharmacology Profile More than 35 subjects have received apixaban Single and multiple doses up to 5 mg No reported SAEs or major bleeding AEs No MTD identified Doseproportional exposure 1 mg; less than proportional 5 mg Bioavailability ~5185% No effect of food APIXABAN Small volume of distribution (165 L) alflife ~914 hrs, ~15 hrs in elderly Multiple pathways of elimination (~5% renal, ~75% nonrenal) Metabolism primarily by CYP 3A4 and SULT 1A1 Major metabolite (M1) is inactive phenol sulfate conjugate Ketoconazole increases apixaban AUC by approximately fold Apixaban does not appear to affect digoxin PK Dose related changes in PD markers track PK of apixaban Inzidenz wichtiger klinischer Endpunkte (LMW vs UF bei DVT) nach Daten einer Metaanalyse Pooled analysis of all large trials of irudin versus eparin in acute ischemic syndromes Anzahl der Patienten [%] 1 LMW UF % % Mortalität (n = 3333) (n = Anzahl der Patienten) 3.8 % 5. % neues thrombembolisches Ereignis (n = 3333) 1.5 % 3.1 % größere Blutungen (n = 3333) 6. % 9.6 % Thrombuswachstum (n = 1547) Proportion of patients with events (%) Without thrombolytics eparin irudin With thrombolytics verall h 7 days 35 days 7 h 7 days 35 days 7 h 7 days 35 days Relative risk p (Leizorovicz et al, Drugs 5:337, 1996) (ASIS Investigation, Lancet 353:49438, 1999)

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