Depression im Alter. Dr. M. Schifferdecker Fliedner Krankenhaus Ratingen 11/01. NW/Pharmakogenetik Dassow 1. Epidemiologie in in Deutschland

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1 11/1 Depression im Alter Dr. M. Schifferdecker Fliedner Krankenhaus Ratingen 12/1 Dassow 1 12/1 Dassow 2 Epidemiologie in in Deutschland ca. 5% Rund 5% der Bevölkerung (jeder 2.) leiden gegenwärtig unter einer depressiven Erkrankung Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer Erkrankung betrifft alle Altersgruppen Ca. jede 4. Frau und jeder 8. Mann erkranken im Laufe des Lebens an einer Depression. 12/1 Dassow 3 Psyche statt Herz: Ursachen für Berufsunfähigkeit 1% 9% 8% 7% 6% % 9% 8% 6% Sonstige Psychische Erkrankungen Neubildungen Stoffwechsel / Verdauung Sonstige Psychische Erkrankungen 5% 14% Neubildungen Herz- / Kreislauf- 4% 37% Erkrankungen 5% Stoffwechsel / Verdauung 3% 13% Herz- / Kreislauferkrankungen 2% 1% 23% Skelett / Muskeln / 22% Bindegewebe Skelett / Muskeln / Bindegewebe % 1983 (alte Bundesländer) 12/1 Dassow % 28% NW/Pharmakogenetik Dassow 1

2 11/1 Diagnostisches und therapeutisches Defizit behandlungsbedürftige Depressionen Gesamtzahl BRD: ca. 4 Mio in hausärztlicher Behandlung 2,4-2,8 Mio. als Depression diagnostiziert 1,2-1,4 Mio suffizient behandelt,24-,36 Mio nach drei Monaten Behandlung compliant,1-,16 Mio 1% 6-7% 3-35% 6-9% 2,5-4% 12/1 Dassow 5 (in Anlehnung: Hegerl et al, 21) Kriterien zur Diagnose nach ICD-1 A) Depressive Stimmung Verlust von Interesse und Freude Erhöhte Ermüdbarkeit Leicht: Mittelgradig: Mindestens 2 Symptome aus A und 2 aus B Mindestens 2 Symptome aus A und 3 aus B Schwer: Alle aus A und mindestens 4 aus B Mindestdauer der Symptome: 2 Wochen B) Verminderte Konzentration und Aufmerksamkeit Vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen Schuldgefühle und Gefühle der Wertlosigkeit Negative und pessimistische Zukunftsperspektiven Suizidgedanken, erfolgte suizidale Handlungen Schlafstörungen Appetitminderung Bei schweren Episoden oft Wahn depressiver Stupor. 12/1 Dassow 6 Beschwerdeprofil von Depressionspatienten in in der Hausarztpraxis 69% körperliche Beschwerden Rückenschmerz Nackenverspannungen 31% andere Kopfschmerz 69% der Patienten mit Depression suchen ihren Hausarzt ausschließlich aufgrund von körperlichen Beschwerden im Rahmen der Depression auf Erschöpfung Herzklopfen Beklemmungen in der Brust Früherkennung durch zweistufiges Screening WHO-5 13 Exploration (Checkliste) plus standardisierte Untersuchung Patienten in Primärversorgung Therapieentscheidung Abdominelle Beschwerden Magenbeschwerden Schwindel 12/1 Dassow Simon et al. (1999): Studie an 1146 Patienten 7 Wartezimmer Behandlungsraum 12/1 Dassow 8 NW/Pharmakogenetik Dassow 2

3 11/1 WHO-5 Fragebogen zum Wohlbefinden Die folgenden Aussagen betreffen Ihr Wohlbefinden in den letzten zwei Wochen. Bitte markieren Sie bei jeder Aussage die Rubrik, die Ihrer Meinung nach am besten beschreibt, wie Sie sich in den letzten zwei Wochen gefühlt haben. Depression im Alter Diagnose häufig schwierig Die ganze Meistens Etwas Etwas Ab und zu Zu m Symptome werden fälschlicherweise als natürliche Folge des Zeit mehr als weniger als Zeitpunkt In den letzten zwei Wochen... die Hälfte der Zeit die Hälfte der Zeit Alterungsprozesses betrachtet ausgeprägte Fluktuationen in der Symptomatik war ich froh und guter Laune Komorbidität mit altersassoziierten Hirnerkrankungen (z.b. Alzheimer- Demenz, M. Parkinson, vaskuläre Demenz)... habe ich mich ruhig und entspannt gefühlt Polypharmazie (depressiogener Einfluss bestimmter Pharmaka) psychopathologisch dominieren im Alter somatische Symptome,... habe ich mich energisch und hypochondrische Befürchtungen, Angst, klagsam-dysphorischer Affekt, aktiv gefühlt kognitive Störungen, paranoide Symptomatik... habe ich mich beim Aufwachen frisch und ausgeruht gefühlt häufiges Auftreten von life events (z.b. körperliche Erkrankung, Tod von Angehörigen)... war mein Alltag voller Dinge, die mich interessieren steigende Suizidrate über 65 Jahre (v.a. bei Männern) Risikofaktoren: Depressionen in der Vorgeschichte, soziale Punktberechnung Isolierung, körperliche Erkrankungen Der Rohwert kommt durch einfaches Addieren der Antworten zustande. Der Rohwert erstreckt sich von bi Verlauf: bei wiederholtem Auftreten im Alter Chronifizierungstendenz, 25, wobei das ste Wohlbefinden/niedrigste Lebensqualität und 25 größtes Wohlbefinden, höchste bei Erstmanifestation im Alter Prognose wie bei Jüngeren Lebensqualität 12/1 bezeichnen. < 14 Pkt. Dassow kritische Grenze! 9 12/1 Dassow 1 In % Häufigkeit der Depression im Alter Allgemeinbevölkerung in Privathaushalten lebend > 65 Jahre 2-7% 5-1% in Alten- & Pflegeheimen lebend > 65 Jahre 25-45% 12/1 Dassow 11 Prävalenz von Depression in der Berliner Altersstudie 25,8% in der Gesamtgruppe Hochbetagter (77 14 J.) 36,8 % in Gruppe mit Multimorbidität 14,1 % ohne körperl. Komorbidität 3-7% nach Schlaganfall 3-5% bei Morbus Parkinson 12/1 Dassow 12 NW/Pharmakogenetik Dassow 3

4 11/1 GDS - Geriatrische Depressionsskala Kurzform (Yesavage et. al., 1983) Speziell für die geriatrische Patientengruppe ist der Fragebogen Geriatrische Depressionsskala entwickelt worden. Die 15 Fragen (Kurzform, sonst 3 Fragen) können zur ja/nein-beantwortung durch ältere Patienten selbständig bearbeitet von Fremde vorgelesen werden. Der GDS differenziert gut zwischen nicht-depressiven und depressiven älteren Menschen. 1. Sind Sie im Wesentlichen mit Ihrem Leben zufrieden? ja/nein 2. Haben Sie viele Ihrer Interessen und Aktivitäten aufgegeben? ja/nein 3. Haben Sie das Gefühl, dass Ihr Leben leer ist? ja/nein 4. Sind Sie oft gelangweilt? ja/nein 5. Schauen Sie zuversichtlich in die Zukunft? ja/nein 6. Sind Sie besorgt darüber, dass Ihnen etwas Schlimmes zustoßen könnte? ja/nein 7. Fühlen Sie sich die meiste Zeit glücklich? ja/nein 8. Fühlen Sie sich oft hilflos? ja/nein 9. Ziehen Sie es vor, zu Hause zu bleiben, anstatt auszugehen und sich mit etwas Neuem zu beschäftigen? ja/nein 1. Haben Sie den Eindruck, dass Sie in letzter Zeit mehr Probleme mit dem Gedächtnis haben als die meisten? ja/nein 11. Finden Sie es schön, jetzt in dieser Zeit zu leben? ja/nein 12. Fühlen Sie sich ziemlich wertlos, so wie Sie zur Zeit sind? ja/nein 13. Fühlen Sie sich voll Energie? ja/nein 14. Haben Sie das Gefühl, Ihre Situation ist hoffnungslos? ja/nein 15. Haben Sie den Eindruck, dass es den meisten Menschen besser geht als Ihnen? ja/nein Fettgedruckte Antworten zählen je 1 Punkt. 4 Punkte: normal 5 1 Punkte: leichte bis e Depression Fallgeschichte 1: Eine 81-jährige Patientin kommt nach langer Zeit mal wieder in Begleitung ihrer Tochter in die Praxis. Die alte Frau klagt vor allem darüber, dass sie ohne ihren Mann, der vor 5 Jahren gestorben sei, Freude mehr im Leben habe. Sie müsse ständig darüber nachdenken, dass sie allen eigentlich nur noch eine Last sei. Außerdem leide sie unter rheumatischer Beschwerden, weswegen sie sich nur schwer bewegen kann. Die Patientin nimmt deshalb auch mehr weniger regel ein Analgetikum ein. Auf Befragen berichtet die Patientin, dass sie nachts nur schlecht schlafen kann und am Tage ihr alles sehr schwer fallen würde. Sie könne sich auch nicht mehr so gut erinnern und konzentrieren wie früher. Sie würde sich müde, erschöpft und überstrapaziert fühlen. Da die Patientin nichts mehr sagt, übernimmt die Tochter die Initiative und berichtet, dass die Mutter in der letzten Zeit eine andere geworden sei, sie habe sich weitgehend zurückgezogen, komme zum Beispiel auch nicht mehr von alleine zu Besuch und zeige sonst auch Initiative mehr. Die Tochter berichtet, dass die Mutter sich nicht mehr richtig ernährt und deshalb auch deutlich schmaler geworden sei. Sie wisse nicht, was sie mit ihr anfangen soll. 12/ Punkte: Dassow schwere Depression 13 12/1 Dassow 14 Fallgeschichte 2: Eine 39-jährige Patientin kommt in Begleitung ihrer Schwester in die Praxis. Die Patientin ist seit längerer Zeit nicht mehr da gewesen. Die Patientin berichtet von ihrer Scheidung vor einem Jahr, die sie als ungerecht erlebt hat und darüber, dass das Alleinleben ihr schwer falle und sie im Leben Freude mehr habe. Sie würde sich müde, erschöpft und überstrapaziert fühlen. Somatisch leidet die Patientin an einem Hypertonus, der immer mal wieder eingestellt werden muss und weshalb sie derzeit einen Calcium Antagonisten einnimmt. Da die Patientin schweigt, übernimmt die Schwester die Initiative und berichtet, dass die Patientin in letzter Zeit völlig unleidlich sei, sie würde sich zu nichts mehr aufraffen können und sie gehe praktisch nicht mehr aus dem Haus. Sie habe n Appetit mehr und deutlich an Gewicht verloren. Sie würde Termine vergessen und sich nur schlecht konzentrieren können. Die Schwester sagt, dass es so nicht weitergehen kann. Auf Befragen erklärt die Patientin, dass sie ständig über ihre verfahrene Situation nachdenken muss, deswegen auch schlaflose Nächte habe und sich Vorwürfe mache, der Familie auf die Nerven zu gehen. 12/1 Dassow 15 Rating der diagnostischen und therapeutischen Einschätzung Für wie wahrscheinlich halten Sie es, dass es sich im vorliegenden Fall um eine depressive/hirnorganische/angst-/somatische Erkrankung handelt? Wir möchten Sie bitten, eine Wahrscheinlichkeit anzugeben, da nicht alle notwendigen Informationen für eine Diagnose vorliegen! sehr unwahrscheinlich ziemlich unwahrscheinlich eher unwahrscheinlich eher wahrscheinlich ziemlich wahrscheinlich sehr wahrscheinlich 12/1 Dassow 16 NW/Pharmakogenetik Dassow 4

5 11/1 Diagnosenstellung Fallgeschichte 1 Wahrscheinlichkeit * * * * jung alt Da die Patientin nichts mehr sagt, übernimmt die Tochter die Initiative und berichtet, dass die Mutter in der letzten Zeit eine andere geworden sei, sie habe sich weitgehend zurückgezogen, komme zum Beispiel auch nicht mehr von alleine zu Besuch und zeige sonst auch Initiative mehr. Die Tochter berichtet, dass die Mutter sich nicht mehr richtig ernährt und deshalb auch deutlich schmaler geworden sei. Fallgeschichte Depression Demenz Angst körperliche Ursache Da die Patientin schweigt, übernimmt die Schwester die Initiative und berichtet, dass die Patientin in letzter Zeit völlig unleidlich sei, sie würde sich zu nichts mehr aufraffen können und sie gehe praktisch nicht mehr aus dem Haus. Sie habe n Appetit mehr und deutlich an Gewicht verloren. Sie würde Termine vergessen und sich nur schlecht konzentrieren können. * p<.1 12/1 Dassow 17 12/1 Dassow 18 Einflussfaktoren auf die Entstehung einer Depression Psychische Seite Persönlichkeitsfaktoren Psychosoziale Belastung Lebenserfahrungen Depression Körperliche Seite Genetische Empfindlichkeit Hirntätigkeit (Neurochemische Veränderungen) Körperliche Erkrankungen 12/1 Dassow 19 Bedingungen depressiver Störungen im Alter 1. Zunahme belastender, aversiver Erfahrungen 2. Abnahme und Defizite an positiven Erfahrungen 3. Soziale, körperliche, ökonomische Einschränkung 4. Verlust an Perspektiven und Funktionen 5. Unterbrechung von Handlungsplänen 6. Gleichförmige Stimulussituation, Abnutzung verbliebener Verstärker 7. Verarmung des sozialen Stütz- und Kontaktnetzes 8. Geringe, Kontrolle über Veränderungen 12/1 Dassow 2 NW/Pharmakogenetik Dassow 5

6 11/1 Folgen (unerkannter) Depression: Fehlzeiten, Krankheitstage, Frühberentung Schwächung des Immunsystems mit Folgekrankheiten Hormonstörungen, Reproduktionsfähigkeit gestört Herz-Kreislauf Erkrankungen (Infarktrisiko) soziale Isolation Erziehungs- und Partnerschaftskonflikte Einschränkung der Lebensqualität erhöhte Suizidrate Mortalität und Depression (Männer) Survival x Jahr 2. Jahr 3. Jahr 4. Jahr 5. Jahr D Minor D Major D erhöhte Mortalität 12/1 Dassow 21 12/1 Dassow 22 Penninx et al. 1999, N = 356 zwischen 55 und 85 Jahre in den NL Survival x Mortalität und Depression (Frauen) 1. Jahr 2. Jahr 3. Jahr 4. Jahr 5. Jahr D Minor D Major D Depression und Suizidalität 1-15 % mit rezidivierender Depression versterben durch Suizid 2-6 % weisen einen Suizidversuch auf 4-7 % leiden an Suizidideen bei 9 % der Suizide psychiatrische Erkrankung im Vorfeld, am häufigsten Depression (bis 7 %) 12/1 Penninx et al. 1999, N = 356 zwischen Dassow55 und 85 Jahre in den NL 23 12/1 Dassow 24 NW/Pharmakogenetik Dassow 6

7 11/1 Suizidraten in der BRD Behandlung der Depression Altersklassen > Psychotherapie Pharmakotherapie <5 Männer Frauen Sterbeziffer je 1. Einwohner 12/1 Dassow 25 (Statistisches Bundesamt, 2) Psychische Seite Psychosoziale Belastung Persönlichkeit Problemlösungsstrategien Depression Körperliche Seite Genetische Empfindlichkeit Hirntätigkeit Körperliche Erkrankungen 12/1 Dassow 26 Checkliste vor Beginn einer Behandlung mit Antidepressiva Klare Indikation für medikamentöse Therapie? (Somatische Differentialdiagnostik!) Sind Antidepressiva erforderlich sind andere Maßnahmen gleichwertig? (z.b. sofortige Psychotherapie, Lichttherapie bei SAD) Liegen Kontraindikationen für Antidepressiva (z.b. Gravidität) vor? Risikopatienten für TZA? (Glaukom, Prostatahyper-trophie, Epilepsie, Demenz) Behandlung ambulant stationär? (Schweregrad, Suizidalität) Ist die Compliance gesichert? (Patientenführung) Hat der Patient bereits früher auf Antidepressiva respondiert (welche Gruppe?, welche Dosierung?)? Ist die medizinische Überwachung der Therapie gesichert? (Kontrolluntersuchungen) 12/1 Dassow 27 Auswahl des Antidepressivums Erfahrung des Patienten und dessen Angehörigen Erfahrung des Arztes Wirksamkeit Verträglichkeit Sicherheit Individuelle Psychopathologie Compliance des Patienten Kosten NW/Pharmakogenetik Dassow 7

8 11/1 Auswahl des Antidepressivums in Abhängigkeit von der individuellen Psychopathologie Häufigste Fehler in der antidepressiven Therapie agitiert-ängstliches depressives Syndrom gehemmt-depressives Syndrom atypische Depression Vorhandensein von Zwangssymptomen Vorhandensein von ausgeprägten Ängsten Vorhandensein von Wahn Vorhandensein von Suizidalität Keine ausreichende Indikationsstellung Keine ausreichende Aufklärung Zu kurze Anwendung Zu niedrige Dosis Zu schnelle Dosiserhöhung Zu viele Kombinationen ANTIDEPRESSIVA Wirkmechanismus = Wirkstoffe, die depressive Symptome verbessern Noch nicht genau geklärt Beeinflussung der synaptischen Erregungsübertragung durch Serotonin und/ Noradrenalin im Gehirn: 1. Hemmung der Rückaufnahme 2. Verhinderung des Abbaus (MAO-Hemmer) 3. Blockade von Rezeptoren 12/1 Dassow 31 12/1 Dassow 32 NW/Pharmakogenetik Dassow 8

9 11/1 A. Monoamin-Wiederaufnahmehemmer Wirkungsart 5-HT- NA- DA- Mögliche klinische Bedeutung pharmakologischer Wirkungen der Antidepressiva Vermutliche klinische Bedeutung Stimmungs- und Antriebssteigerung Vigilanzveränderung Steigerung der pressorischen NA-Effekte Errektions- und Ejakulationsstörungen Tremor Tachykardie, Unruhe Stimmungs- und Antriebssteigerung Antipanische Wirkung Appetithemmung Libido (Abnahme) Übelkeit, Nausea, Kopfschmerzen Psychomotorische Aktivierung Antiparkinson-Effekt Psychose-Induktion 12/1 Dassow 33 Mögliche klinische Bedeutung pharmakologischer Wirkungen der Antidepressiva B. Rezeptor-Blockade Wirkungsart Vermutliche klinische Bedeutung. alpha 1 Schwindel, Sedation Orthostatische Hypotonie Hypotonie Reflex-Tachykardie. Ach- Anticholinerge Begleiterscheinungen (Akkommodationsstörungen, Miktionsstörungen, Mundtrockenheit, Obstipation) Tachykardie. H1- Sedation Gewichtszunahme Hypotonie Anxiolyse. 5-HT 2 Antimigraine-Effekt Ejakulationsstörungen Hypotonie 12/1 Dassow 34 Einteilung der Antidepressiva 1. nicht selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (trizyklische Antidepressiva, TZA) 2. ɑ 2 -Antagonisten 3. selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer SSNRI (selective serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors) 4. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) 5. (selektive) Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer SN(A)RI (selective Noradrenaline reuptake inhibitors) 6. Monoaminoxidase-Hemmer MAO-Hemmer 7. Phytopharmaka 1. Nicht-selektive Serotonin/Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer 12/1 Dassow 35 12/1 Dassow 36 NW/Pharmakogenetik Dassow 9

10 11/1 Nichtselektive Monoamin- Wiederaufnahmehemmer I. Dihydrodibenzazepine II. Nichtselektive Monoamin- Wiederaufnahmehemmer Dibenazepin - Imipramin: Tofranil orale Tagesdosis: 5-15 mg HWZ: 9-24 h - Desipramin: Pertofran orale Tagesdosis: 5-15 mg HWZ: h - Opipramol: Insidon orale Tagesdosis: 5-15 mg HWZ: 9-24 h - Clomipramin: Anafril orale Tagesdosis: 5-15 mg HWZ: 2-26 h 12/1 Dassow 37 12/1 Dassow 38 Nichtselektive Monoamin- Wiederaufnahmehemmer Nichtselektive Monoamin- Wiederaufnahmehemmer III. Dihydrodibenzocycloheptadiene IV. Dibenzodiazepine - Amitriptylin: Saroten orale Tagesdosis: 5-15 mg HWZ: 1-4 h - Amitriptylinoxid: Equilibrin orale Tagesdosis: 6-15 mg - Nortriptylin: Nortrilen orale Tagesdosis: 3-15 mg HWZ: h - Dibenzepin: Noveril orale Tagesdosis: mg V. Dibenzoxepine - Doxepin: Aponal, Doxepin neurapharm, Sinquan. orale Tagesdosis: 2-15 mg HWZ: h 12/1 Dassow 39 12/1 Dassow 4 NW/Pharmakogenetik Dassow 1

11 11/1 Einteilung Nichtselektive Monoamin- Wiederaufnahmehemmer - Amitriptylin-Typ: psychomotorisch dämpfend, anxiolytisch - Imipramin-Typ (tert. Amine): antriebsneutral - Desipramin-Typ (sek. Amine): psychomotorisch stimulierend Angriffspunkte Nichtselektive Monoamin- Wiederaufnahmehemmer Transporter von NA und 5-HT verschiedene Neurotransmitter-Rezeptoren Substanz Amitriptylin NA- Transporter 5HT- Transporter Muskarin Rezeptor α 1 - Rezeptor α 2 - Rezeptor H 1 - Rezeptor 5HT 2a - Rezeptor!!!! SUIZIDGEFAHR!!!! Imipramin Desipramin 12/1 Dassow 41 12/1 Dassow 42 Nichtselektive Monoamin- Wiederaufnahmehemmer Wirkmechanismus Nichtselektive Monoamin- Wiederaufnahmehemmer Wirkmechanismus 12/1 Dassow 43 12/1 Dassow 44 NW/Pharmakogenetik Dassow 11

12 11/1 Periphere NW (anticholinerger Effekt) M-Rezeptor Akkomodationsstörungen Mydriasis mit Gefahr eines Glaukomanfalls Mundtrockenheit Obstipation, Miktionsbeschwerden verstopfte trockene Nase Zentrale NW (zentralnervöse NW) H1-Rezeptor Sedation und Schlafrigkeit Delirien (bes. ältere Patienten) Unruhe, Tremor Appettitsteigerung und Gewichtszunahme Schlafstörungen Gefahr epileptischer Anfälle Kardiovaskulär α1-rezeptor Hypotonie reflektorische Tachykardie Herzrhythmusstörungen Kardiomyopathie Nebenwirkungsprofile trizyklischer Antidepressiva Präparate Amitriptylin Imipramin Desipramin Clomipramin Trimipramin Doxepin Nortriptylin dämpfend () Art der Nebenwirkung anticholinerg () Rangordnung der Antidepressiva bezüglich Ausprägungsgrad und Häufigkeit der wichtigsten Nebenwirkungskategorien unter Berücksichtigung der klinischen Erfahrungen. sehr stark, stark,, schwach; fehlend kardiovaskulär () () Orthostatische Störungen 12/1 Dassow 45 12/1 Dassow 46 Nichtselektive Monoamin- Wiederaufnahmehemmer Interaktionen Verstärkung der - zentral dämpfenden Wirkung von Sedativa, Hypnotika und Alkohol - vasokonstriktorischen Wirkung von Catecholaminen (Sympathomimetika) - anticholinergen Wirkung anderer Pharmaka (Anticholinergika) Abschwächung der - Effekte von Antisympathotonika Interaktionen Nichtselektive Monoamin- Wiederaufnahmehemmer Senkung des Plasmaspiegels durch - Enzyminduktoren wie z. B. Barbiturate Erhöhung des Plasmaspiegels durch - Enzyminhibitoren, z. B. Paroxetin, Fluoxetin 12/1 Dassow 47 12/1 Dassow 48 NW/Pharmakogenetik Dassow 12

13 11/1 Nichtselektive Monoamin- Wiederaufnahmehemmer Kontraindikationen Delirien Alkohol- und Schlafmittelvergiftungen wegen anticholinerger Wirkung: - Glaukom - Harnentleerungsstörungen Prostata-Adenom Herz-, Leber- und Nierenschäden Schwangerschaft NIE zusammen mit MAO-Hemmern!!! Serotonin-Syndrom 2. ɑ 2 -Antagonisten 12/1 Dassow 49 12/1 Dassow 5 ɑ 2 -Antagonisten ɑ 2 -Antagonisten Mianserin: Tolvin orale Tagesdosis: 3-9 mg HWZ: 2-3 h Mirtazapin: Remergil orale Tagesdosis: mg 12/1 Dassow 51 Wirkmechanismus Mianserin: Blockade präsynaptischer, hemmender α 2 -Autozeptoren verstärkte Freisetzung von NA und 5-HT zusätzlich: schwache Blockade der 5-HT-Wiederaufnahme, sowie Blockade von 5-HT 2 -, 5-HT 3 - und H 1 - Rezeptoren Mirtazapin: analog Mianserin mit stärkerer Blockade präsynaptischer α 2 - und 5-HT 3 -Rezeptoren, schwächerer Blockade der H 1 -Rezeptoren 12/1 Dassow 52 NW/Pharmakogenetik Dassow 13

14 11/1 α 2 -Antagonisten ɑ 2 -Antagonisten 12/1 Dassow 53 12/1 Dassow 54 ɑ 2 -Antagonisten ɑ 2 -Antagonisten Kinetik: Gleiche Kinetik wie die Tricyclischen AD Nebenwirkungen: - Appetitsteigerung, Gewichtszunahme, Sedierung (H1-Rezeptor) Mianserin: häufig Agranulozytosen und aplastische Anämien 12/1 Dassow 55 Interaktionen Die gleichen wie bei den Tricyclischen!! Verstärkung der - zentral dämpfenden Wirkung von Sedativa, Hypnotika und Alkohol - vasokonstriktorischen Wirkung von Catecholaminen (Sympathomimetika) - anticholinergen Wirkung anderer Pharmaka (Anticholinergika) Abschwächung der - Effekte von Antisympathotonika 12/1 Dassow 56 NW/Pharmakogenetik Dassow 14

15 11/1 3. Selektive Serotonin/Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer SSNRI Beispiele: Venlafaxin: Trevilor Duloxetin: Cymbalte SSNRI orale Tagesdosis: 75-15mg HWZ: 5h 12/1 Dassow 57 12/1 Dassow 58 SSNRI Wirkmechanismus SSNRI Wirkmechanismus Affinität zu adrenergen, cholinergen histaminergen Rezeptoren! anticholinerge sedierende Wirkung niedrige Dosierung: Wirkung wie SSRI mittlere-hohe Dosierung: zusätzlich NA-Wiederaufnahmehemmung 12/1 Dassow 59 12/1 Dassow 6 NW/Pharmakogenetik Dassow 15

16 11/1 SSNRI Kontraindikationen: erhöhter Augeninnendruck gleichzeitige Einnahme von MAO-Hemmer Serotonin-Syndrom schwere Leber-, Nieren- und Herzerkrankungen Krampfanfällen in der Vorgeschichte 4. Selektive Serotonin- Wiederaufnahmehemmer SSRI Schwangerschaft und Stillzeit 12/1 Dassow 61 12/1 Dassow 62 SSRI Fluoxetin: Fluctin orale Tagesdosis: 2 mg SSRI Wirkmechanismus Paroxetin: Seroxat orale Tagesdosis: 2-4 mg Fluvoxamin: Fevarin orale Tagesdosis: 1-2 mg Citalopram: Cipramil orale Tagesdosis: 2 mg Sertralin: Zoloft orale Tagesdosis: 5 mg sehr lange 12/1 Eliminationshalbwertszeit (15 Dassow h - 7 d)! Kumulationsgefahr! 63 psychomotorisch aktivierend 12/1 Dassow 64 NW/Pharmakogenetik Dassow 16

17 11/1 SSRI SSRI Nebenwirkungen Schlaflosigkeit Kopfschmerzen relativ häufig GI-Störungen wie z. B. Übelkeit, Erbrechen selten: kardiovaskuläre Störungen schwere Leberfunktionsstörungen (Paroxetin) Nervosität Kontraindikationen Gleichzeitige Gabe von - MAO-Hemmern! Serotonin-Syndrom - Migränemittel wie Sumatriptan - Tryptophan gegen Schlafstörungen Herz-, Leber-, Nierenschäden Schwangerschaft Stillzeit 12/1 Dassow 65 12/1 Dassow 66 SSRI Interaktionen Inhibierung von Cytochrom P45! Wirkungsverstärkung trizyklischen Antidepressiva und Neuroleptika Erhöhung der Plasmaspiegel von Lithium In Kombination mit MAO-Hemmern und tryptophanhaltigen AM! Serotonin-Syndrom 5. Selektive Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer SN(A)RI 12/1 Dassow 67 12/1 Dassow 68 NW/Pharmakogenetik Dassow 17

18 11/1 SN(A)RI SN(A)RI Wirkmechanismus Wirkstoffe: Reboxetin: Edronax HWZ: 13h 12/1 Dassow 69 12/1 Dassow 7 Wirkungen SN(A)RI Spezifische Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin Klinische Wirksamkeit wie SSNRI, also: - anxiolytisch - Antriebssteigerung 12/1 Dassow 71 SN(A)RI Nebenwirkungen Anticholingerge Wirkungen: Mundtrockenheit Obstipation und Miktionsstörungen Schlaflosigkeit vermehrtes Schwitzen Schwindel Sexuelle Funktionsstörungen Tachykardie 12/1 Dassow 72 NW/Pharmakogenetik Dassow 18

19 11/1 SN(A)RI SN(A)RI Interaktionen Kontraindikationen Nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern Serotonin-Syndrom! Wirkverstärkung von blutdrucksenkenden Medikamenten erhöhter Augeninnendruck gleichzeitige Einnahme von MAO-Hemmern Herzerkrankung Miktionsstörungen Nicht während Schwangerschaft und Stillzeit!!! 12/1 Dassow 73 12/1 Dassow 74 MAO-Hemmer Wirkmechanismus 6. Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) Blockade der enzymatischen Aktivität der MAO kein oxidativer Abbau der Monoamine Zunahme der synapt. Konzentration von Dopamin, NA, Adrenalin und Serotonin 12/1 Dassow 75 12/1 Dassow 76 NW/Pharmakogenetik Dassow 19

20 11/1 MAO-Hemmer MAO-Hemmer 2 Subtypen der MAO! MAO-A: Desaminierung von Noradrenalin, Serotonin! MAO-B: Desaminierung von Dopamin, Phenylethylamin (MAO-A : MAO-B = 3 : 7) irreversibel, unselektiv: Tranylcypromin: Jatrosom N orale Tagesdosis: 1-2mg HWZ: 1,5-2,5h reversibel, selektiv (MAO-A): Moclobemid: Aurorix orale Tagesdosis: 3-6mg HWZ: 1-3h unselektive MAO-A und MAO-B-Hemmer selektive MAO-A-Hemmer selektive MAO-B-Hemmer außerdem reversibel/irreversibel Phenelzin: Nardil Isocarboxazid: Marplan 12/1 Dassow 77 12/1 Dassow 78 MAO-Hemmer MAO-Hemmer Nebenwirkungen Tyramin: Cheese-Effekt biogenes Amin, in Wein, Käse... erhöht die Freisetzung von NA normal: Abbau des überschüssigen NAs durch MAO klassische MAO-Hemmer (nicht selektiv, irreversibel: Tranylcypromin) - Blockade von MAO-A und MAO-B - Akkumulation von NA - Blutdruckerhöhung, hypertensive Krise reversible MAO-A-Inhibitoren (Moclobemid) - NA kann Moclobemid aus Bindung verdrängen - NA wird metabolisiert 12/1 Dassow 79 allgemein: Schlafstörungen Tranylcypromin: Übelkeit Halluzinationen Kopfschmerzen Krampfanfälle Hypotonie Hepatitiden Ohnmacht Blutbildveränderungen Schwindel GI-Beschwerden Mundtrockenheit 12/1 Dassow 8 NW/Pharmakogenetik Dassow 2

21 11/1 MAO-Hemmer Interaktionen Wirkverstärkung von Amphetaminen und anderen indirekten Sympathomimetika Herzrhythmusstörungen, hyper- und hypotone Krisen, Hyperthermie nicht zusammen mit Alkohol, Reserpin-haltigen Pharmaka Tryptophan (delirantes Symptom) Wirkungsverstärkung mit anderen AD!! gleichzeitige Gabe!! Krampfanfälle, schwere Erregung Abbauhemmung von Opioid-Analgetika (bes. Tranylcypromin) Tranylcypromin nicht mit Tyramin-haltigen Nahrungsmitteln (Wein, Käse) 12/1 Dassow 1 Kontraindikationen MAO-Hemmer Suizidgefahr akute Verwirrtheitszustände Intoxikationen mit Alkohol, Hypnotika und Opiaten Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems 12/1 Dassow 2 Lithium Stimmungs-stabilisatoren Mood-Stabilizer prophylaktisch gegen manische und depressive Rezidive kaum antidepressive Eigenwirkung, aber: - verstärkt die Wirkung anderer Antidepressiva - suizidprophylaktisch 12/1 Dassow 3 12/1 Dassow 4 NW/Pharmakogenetik Dassow 1

22 11/1 Lithium Lithium Mechanismus der psychotropen Wirkung nicht geklärt Gesichert: Eingriff in Second messenger-system des Phosphoinositol-Stoffwechsels 12/1 Dassow 5 Kinetik: Resorption: oral, schnell und nahezu vollständig Ausscheidung: überwiegend renal Konkurriert bei Rückresorption im proximalen Tubulus mit Na! bei starken Na - Verlusten (z. B. starkes Schwitzen, Durchfall) erhöhtes Intoxikationsrisiko e therapeutische Breite! Blutspiegelkontrolle!! 12/1 Dassow 6 Nebenwirkungen: Lithium Magen-Darm-Kanal: Schmerzen, Übelkeit, Durchfall Niere: Hemmung der Adiuretin-Wirkung: Polyurie, Polydipsie (Art Diabetes insipidus) Müdigkeit feinschlägiger Tremor (kann durch ß-Blocker beseitigt werden) Euthyreotes Struma EKG-Veränderungen Kontraindikationen: Lithium Schwere Nierenfunktionsstörungen Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen Schwangerschaft im 1. Trimenon 12/1 Dassow 7 12/1 Dassow 8 NW/Pharmakogenetik Dassow 2

23 11/1 Lithium Vergiftungen: Geringe therapeutische Breite! Durchfall, Erbrechen Grobschlägiger Tremor Krampfanfälle Koma Vergiftung wird durch Na /K -Mangel verstärkt Therapie: Forcierte Diurese Hämodialyse 12/1 Dassow 9 12/1 Dassow 1 Behandlung Prophylaxe: Wenn eine weitere Phase innerhalb eines Jahres auftritt bzw. 2 weitere Phasen innerhalb 3-5 Jahre Prophylaktischer Effekt tritt erst nach ½ Jahr auf Anwendungsdauer mindestens 3 Jahre Rückfallquote Lithiumtherapie: ca. 3% Placebo: Ca. 7% Pharmakotherapie im höheren Lebensalter Demographische Situation % Bevölkerungs-Anteil % des totalen AM-Verbrauchs Gegenwart 1% 65 Jahre 25% im Jahre 23 22% 65 Jahre 4% BRD: ca. 5% der Herz-Kreislauf-Mittel, 3% aller Magen-Darm-Mittel, Psychopharmaka und Analgetika werden für über 7jährige verschrieben, obwohl diese nur ca. 1% der Gesamtbevölkerung ausmachen 12/1 Dassow 11 12/1 Dassow 12 NW/Pharmakogenetik Dassow 3

24 11/1 Menschen über 7 Jahre nehmen im Durchschnitt 6,1 (/- 3,8; Max = 24) verschiedene Arzneimittel pro Tag ein (darunter 1,2 im Rahmen von Selbstmedikationen) BASE, Berliner Altersstudie Einnahmedauer von Arzneimitteln im Alter BASE Jahre Antidepressiva Benzodiazepine Neuroleptika Nootropika alle Psychoph somat. Medik 1 12/1 Dassow 13 12/1 Dassow 14 Pharmakotherapie im höheren Lebensalter Altersbedingte Veränderungen der Kinetik! Verteilung Pharmakotherapie im höheren Lebensalter Altersbedingte Veränderungen der Kinetik! Verteilung Gesamtkörperwasser (zu Hauptlasten des intrazellulären Anteils) " Kreislaufzeiten deutlich verlängert # Rückverteilung von Arzneimitteln aus gut durchbluteten (Hirn, Herz, Niere) in weniger gut durchblutete Organe (Muskulatur, Fettgewebe) dauert länger Thiopental-Narkose dauert bei 65jährigem bei gleicher Dosierung 3 x länger als bei 32jährigem Abb. 1: Änderungen der anteilen Zusammensetzung von Flüssigkeit und Fett im Alter [n. Forth u.m. (1992)] höherer Fettanteil # höheres Verteilungsvolumen für lipophile Arzneimittel höhere Viskosität des Diffusionsmediums 12/1 Dassow 15 12/1 Dassow 16 NW/Pharmakogenetik Dassow 4

25 11/1 Pharmakotherapie im höheren Lebensalter Pharmakotherapie im höheren Lebensalter Altersbedingte Veränderungen der Kinetik! Elimination - renale Exkretion Altersbedingte Veränderungen der Kinetik! Metabolisierung Lebergewicht" Lipofuscin-Einlagerung Leberdurchblutung " Leberdurchblutung korreliert mit der Leber- Clearance (Beispiel: Lidocain) Leberdurchblutung nimmt zwischen dem 2. und 9. LJ um ca. 4% ab # entscheidend für Medikamente mit hohem first pass (Diltiazem, Ergotamin, ISDN, Metoprolol, Nifedipin, Propranolol, Triamteren, Verapamil) Niere: Gewicht ", Glomerula", Nephronen", " des renalen Blutflusses ( zwischen 2 und 9. Lebensjahr um 53% ) normaler Kreatininwert (bis 1,3 mg%) erlaubt Aussage über altersbedingte Nierenfunktions-Einschränkungen ( eingeschränkte Muskelmasse und damit " der endogenen Kreatininfreisetzung) besser: Kreatinin-Clearance bestimmen da in der Praxis schwer realisierbar, mit Näherungsformel bestimmbar Formel nach Cockgroft und Gault: CL Kr (ml/min) = ( 14 Alter ) x Gewicht 72 x Kreatinin ( mg /1ml) renale Clearance " längere E-HWZ höhere Plasmaspiegel zu erwarten Beispiele: Lithium, Aminoglykosid # Dosisreduktion wegen er therapeutischer Breite Aminopenicillin, Penicillin # klinisch ohne Bedeutung, da große therapteutische Breite 12/1 Dassow 17 12/1 Dassow 18 Gründe für erhöhtes Nebenwirkungsrisiko von Antidepressiva bei alten Menschen Erhöhte Wirkspiegel bei reduzierter Clearance gehäuft im Alter bei Kormorbidität (z.b. Leberfunktionsstörungen) als Folge von pharmakokinetischen Wechselwirkungen Erhöhte wechselnde Wirkspiegel durch Fehleinnahme (kognitive Störungen, Multimedikation) Pharmakodynamische Faktoren wie verringerte Homöostase-Kapazität Rezeptorempfindlichkeit Arzneimittelinteraktionen (z.b. bei anticholinerg wirkenden Substanzen) Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die in unterschiedlichem Ausmaß bei den einzelnen Substanzen der jeweiligen Psychopharmakagruppe auftreten können und im Alter besonders ausgeprägt sind Psychopharmakaklasse Benzodiazepine Neuroleptika Bei alten Patienten besonders ausgeprägte UAW Tagessedation, Tagesmüdigkeit, Verwirrtheit, Konfusion, kognitive Störungen (Gedächtnis, Lernen, Konzentration) motorische Störungen (Koordination, Ataxie, Gefahr von Stürzen und damit verbundenen Frakturen) Sedation, Hypotension, Orthostase anticholinerge Effekte peripher: trockener Mund (Probleme mit Prothesen), Tachykardie, Obstipation, Miktionsstörungen, Akkommodationsstörungen (cave: Glaukom) zentral: kognitive Störungen, Verwirrtheit, anticholinerges Delir EKG-Veränderungen, Akathisie, Parkinsonismus, Spätdyskinesien Antidepressiva Sedation, Hypotension, Orthostase, Kardiotoxizität, Überleitungsstörungen, Abnahme der Kontraktilität (meist erst bei toxischen Dosen) peripher: trockener Mund (Probleme mit Prothesen), Tachykardie, Obstipation, Miktionsstörungen Erhöhte Folgerisiken von Nebenwirkungen wie Akkommodationsstörungen (cave: Glaukom) Orthostase Sturz Schenkelhalsfraktur 12/1 Sedierung Inaktivität Dassow Bettlägerigkeit zentral: kognitive Störungen, Verwirrtheit, anticholinerges Delir 19 12/1 Dassow 2 NW/Pharmakogenetik Dassow 5

26 11/1 Pharmakotherapie im höheren Lebensalter Anticholinerges Syndrom Pharmakotherapie im höheren Lebensalter Seroronin Syndrom Risiko besonders hoch bei Kombina- tion mehrerer Arznei- mittel mit anticholin- erger Wirkungskom- ponente (z. B. Neuro- leptika Antiparkin- son-mittel Mittel) Das sogenannte Serotoninsyndrom ist bei alleinigem, vor allem aber beim kombinierten Einsatz von MAO-Hemmern, SSRI und trizyklischen Antidepressiva berichtet worden. Charakteristische Symptome können Fieber, Schüttelfrost, Zittern, Muskelzuckungen, Durchfall, Übelkeit, Bluthochdruck, elektrokardiographische (EKG) Veränderungen, Koordinationsverlust, Herzrhythmusstörungen, eingeschränkte Funktionsfähigkeit der Niere, Leberintoxikation, Unruhe und Verwirrung umfassen. Das Serotoninsyndrom kann zum Tod führen! Wie genau, weiß man bisher noch nicht. Man geht davon aus, dass die gesamten Krankheitszeichen auch ein einzelnes somatisches Symptom den Tod herbeiführen können. 12/1 Dassow 21 12/1 Dassow 22 Mögliche Entscheidungskriterien für die Verordnung verschiedener Antidepressiva-Gruppen (modifiziert nach Hegerl) Überdosierungssicherheit Sedierung Lange Anwendungserf. Leichte Handhabbarkeit trifft zu - trifft nicht zu NSMRI - - SSRI - MAO-A- Inhibitor (Moclobemid) - /- /- SSNRI (Venlafaxin, Duloxetin) 12/1 Dassow Alpha 2 - Antagonisten (Mirtazapin) - Modifiziertes Kielholz-Schema Nicht sedierende Antidepressiva Tranylcypromin (MAOH) Moclobemid (RIMA) Citalopram (SSRI) Escitalopram (SSRI) Fluoxetin (SSRI) Fluvoxamin (SSRI) Paroxetin (SSRI) Venlafaxin (SSNRI) Duloxetin (SSNRI) Desipramin (TZA) Nortriptylin (TZA) Imipramin (TZA) Dibenzepin (TZA) Clomipramin (TZA) Reboxetin (NARI) Sedierende Antidepressiva Doxepin (TZA) Amitriptylin (TZA) Amitriptylinoxid (TZA) Trimipramin (TZA) Mianserin (TEZA) Trazodon (dual-serotonerg) Maprotilin (TEZA) Mirtazapin (SSNRI) Die klinische Symptomatik ist nur ein Kriterium zur Auswahl eines Antidepressivums. Bei Suizidgefährdung empfiehlt sich immer eine sedierende Komedikation 12/1 Dassow 24 NW/Pharmakogenetik Dassow 6

27 11/1 TZA Argumente für den Einsatz von TZA bzw. von SSRI und SSNRI Pharmakologische Eigenschaften besser bekannt, z.b. Häufigkeit auch seltener unerwünschter Wirkungen, therapeutisch wirksame Plasmaspiegelbereiche bei einigen TZA belegt gute klinische Wirksamkeit jahrzehntelange Erfahrungen mit den Substanzen Behandlungskosten pro Tag niedriger SSRI / SSNRI Einfaches Therapieschema möglich (tägl. Einmalgabe) Erhaltungsdosis schneller, evtl. schon initial erreicht Unerwünschte Wirkungen seltener besser verträglich* (auch bei somatischer Komorbidität) im Profil besser überschaubar Wesentlich ere Toxizität bei Überdosierung Angloamerikanische Studien zeigen bei Vergleich direkter und indirekter Kosten in der Langzeitbehandlung eine Kosteneffektivität zu Gunsten der SSRI und SSNRI *Verbesserte Patientencompliance 12/1 Dassow 25 Synopsis bedeutsamer zentralnervöser und peripherer Nebenwirkungen von Antidepressiva Trizyklische Antidepressiva Tetrazyklische Antidepressiva SSRI MAO-Hemmer Venlafaxin Mirtazapin Reboxetin Duloxetin Delir bis bis stark,, schwach, fehlend. Sedation Zerebrale Anfälle bis () bis bis bis Orthostase bis bis Hypertension bis bis bis bis bis bis 12/1 Dassow 26 () Serotonin (Absetz)- syndrom Kardiotoxizität Gewichtszunahme bis bis () Hypertension () Dosierung und Nebenwirkungen Substanz(klassen) SSRI Citalopram Fluoxetin Paroxetin Sertralin NaSSA Mirtazapin SNRI Venlafaxin NRI Reboxetin MAO Moclobemid Tagesdosis (mg) Nebenwirkungen Übelkeit, Unruhe, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, sexuelle Funktionsstörungen leichte morgendliche Benommenheit, Gewichtszunahme Orthostatische Dysregulation, Blutdruckanstieg, Nausea Orthostatische Dysregulation, Schlafstörungen, Obstipation Unruhe, Schwindel, Schlafstörungen Metabolische Aktivierung z.b. durch Cytochrom P45 Fremdstoffmetabolismus von Arzneimitteln und Schadstoffen Biotransformation Biologische Endpunkte Phase I Metabolische Inaktivierung z.b. durch Glukuronidierung, Sulfatierung, Konjugation mit Glutathion Johanniskraut 6-9 Photosensibilität, hohes Wechselwirkungspotential 27 12/1 Dassow 12/1 z.b. LI-16 Dassow 28 Y reaktiver Metabolit Phase II Z nicht reaktiver Metabolit Ausscheidung Zielmoleküle: DNA RNA Proteine Membranen Zytotoxische und genotoxische Wirkungen NW/Pharmakogenetik Dassow 7

28 11/1 Cytochrom P45 Enzyme Für den Metabolismus von Arzneistoffen sind am wichtigsten das CYP 3A4 gefolgt von CYP 2D6 und CYP 2C9 nur in der Leber CYP 2D6 3% Beitrag zum Metabolismus CYP 2C9 1% CYP 1A2 2% andere 3% auch im Dünndarm CYP 3A4 55% 12/1 Dassow 29 Mögliche pharmakokinetische Interaktionen neuerer Antidepressiva (SSRI, RIMA, SSNRI, NARI) über Cytochrom-P 45-Isoenzyme (Auswahl) Substanz (Handelspräparat) Citalopram Escitalopram Fluoxetin Fluvoxamin Paroxetin Sertralin CYP-P-45 Isoenzym-Hemmung durch Metaboliten e Hemmung von 2 D 6 durch Metaboliten e Hemmung von 2 D 6 2 D 6 1 A 2, 3 A 4 2 C 9, 2 C 19 2 D 6 durch Metaboliten e Hemmung von 2 D 6 Interaktionsmöglichkeiten (z.b. Plasmaspiegelerhöhung) bisher klin. rel. Interaktionen berichtet (Metoprololspiegel bei Gesunden) bisher klin. rel. Interaktionen berichtet (Metoprololspiegel bei Gesunden) Phenytoin, TZA, Phenothiazin-NL, (Delirgefahr!), Risperidon, Olanzapin, I-C-Antiarrhythmika (u. lipophile ß-Bl.), Antikoagulanzien 1 Theophyllin, Koffein, TZA, Carbamazepin, Alprazolam, Terfenadin, Clozapin, Olanzapin TZA, Phenothiazin-NL (Delirgefahr!) Risperidon, Olanzapin, Antikoagulanzien 1, (?) I-C- Antiarrhythmika, Clozapin (), Sertindol bisher klin. rel. Interaktionen berichtet (Metoprololspiegel bei Gesunden) () bisher kasuistisch beschrieben, 1 Fallberichte über Blutgerinnungsstörungen existieren für alle SSRI mit Ausnahme von Citalopram 12/1 Dassow 3 Mögliche pharmakokinetische Interaktionen neuerer Antidepressiva (SSRI, RIMA, SSNRI, NARI) über Cytochrom-P 45-Isoenzyme (Auswahl) Auswahl nach den Nebenwirkungen Substanz (Handelspräparat) CYP-P-45 Isoenzym-Hemmung Interaktionsmöglichkeiten (z.b. Plasmaspiegelerhöhung) Reuptake- Hemmer Anfangsdosis Standarddosis Risiko Schlaf- Übelkeit Anti bei Überlosigkeirung -tension Darm Sedie- Hypo Magen cholinerdosierung Unruhe NW Selektive Serotonin Reuptake Hemmer (SSRIs) Sexuelle NW Ge- wichts- Zunahme andere Indikationen außer Depression Mirtazapin Moclobemid Venlafaxin Duloxetin 2 D 6 2 C 19 1 A 2 () 2 D 6 bisher klinisch relevanten Interaktionen berichtet Trimipramin, Maprotilin (?) Omeprazol () bisher klinisch relevanten Interaktionen bekannt TZA, Phenothiazin-NL (Delirgefahr!) Phenytoin, Risperidon, Olanzapin I-C-Antiarrhythmika, lipophile ß-Blocker) Antikoagulanzien 1 Reboxetin bisher klinisch relevanten Interaktionen bekannt () bisher kasuistisch beschrieben 1 Fallberichte über Blutgerinnungsstörungen existieren für alle SSRI mit Ausnahme von Citalopram Fluoxetin Paroxetin Sertralin Fluvoxamin Citalopram Escitalopram niedrig niedrig niedrig niedrig niedrig niedrig Zwangs- Angststörung, Bulimie, PMS, Zwangs- Angststörung, Ejakulatio praecox, PMS, PTBS, Zwangs- Angststörung, PMS, PTBS, Zwangs- Angststörung, PMS, Zwangs- Angststörung, PMS, Zwangs- Angststörung, PMS, 12/1 Dassow 31 12/1 Dassow 32 NW/Pharmakogenetik Dassow 8

29 11/1 Risiko bei Überdosierung Anfangsdosis Standard -dosis Schlaflosigkeit Unruhe Sedierung Anti cholinerg Hypotension Übelkeit Magen Darm NW Sexuel -le NW Gewichtszunahme Andere Indikationen außer Depresion Gemischte Zweifach Reuptake Hemmer Anfangs -dosis Risiko bei Überdosierung Standard - dosis Schlaflosigkeit Unruhe Sedierung Hypotension Übelkeit Magen- Darm NW Anticholinerg Gewichts zunahme Sexuelle NW Andere Indikationen außer Depression Ältere trizyklische Substanzen (TZA) Amitriptylin hoch schwer chron. Schmerzsyndrome, Schlafstörung, deutlich Reboxetin Desipramin Nortriptylin Maprotilin Selektive Noradrenalin Reuptake Hemmer (NRIs) niedrig Nicht Selektive Noradrenalin Reuptake Hemmer hoch hoch hoch Kokain- und Stimulantienentzug Nikotinentzug?, Doxepin Clomipramin Imipramin hoch hoch hoch deutlich schwer deutlich chron. Schmerzsyndrome, Schlafstörung, leichte Alk,- entzugserscheinungen. Zwangs- Angststörung, Katplexie, chron. Schmerzsyndrome Angststörung, Katplexie, Enuresis 12/1 Dassow 33 chron. Trimipramin hoch stark Schmerzsyndrome, Schlafstörung, 12/1 Dassow 34 Risiko bei Überdosierung Anfangsdosis Standard -dosis Schlaflosigkeit Unruhe Sedierung Anti cholinerg Hypotension Übelkeit Magen Darm NW Sexuel -le NW Gewichtszunahme Andere Indikationen außer Depression Gemischte Zweifach Reuptake Hemmer Ältere trizyklische Substanzen (TZA) Amitriptylin Doxepin Clomipramin hoch hoch hoch deutlich schwer schwer deutlich deutlich chron. Schmerzsyndrome, Schlafstörung, chron. Schmerzsyndrome, Schlafstörung, leichte Alk,- entzugserscheinungen. Zwangs- Angststörung, Katplexie, chron. Schmerzsyndrome Neuere Substanzen (non-tzas) Venlafaxin ((NRI, SRI) Duloxetin (NRI, SRI) Anfangsdosis 37, Standard -dosis (9) Risiko bei Übelkeit Schlaflosigkeiten- choli- Hypo- Anti Über- Sedierung Darm Magen dosie- rung NW Unruhe sion nerg Gemischte Zweifach Reuptake Hemmer Sexuelle NW Gewichts zunahme Andere Indikatione n außer Depression Zwangs- Angststörung, (Schmerzsyndrome) Schmerzsyndrome Imipramin hoch Angststörung, Katplexie, Enuresis chron. Trimipramin hoch stark Schmerzsyndrome, Schlafstörung, 12/1 Dassow 35 12/1 Dassow 36 NW/Pharmakogenetik Dassow 9

30 11/1 Reversible MAO- Hemmer Moclobe-mid Mirtazapin (5-HT2, 5-HT3, alpha2- adrenerg) Mianserin (5-HT2, alpha1- und alpha2- adrenerg) Trazodon (5-HT2, 5-HT3, alpha1- adrenerg) Irreversible MAO- Hemmer Risiko bei Überdosierung Standarddosis chron. Schmerzsyndrome, Schlafstörung, 1-3 (6) Schlaflosigkeit Unruhe hoch Gemischt wirkende neue Substanzen Sedierung MAO- Hemmer schwer schwer (meist Steigeru ng der Libido) 12/1 Dassow 37 Hypotension Gewichts zunahme Anticholinerg Übelkeit Magen Darm NW Sexuell e NW schwer atypische Depression, Zwangs- Angststörung, Tranylcypromin Andere Indikationen außer Depression 3-6 soziale Phobie ähnlich wie Mirtazapin, mehr Nebenwirk. Richtlinien zur Pharmakotherapie der Depressionen im Alter I Falls innerhalb 6-8 Wochen bei ausreichender Dosierung Besserung eintritt: Behandlungsversuch mit einem Antidepressivum mit anderem neurobiochemischen Wirkmechanismus Bei suizidalen Patienten: vorzugsweise SSRI, eventuell zusätzlich Benzodiazepin sedierendes Neuroleptikum 12/1 Dassow 38 Richtlinien zur Pharmakotherapie der Depressionen im Alter II Bei deutlicher Besserung Heilung der Depression: Beibehalten der antidepressiv wirksamen Dosis bei erster Episode für mindestens 6 Monate bei rezidivierenden Episoden für mindestens 2 Jahre Dosisreduktionen schrittweise vornehmen in ca. 2-wöchentlichen Intervallen Blutbild 1 Empfehlungen für Routineuntersuchungen während einer Pharmakotherapie mit Antidepressiva ( = Anzahl der Kontrollen) Blutbild 2 (SSRI) RR/Puls Harnstoff, Kreatinin GOT, GPT, GGT EKG EEG Vorher I II III Monat 1 andere tri- und tetrazyklische (u. duale) Antidepressiva außer Mianserin (hier wöchentlich BB-Kontrolle angeraten) 2 SSRI Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren, Moclobemid 3 Bei Patienten über 6 Jahren und bei kardiovaskulären Störungen (evtl. bei Behandlung mit dem SSRI Fluoxetin, Paroxetin u. lipophilen Beta-Blockern) IV V VI Halbjährlich Viertel- Jährlich 3 Anfangsdosis 12/1 Dassow 39 12/1 Dassow 4 NW/Pharmakogenetik Dassow 1

31 11/1 Zukunftsperspektiven in der Depressionsbehandlung Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(HPA-)System CRH1-Rezeptor-Antagonisten Glukokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (Mifepriston) Steroidsynthese-Inhibitoren (Ketoconazol, Metyrapon) Neuropeptidmodulatoren Substanz-P-(NK1)-Rezeptor-Antagonisten Glutamaterges System NMDA-Rezeptor-Antagonisten Memantine, Riluzol Postrezeptormechanismen Beeinflussung intrazellulärer Signaltransduktionswege (Targets u.a. Phosphodiesterase, Proteinkinase A) Pharmakogenomik, Genetik- und Proteomforschung repetitive transkranielle Magnetstimulation Vagusnervstimulation 12/1 Dassow 41 NW/Pharmakogenetik Dassow 11