RSV-Infektion Mögliche pathogenetische Mechanismen und Labordiagnostik

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1 RSV-Infektion Mögliche pathogenetische Mechanismen und Labordiagnostik Therese Popow-Kraupp

2 Respiratory Syncytial Virus (RSV) Häufigste Ursache von Infektionen der Atemwege bei Kleinkindern In Europa: 42 45% der durch eine Infektion der tiefen Atemwege bedingten Spitalsaufnahmen vor Ende des 2. Lebensjahres In Österreich bis Ende des 1. Lebensjahres: Kinder infiziert, davon Infektion der tiefen Atemwege 1100 hospitalisiert mit obstruktiver Bronchitis Th.Popow-Kraupp 2005

3 Atemwegserkrankung bei hospitalisierten Kleinkindern: Saisonale Verteilung GESAMTUNTERSUCHTE RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS J.H. Aberle

4 Atemwegserkrankung bei hospitalisierten Kleinkindern: Ätiologie METAPNEUMOVIRUS NEGATIV 17% 21% 23% RSV PARAINFLUENZAVIRUS INFLUENZAVIRUS ADENOVIRUS 21% 24% RHINOVIRUS DOPPELINFEKTIONEN Aberle JH, Ped Infect Dis 2005

5 Virusinfektionen der Atemwege im Säuglingsalter: Klinische Klinische Symptomatik Symptomatik Atemwegserkrankung im Säuglingsalter RSV RSV und Rhinovirus Adenovirus Influenza Rhinovirus Gesamtzahl Alter (Wochen), mean ± SEM 16.1±1 16.4±2 28.1±1 44.7±3 28.2±3 Obstruktive Bronchitis 63 (93%) 23 (92%) 64 (71%) 2 (15%) 8 (44%) Hypoxie (MOS <93%) 44 (64%) 15 (60%) 32 (36%) 0 7 (39%) Fieber> 39 C 12 (18%) 6 (24%) 18 (20%) 6 (42%) 10 (59%) Hospitalisierungsdauer, mean ± SEM 7.6 ± ± ± ± ± 0.7 Aberle JH, Ped Infect Dis 2005 RSV - häufigster Auslöser einer schweren obstruktiven Atemwegserkrankung des Säuglings

6 RSV-Infektion: Folgen Schwer verlaufene RSV-Infektion in der frühen Kindheit Häufiger rekurrente obstruktive Episoden (Silvestri et. al. 2004) Signifikant mehr Asthmaerkrankungen (Sigurs 2001) Langzeiteffekt Th.Popow-Kraupp 2005

7 RSV-Infektion: Pathogenese Akute obstruktive RSV- Bronchitis Bestimmt durch: Effekte des Virus Immunantwort Lungenreife und Größe der Atemwege Langzeiteffekte: Gewebedestruktion Chronische Entzündung/ Infektion Prägung der Immunantwort Th.Popow-Kraupp 2005

8 RSV: Struktur und Effekte Direkten cytopathogenen Effekt Sekretion von Chemokinen Immunevasionsmechismen: Hemmung der IFN-α/β Induktion (NS1u.NS2) Reduzierte Induktion von IL2, IL 12, IFN-γ, vermehrt IL10 in APC bzw T- Zellen Hemmung der T-Zellaktivierung Suppression der T-Effektorzellen Reduziertes immunologisches Gedächtnis Reinfektionen

9 Role of the antiviral immune response in virus-induced wheezing Respiratory Viruses Antiviral IFN-γ Response Normal Impaired GERN: Pediatr Infect Dis J, Volume 23(1) Supplement.January 2004.S78-S86 S86

10 Reduzierte antivirale Th1 Immunantwort bei schwerer RSV Bronchiolitis Säuglinge < 32 Wochen IFN-γ : ß-actinmRNAin PBMC IFN-γ mrna: GAPDH (PBMC) ,5 15,6 3,9 p=0.01 p<0.008 NS - - Mild severe control Form of RSV illness JH Aberle, Am J Respir Crit Care, 1999

11 Reifung der antiviralen Immunantwort 50 % CD3+IFN-γ Age (weeks) J.H. Aberle, 2002 bis 2004

12 Th1 Antwort auf akute respiratorische Virusinfektionen im Säuglingsalter 51 Patienten < 32 Wochen: 1. Episode obstruktiven Atemwegserkrankung FACS-Analyse IFN- γ + PBMC nach PMA Stimulation 10.0 % IFN-γ-producing PBMC RSV Rhinovirus Parainfluenza Adenovirus control n = 23 n = 18 n = 5 n = 5 n = 13 74% (17/23) 27% (5/18) 0% 20% (1/5) Severe "Hypoxic" bronchiolitis JH Aberle, Clin Exp Immunol 2003

13 Zeitpunkt der RSV-Primärinfektion und Prägung der Immunantwort Genetische Disposition Reifungsdefizit der Th1 Funktion Geburt 1. Lj. 2. Lj. 3. Lj. RSV RSV Legg JP, 1999 Renzi RM, 1997 Bont L, 2000, 2001 Russi JC, 1993 Wlliver RC, 1981 Pala P, 2002 TH2 TH1 RSV Bronchiolitis wheezing TH2 Memory Obstruktive Bronchitis wheezing TH1 TH2 Milde Erkrankung TH1 Immunität Folgeinfektion Modell JH.Aberle 2005

14 RSV-Infektion: Verlauf Tag Rhinitis Fieber Husten Hospitalisierung Wheezing Hypoxie RSV-Ausscheidung JH.Aberle 2005

15 Krankheitsdauer und Nachweis von RSV im Nasensekret mittels RT-PCR und Kultur G.Weinberg et.al. J.Infect.Dis.,2004

16 Diagnostik der RSV Infektion Abgesaugtes Nasen-Rachensekret Nasen-Rachenabstrich in Transportmedium Virusisolierung - Antigen ELISA - RT-PCR Material: Nasensekret 132 Kinder (1 Woche 8 Jahre), hospitalisiert Wintermonate JH.Aberle 2005

17 Diagnostik der RSV Infektion Virusnachweis aus Nasensekret: RT-PCR, Ag-ELISA 100% 80% 14% 60% 40% 20% 0% 63% < 1 Jahr > 1 Jahr PCR+ ELISA+PCR+ ELISA+ Henkel JH, J Med Virol 1997

18 RSV IgG Antibody Units (U) from 36 Children Above 1 Year of Age and Detection of RSV in NPAs by Seminested RT-PCR, Ag-ELISA and Virus Isolation (VI) Ag-ELISA / VI and PCR positive n = 6 Only PCR positive n = 6 Ag-ELISA / VI and PCR negative n = 15 A (IgG < 64 U) B (IgG > 64 U) GMU* = 16 [3-82] GMU = 395 [ ] GMU = 765 [ ] * Values are given as geometric means with ranges in brackets J. Med. Virol. 1997

19 Th.Popow-Kraupp Antibody response of the 47 children with RSV infection in the acute phase serum (A) and in the convalescent serum (B) Serum sample n IgG n IgM n IgA A (Median: 3.5 d after onset of symptoms) 5 / 47 1 / 47 B (Median: 11.5 d after onset of symptoms) 11 / / / 47

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