Riesenzellarteriitis und Polymyalgia rheumatica

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1 T. Magnus, F. Leypoldt Riesenzellarteriitis und Polymyalgia rheumatica ISBN Kapitel E4 aus T. Brandt, H.C. Diener, C. Gerloff (Hrsg.) Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen 6., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage 2012 Kohlhammer

2 E 4 von T. Magnus und F. Leypoldt * E 4.1 Klinik Die Riesenzellarteriitis (RZA, Arteriitis temporalis, Arteriitis cranialis, M. Horton) und die Polymyalgia rheumatica (PMR) stellen Extreme des klinischen Spektrums der häufigsten systemischen Vaskulitiden großer und mittelgroßer Gefäße des älteren Menschen dar. Überlappungen sind häufig: Die Hälfte der Patienten mit einer RZA hat gleichzeitig Symptome einer PMR und % der PMR haben eine koinzidente RZA. Bei Verdacht auf eine der beiden Erkrankungen müssen die Symptome hinweisend auf die andere Manifestation exploriert werden. E Riesenzellarteriitis (RZA) Eine RZA sollte erwogen werden bei allen Patienten über 50 Jahre mit: neuartigen Kopfschmerzen plötzlichen Sehstörungen Symptomen einer PMR Claudicatio bei Kaubewegungen (C. masticatoria) Fieber oder Anämie ungeklärter Ursache hohe BSG (> 50 mm in der ersten Stunde) und/ oder CRP Die 1990 von der American College of Rheumatology formulierten Diagnosekriterien (Tab. E 4.1a) sind nur für die Abgrenzung der RZA von anderen Vaskulitiden evaluiert, nicht jedoch für die klinische Diagnose (Hunder et al. 1990). Kopfschmerzen (72 %) sind immer neuartig, meist temporal lokalisiert und stechend, teils jedoch atypisch gelegen. Häufig sind auch schmerzhafte Berührungsempfindlichkeiten der Kopfhaut oder Haarwurzeln (Kämmen). Die Sehstörungen treten plötzlich und transient (Amaurosis fugax) auf, gefolgt von persistierenden Sehstörungen durch vaskulitische Affektion der Gefäßversorgung der Retina oder des N. opticus. Am häufigsten sind anteriore ischämische Optikusneuropathien (90 %, AION), seltener Zentralarterienverschlüsse (A. centralis retinae, 8 10 %), Posteriorinfarkte oder posteriore ischämische Optikusneuropathien sind selten (< 5 %). Auf Nachfrage werden typischerweise Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, subfebrile Temperaturen und Fieberspitzen sowie Appetitlosigkeit in den letzten Wochen und Monaten berichtet. In 10 % sind diese Symptome die einzige Manifestation einer RZA. Bei einem Fieber unklarer Ätiologie sollte neben Infektionen und okkulten Tumoren eine RZA in Betracht gezogen werden (Gonzalez-Gay et al. 2005). Häufig liegen koinzident Symptome einer PMR vor (50 %). Eine meist nicht spontan berichtete Claudicatio masticatoria (50 %, schmerzhafte Ermüdung der Kaubewegung/Trismus) hat eine hohe Spezifität für das Vorliegen einer RZA (Hall et al. 1983). In 10 % der Fälle kann ein diagnostisch verwirrender Reizhusten auftreten. Eine Liste der Symptome mit relativen Häufigkeiten zeigt Tab. E 4.2. Tab. E 4.1a: Kriterien zur Abgrenzung der Riesenzellarteriitis von anderen systemischen Vaskulitiden Alter bei Krankheitsbeginn 50 Jahre oder älter Neu aufgetretene oder neuartige umschriebene Kopfschmerzen Schmerzhaftigkeit oder Pulsabschwächung der Arteria temporalis Beschleunigte BSG 50 mm in der ersten Stunde Biopsie der Temporalarterie mit Zeichen einer nekrotisierenden Arteriitis (mononukleäres Zellinfiltrat oder granulomatöse Entzündung mit mehrkernigen Riesenzellen) Bei 3/5 positiven Kriterien Sensitivität 94 %, Spezifität 91 % für RZA (American College of Rheumatology 1990, Hunder et al. 1990) Tab. E 4.1b: Kriterien zur Klassifikation der Polymyalgia rheumatica Alter bei Krankheitsbeginn 50 Jahre oder älter Symmetrische Schmerzen und Morgensteifigkeit > 30 Minuten seit > 1 Monat in 2 von 3 Regionen (Schultergürtel, Hüftgürtel, Nacken) Beschleunigte BSG 40 mm in der ersten Stunde Ausschluss anderer Ursachen, außer RZA 4/4 positiv für Diagnose einer Polymyalgia rheumatica (Chuang et al. 1982) Visuelle oder palpatorische Auffälligkeiten der A. temporalis superficialis sind diagnostisch relevant (Tab. E 4.3). Ein Drittel der Patienten hat jedoch keine Auffälligkeiten der A. temporalis. Bei manifesten Visusstörungen lässt sich neben dem reduzierten Nahvisus oft ein afferenter Pupillendefekt nachweisen. Fundoskopisch können Cotton-wool-Herde bei Amaurosis fugax, Arterienverschlüsse bei retinalen Ischämien, oder blasse, geschwollene Papillen bei der AION auffallen. Auskultatorisch sollte speziell auf Aorteninsuffizienzen geachtet werden (Aortenaneurysma), ebenso auf Pulsdifferenz oder -verlust an Armen und Beinen. * Autoren dieses Kapitels in der 5. Auflage: A. Melms und S. Förderreuther. 416

3 Tab. E 4.2: Symptomspektrum bei 166 Patienten mit einer Riesenzellarteriitis (nach Caselli et al. 1988) Symptom Gesamt % Initial % Kopfschmerz Polymyalgia rheumatica allg. Krankheitsgefühl Claudicatio masticatorius 40 4 Fieber Husten 17 8 Neuropathie 14 0 Heiserkeit 11 2 Amaurosis fugax 10 2 permanenter Visusverlust 8 3 Claudicatio der Beine 8 0 TIA/Schlaganfall 7 0 sensorische Schwerhörigkeit 7 0 Flimmerskotom 5 0 Zungenschmerzen 4 0 Depression 3 0,6 Doppelbilder 2 0 Taubheit der Zunge 2 0 Myelopathie 0,6 0 Tab. E 4.4 stellt die paraklinische Diagnostik dar. Das Routinelabor zeigt eine chronische, systemische Entzündung mit normo- oder hypochromer Anämie und Thrombozytose. Die Leukozyten sind normal oder gering erhöht, C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit nach Westergren nach der ersten Stunde (BSG) sind stark erhöht (meist Sturzsenkung > 100 mm nach der ersten Stunde). Eine initial unauffällige BSG wird bei 4 % der RZA nachgewiesen (Smetana et al. 2002), jedoch ist sie bei 11 % nur gering erhöht (Abb. E 4.1) (Salvarani et al. 2001). Das CRP verhält sich gleichsinnig wie die BSG, das CRP ist jedoch seltener falsch-negativ (1,1 %, Salvarani et al. 2005). Autoantikörper einschließlich der Vaskulitis assoziierten Autoantikörper (s. Kap. E 3) sind negativ. Tab. E 4.3: Wahrscheinlichkeit (OR) einer positiven Biopsie Anamnese Claudiactio masticatorius Diplopie A. temporalis superf. Auffälligkeit keine Prominente oder vergrößerte Arterie Fehlender Puls der Arterie Druckschmerzhaftigkeit der Arterie Labor Normale BSG (nach Smetana et al. 2002) 4,2 x 3,4 x 0,5 x 4,3 x 2,7 x 2,6 x 0,2 x Bildgebende Untersuchungen haben in den letzten Jahren einen zunehmenden Stellenwert erhalten. Im Farbduplex der A. temporalis lassen sich ein hypoechogenes Gefäßwandödem (Halo-Zeichen im Gefäßquerschnitt) sowie eine Stenose bzw. ein Verschluss darstellen (Spezifität 82 %). Dies gilt bei erfahrenen Untersuchern auch für die A. vertebralis oder A. carotis. Während das Halo-Zeichen eine niedrige Sensitivität hat (69 %), steigert die Kombination aller Befunde (Halo, Stenose, Verschluss) die Sensitivität auf 88 %. Das kranielle Magnetresonanztomogramm (MRT) ist zur Diagnosesicherung und Wahl des Biopsieortes der A. temporalis sinnvoll. Hierbei wird eine wandständige Kontrastmittelaufnahme der kraniellen und zervikalen Gefäße, insbesondere der Äste der A. temporalis untersucht. Die Spezifität auch innerhalb der ersten zehn Tage nach Steroidbehandlung ist exzellent bei hoher Sensitivität (Spezifität 98 %, Sensitivität 86 %) (Bley et al. 2007). Eine thorakale MRT mit MR-Angiographie hilft bei einer RZA ohne Arteriitis cranialis. Eine Fluordesoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) wird durch die fehlende Darstellbarkeit der kraniellen Arterien (Durchmesser, hirneigenen FDG-Speicherung) limitiert. Bei 82 % der RZA finden sich Anreicherungen der proximalen, aortennahen Gefäße. Die Bedeutung des FDG- PET liegt vor allem in der Diagnosesicherung bei atypischen Präsentationen ohne kranielle Arteriitis (Blockmans et al. 2007). Tab. E4.4: Sinnvolle Diagnostik bei RZA und PMR Auffällig bei RZA und PMR BSG, CRP, IL-6, BB Farbduplex-Sonographie der A. temporalis sup. MRT + KM der Äste der A. carotis externa (RZA) MRT + KM des Aortenbogens (RZA) ggfs. FDG-PET des Aortenbogens Biopsie der A. temporalis superficialis (RZA) Schultergelenksono./MRT: Bursitis (PMR) Zur Differentialdiagnose im Zweifel hilfreich: CK, Myoglobin (unauffällig) ANA, dsdna, c- und p-anca, C3, C4 negativ normales EMG normale Muskelbiopsie Die Biopsie der A. temporalis superficialis sollte bei allen Patienten mit dem Verdacht auf eine RZA durchgeführt werden, sie bleibt der Goldstandard. Von ausreichender Länge sollte sie sein (3 cm) und präferenziell klinisch bildmorphologisch oder intraoperativ auffällige Gefäßabschnitte beinhalten. Die Biopsie ist in 85 % der RZA positiv (Gonzalez-Gay et al. 2001), diese Rate kann um 7 13 % gesteigert werden wenn gleichzeitig oder sequenziell die Gegenseite biopsiert wird (Breuer et al. 2009). Eine Biopsie sollte schnellstmöglich durchgeführt werden, eine Steroidtherapie jedoch nicht verzögern. Unter einer 14-tägigen Steroidbehandlung ändert sich die Rate an positiven Biopsien nicht (Achkar et al. 1994). Die Differentialdiagnosen Tab. E 4.5 einer RZA sind andere vaskulitische Syndrome und nicht vaskulitische Syndrome. Bei ersterer Gruppe ist an eine in Europa seltene Takayasu-Arteriitis (s. E 4.1.3) bei unter 40-Jährigen sowie an systemische, ANCA-positive und ANCA-negative Vaskulitiden der kleinen und mittelgroßen Arterien (Kap. E 3) mit ihren jeweiligen Manifestationen zu denken. Bei den nicht vaskulitischen Syndromen sind atherosklerotische Stenosen meist durch das Fehlen einer chronischen 417 E 4

4 Zerebrovaskuläre Erkrankungen Tab. E 4.5: Differentialdiagnose der Polymyalgia rheumatica Diagnose Seropositive Rheumatische Arthritis (RA) RS3PE-Syndrom (remitting seronegative symmetric synovitis and pitting edema) Unterscheidungsmerkmale Polyarthritis PIP und DIP mit Erosionen schlechtes Ansprechen auf Steroide Anti-CCP u/o Rheumafaktor positiv (CAVE seronegative RA) Bilaterale Polysynovitis Tenosynovitis der Beugesehnen Ödem Hand-/Fußrücken CCP/Rheumafaktor negativ Spondylarthritiden asymmetrische Oligo-/Sacroileitis Uveitis Enthesiopathien HLA-B27 häufig positiv Polymyositis (PM) Dermatomyositis (DM) Systemischer Lupus erythematodes Paresen/Muskelatrophie erhöhte CK Myopathie im EMG Muskelödem im MRT Hautbeteiligung (DM) ggfs. Muskelbiopsie Hautbeteiligung/Photosensibilität Polyserositiden ANA, ds-dna-ak, ENA positiv C3/C4 ( ), Leukozyten u/o Thrombozyten ( ) Anti-Phospholipid-AK-Syndrom Primäre Vaskulitiden Multiorganbeteiligung (Purpura, Glomerulonephr., Hämoptyse etc.) geringes Ansprechen auf Steroide vaskulitische Neuropathie teils ANCA positiv, C3/C4 ( ) ggfs. Muskelbiopsie Periarthropathia humeroscapularis painful arc/verkalkungen der Supraspinatussehne Primäres Fibromyalgie-Syndrom positive Druckpunkte (> 11/18) Begleitanamnese Paraneoplastische Myalgien Symptome des Primärtumors starker Gewichtsverlust diffuse Myalgien ggfs. Tumorsuche (FDG) Plasmozytom Immunelektrophorese Knochenmarkzytologie Rötgen/CT/FDG Bakterielle Endokarditis Echokardiographie Blutkulturen Para-/postinfektiöse Myalgien kein chronischer Verlauf Symptome des Infektfokus kein überzeugendes Ansprechen auf Steroide Myofaziales Schmerzsyndrom asymmetrisch akuter Beginn häufig periartikuläre Betonung Statinmyopathie Myalgie +/- CK-Erhöhung oft reversibel/weniger Schmerzen (modifiziert nach Hellmich und Gross 2005) systemischen Entzündung auszuschließen. Das Gleiche gilt für Zentralarterienverschlüsse oder anteriore ischämische Optikusneuropathien (AION) nicht vaskulitischer Genese. Hier finden sich auch entsprechende Risikofaktoren. Selten kann eine Amyloidose Stenosen der aortenbogennahen Gefäße verursachen und so eine RZA simulieren (Tab. E 4.5). E Polymyalgia rheumatica Die PMR ist dreifach häufiger als die RZA (bezüglich Diagnosekriterien s. Tab. E 4.1b). Schmerzen und Morgensteifigkeit sind die prägnantesten Merkmale, insbesondere fällt die Diskrepanz zwischen beklagten Beschwerden und fehlenden Untersuchungsbefunden auf. Paresen bestehen über eine 418

5 schmerzbedingte Minderinnervation hinaus nicht. Nur selten sind die Muskeln ausgeprägt druckschmerzhaft. Die Schmerzen sind initial häufig am Schultergürtel (70 95 %) lokalisiert, seltener am Hüftgürtel (50 70 %), ihnen liegen Bursitiden und Tenosynovitiden zugrunde. Auch an distalen Gelenken (50 %) können sich Synovitiden teils mit Ödemen (12 %) an den Streckseiten finden. Systemische Entzündungszeichen (40 %) sind weniger ausgeprägt als bei der RZA, die BSG ist erhöht (> 30 mm 93 %, > 40 mm 90 %) ebenso das CRP (> 5 mg/dl 99 %, > 22 mg/dl 90 %). Das CRP ist nur bei 1 % der PMR unauffällig (Cantini et al. 2000). Anderseits lässt sich eine CK Erhöhung in Abgrenzung zu den Myositiden nicht nachweisen. Mittels Sonographie oder MRT lassen sich bei mehr als 70 % der Patienten bilaterale subakromiale Bursitiden der Schultergelenke (Cantini et al. 2001) nachweisen. Bei Patienten ohne anamnestische Hinweise auf eine RZA muss keine Temporalisbiopsie durchgeführt werden. Die wichtigsten Differentialdiagnosen der PMR sind in Tab. E 4.5 aufgeführt. E Takayasu-Arteriitis Diese in Deutschland sehr seltene Variante der RZA tritt bei Frauen unter 40 Jahren vorzugsweise asiatischer Herkunft als entzündliches Aortenbogensyndrom auf (Takayasu-Syndrom). Zerebrale Ischämien werden durch entzündliche Stenosen und Verschlüsse der Karotiden und Vertebralarterien hervorgerufen. Es kommt nur selten zu Sehstörungen durch ischämische Optikusneuritiden. Auch hier gehören systemische Entzündungszeichen zu den Kardinalsymptomen, können aber geringer ausgeprägt sein als bei der RZA. E 4.2 Epidemiologie und Verlauf Die RZA/PMR ist die häufigste Vaskulitis jenseits des 70. Lebensjahres in Nordamerika und Europa. Bei den unter 50-Jährigen ist die Erkrankung extrem selten, danach steigt die Inzidenz kontinuierlich an, (Maximum Jahre, Median 75. Lebensjahr). In Nordeuropa sind Frauen häufiger betroffen (3 : 1). Die Inzidenz in Deutschland liegt bei schätzungsweise 20/ /Jahr. Die RZA betrifft primär Weiße skandinavischer Abstammung, Asiaten und Schwarze erkranken selten. Die PMR ist dreifach häufiger als die RZA. Genetisch sind Individuen mit bestimmten HLA-Haplotypen (HLA-DRB1*0401, OR 7,47) und Polymorphismen (TNF-alpha, ICAM1, VEGF) bevorzugt betroffen. Risikofaktoren sind Atherosklerose und ihre assoziierten Risikofaktoren, protektiv sind mehrere Schwangerschaften (Gonzalez-Gay et al. 2009). Der Verlauf der RZA/PMR ist selbstlimitierend und erstreckt sich über mehrere Jahre, eine Steroidbehandlung geht mit einer raschen Symptombesserung einher (Proven et al. 2003). Visuelle Symptome treten bei 26 % der RZA-Patienten auf, bei 14 % entwickelt sich ein bleibender ein- oder beidseitiger Sehverlust. Oft geht dem permanenten Visusverlust eine Amaurosis fugax (OR 12,6) voraus, ein hohes Risiko haben Patienten mit anderen ischämische Manifestationen (OR 26,5) (Gonzalez-Gay et al. 2000). Ein bestehender, nicht-transienter Sehverlust bessert sich nach Therapie nur vereinzelt. Neu auftretende, erstmalige visuelle Störungen nach Beginn einer Steroidbehandlung sind selten (1 %). Bei einer isolierten PMR kommt es nicht zu visuellen Symptomen. Allerdings muss auch unter niedrig dosierten Steroiden im Verlauf an die Entwicklung einer zusätzlichen RZA (15 30 %) gedacht und die Symptome wiederholt erfragt werden (Kyle und Hazleman 1993). Intrakranielle Arterien sind bei einer RZA ausgesprochen selten betroffen (0,4 %). Ischämische Hirninfarkte sind daher selten, sie manifestieren sich initial oder innerhalb der ersten vier Wochen nach Steroidbehandlung und sind durch eine extrakranielle Vaskulitis der hirnversorgenden Gefäße, meist der A. vertebralis oder eine Aortendissektion bedingt (Salvarani et al. 2006). Neben einer Visusminderung kommt es selten auch zu anderen neurologischen Symptomen (Tab. E 4.2): Bei 10 % bestehen Doppelbilder, diese können durch ischämische Affektion der Augenmuskeln, der Hirnnerven III, IV und VI oder des Hirnstamms bedingt sein. Dysarthrie entsteht durch Ischämie der Zunge, der kaudalen Hirnnerven oder ebenfalls des Hirnstamms. Bis zu 10 % der RZA geht mit Polyneuropathien und Mononeuritis multiplex Syndromen durch die Arteriitis einher (Caselli et al. 1988). Unter adäquater Therapieführung können 50 % der Patienten innerhalb von zwei Jahren die Steroide absetzen, die mittlere Dauer der Steroidbehandlung beträgt 22 Monate (Proven et al. 2003). Rezidive sind vor allem bei der PMR unterhalb von 15 mg/d Prednisolon häufig (> 50 %). Eine späte Komplikation im Verlauf (im Mittel sechs Jahre nach Diagnose) einer RZA ist ein Aneurysma (11 %) der Aorta ascendens, seltener der Aorta descendens. Ein Aortenaneurysma ist 17-mal häufiger bei RZA als in der allgemeinen Bevölkerung. Bei 5 % tritt eine Aortendissektion auf (Evans et al. 1995). Die Mortalität ist bei Patienten mit einer PMR/RZA im Vergleich mit der Normalbevölkerung nicht erhöht. Eine erhöhte Rate an Karzinomen nach der Diagnose einer RZA/PMR konnte nicht gezeigt werden (Gran et al. 2001). E 4.3 Therapeutische Prinzipien Das aktuelle Konzept zur Autoimmunpathogenese der RZA postuliert eine Aktivierung gefäßwandständiger, dendritischer Zellen durch Toll-like- Rezeptoren des angeborenen Immunsystems im Rahmen eines Infekts mit ungeklärtem Erreger (z. B. Parvovirus B19, Chlamydien oder Mykoplasmen). Eine Häufung bestimmter HLA-Merkmale spricht für eine immungenetische Prädisposition. Autoreaktive T-Lymphozyten unterhalten durch proinflammatorische Zytokine eine chronische Entzündung, die zu Gefäßwandnekrosen und Gefäßverschlüssen führt. Die Histologie zeigt ein gemischtes, lympho-monozytäres Zellinfiltrat, das alle Wandschichten durchsetzt (Panarteriitis) oder fibrinoide Nekrosen, als Folge der abgelaufenen Entzündung. Verantwortlich für die systemischen Krankheitssymptome ist die hohe IL-6-Produktion, welche nach Steroidbehandlung rasch abfällt. Die 419 E 4