Ergebnisse der neuen großen Diabetesstudien. Johannes Mann München

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1 Ergebnisse der neuen großen Diabetesstudien Johannes Mann München 40. Heidelberger Nephrologisches Seminar, März 2016

2 Hintergrund : Weltweit 250 Millionen Diabetiker 2025: Weltweit 380 Millionen Diabetiker (+ 400 Million Patienten mit gestörter Glukosetoleranz) 2010: Primäre Ursache eines terminalen Nierenversagens: - Diabetes bei 20-40% weltweit Atkins et al., Am J Med Sci, 2010

3 Verlust an Lebensjahren bei DM2 The ERFC. N Engl J Med 2011;364: % of patients with T2D will die as a result of a cardiovascular-related event

4 Hintergrund : FDA verlangt Endpunktstudien von allen neuen Antidiabetika. Warum?: Mit manchen Glitazonen wurden eher vermehrt CV Endpunkte beobachtet trotz verbesserter BZ Kontrolle Diabetes mellitus evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Silver Spring, MD: Department of Health and Human Services, Center for Drug Evaluation and Research, 2008

5 % Herzinsuffizienz bei Typ2 DM, Rosiglitazon vs Metformin/SU ROSIGLITAZONE METFORMIN/SU Jahre

6 Große Diabetes Studien, DPP4 Hemmer SAVOR, EXAMINE, TECOS, CARMELINA,CAROLINA SGLT2 HEMMER EMPA-REG, DECLARE, CREDENCE, CANVAS-R GLP1 Analoga ELIXA, LEADER, FREEDOM, REWIND, EXSCEL

7 TECOS: Sitagliptin bei Typ2 DM mit CV Erkrankungen Green et al, NEJM 2015, 373: Methodik - N= mit Typ 2 DM, alle mit CVE - egfr >30 ml/min - Verlauf 3 J. im Mittel - Randomisiert zu Sitagliptin mg oder Placebo + Standardtherapie bei allen - Prim. EP: MI, Apoplex, CV Tod, AP Hosp.

8 TECOS: Sitagliptin bei Typ2 DM mit CV Erkrankungen Green et al, NEJM 2015, 373: Methodik - N= mit Typ 2 DM, alle mit CVE - BP 135/77 mmhg - BMI 30 - HbA1c 7.2% - egfr 75 ml/min (10% <50 ml/min) - Ualb 10 mg/g; Mikroalb??, Makroalb??

9 TECOS: Sitagliptin bei Typ2 DM mit CV Erkrankungen Green et al, NEJM 2015, 373: Placebo HbA1c Sitagliptin

10 TECOS: Sitagliptin bei Typ2 DM mit CV Erkrankungen Prim. EP Green et al, NEJM 2015, 373: Herzinsuff Tod

11 TECOS: Sitagliptin bei Typ2 DM mit CV Erkrankungen Green et al, NEJM 2015, 373: Weitere Ergebnisse - Mit Sitagliptin vs Placebo: - Gewicht gleich - Blutdruck gleich - 4 vs 0 Fälle von schwerer Pankreatitis

12 SAVOR- TIMI Scirica et al, NEJM 2013;369:1317 HbA1c 7.5% (Saxa.) 7.8% (Placebo)

13 SAVOR- TIMI Scirica Daten et al, NEJM identisch mit oder ohne CKD: 2013;369:1317 GFR >50 ml/min: N= GFR ml/min: N= 2240 GFR <30 ml/min: N= 336 Udell et al, Diabetes Care 2015

14 SAVOR-TIMI Scirica et al, NEJM 2013;369:1317 Kein Unterschied Saxagliptin vs Placebo: Dialyse oder Verdoppelung von Serumkreatinin (374 Endpunkte)

15 SAVOR-TIMI Scirica et al, NEJM 2013;369:1317 Mehr Herzinsuffizienz mit Saxagliptin vs Placebo: Gilt auch für CKD 1-3.

16 DPP4 Hemmer - Sind sicher, auch bei CKD - Mortalität wie unter Placebo, - Kardiovaskuläre und renal Ereignisse wie unter Placebo - Herzinsuffizienz é mit Saxagliptin

17 EMPA-REG: Empagliflozin bringt s Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117 Methodik - N= 7020 mit Typ 2 DM, alle mit CV Krankheit - egfr >30 ml/min - Verlauf 3,1 J. im Mittel - Randomisiert zu Empagliflozin 10 o. 25 mg/d oder Placebo + Standardtherapie bei allen - Primärer Endpunkt: MI, Apoplex, CV Tod 35

18 EMPA-REG: Empagliflozin bringt s Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117 Methodik - N= 7020 mit Typ 2 DM, alle mit CV Krankheit - BP 136/76 mmhg - BMI 30 - HbA1c 8% - egfr 72 ml/min - Mikroalb 28%, Makroalb 11% 35

19 EMPA-REG: Empagliflozin bringt s Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373: EP CV Tod Tod Herzinsuff

20 EMPA-REG: Empagliflozin bringt s Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117

21 EMPA-REG: Empagliflozin bringt s Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373: Gleich wirksam in allen Untergruppen. - Gleich wirksam bei CKD - Weniger wirksam bei BMI >30 kg/m2

22 EMPA-REG: Empagliflozin bringt s Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373: Nieren Endpunkte: - 13 vs 28 Dialyse - etc, s. Vortrag Christoph Wanner heute

23 EMPA-REG: Warum bringt s Empagliflozin?: HbA1c Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117 9,0 8,5 Adjustierte mittlere HbA 1c -Werte (%), SE 8,0 7,5 7,0 6,5 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 6,0 Woche

24 EMPA-REG: Warum bringt s Empagliflozin?: Gewicht Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117

25 EMPA-REG: Warum bringt s Empagliflozin?: Blutdruck Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117

26 EMPA-REG: Welche Nebenwirkungen bringt Empagliflozin? Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373: Mehr Vaginalinfektionen - Hämatokrit um 5% é - LDL 3 mg/dl é, HDL 2 é, Harnsre 0,5 ê - KEIN UNTERSCHIED für: - ANV oder Volumendepletion - E lytprobleme, Hypoglykämie, Azidose - Harnwegsinfekte - Frakturen

27 LEADER: EMPA-REG bekommt Konkurrenz J Marso, Mann, et al, NEJM Juni 2016?? >9, adults with type 2 diabetes follow-up 4 years Liraglutid vs Placebo primary endpoint: CV death, MI, stroke. Superior reduction of primary endpoint by Lira derived from all three components of the endpoint.

28 ELIXA: Lixisenatid bei Typ2 DM mit akutem Koronarem Syndrom Methodik Pfeffer et al, NEJM 2015, 373: N= 6028 mit Typ 2 DM, alle direkt nach MI oder instab. Angina pect. - egfr >30 ml/min - Verlauf 2,1 J. im Mittel - Randomisiert zu Lixisenatid 20 mg s.c. oder Placebo (Lixi. wirkt 3-6 Stunden!) - Prim. EP: MI, Apoplex, CV Tod, AP Hosp.

29 ELIXA: Lixisenatid bei Typ2 DM mit akutem Koronarem Syndrom Pfeffer et al, NEJM 2015, 373: Prim. EP: MI, Apoplex, CV Tod, Hosp. wg. Instab. AP Lixisenatid Placebo

30 Was hat er gesagt? 1) Sitagliptin, Alogliptin (DPP4-Hemmer), Lixisenatid (GLP1-Analoga) und Empagliflozin (SGLT2-Hemmer) sind sicher 2) Makrovaskuläre Ereignisse: Keine Unterschiede von neuen zu klassischen Antidiabetika AUSSER: Empagliflozin, Liraglutid 3) Vorteile einer besseren BZ-Kontrolle kommen erst nach >5-10 Jahren zur Geltung. ADVANCE, ACCORD, DCCT, ELIXA, EMPA-REG, EXAMINE, LEADER, ORIGIN, SAVOR, TECOS, UKPDS, VADT,

31 Fazit Empagliflozin: Risiko für ein CV Ereignis wird mit von etwa 44 auf 38 Fälle /1 Patientenjahre reduziert Sterblichkeit (29 auf 20 Fälle) und renale Ereignisse werden noch besser reduziert. Kosten neuer Antidiabetika : Pro verhindertem Tod / Jahr vergleichbar oder höher als Dialyse

32 ACCORD: Intensive BZ Behandlung bei diabet. Nephropathie Papademetriou et al, Kidney Int 2015; 87: HbA1c CKD Non-CKD standard intensive

33 ACCORD: Intensive BZ Behandlung ohne diabet. Nephropathie Papademetriou et al, Kidney Int 2015; 87: Überleben Non-CKD intensive standard

34 ACCORD: Intensive BZ Behandlung bei diabet. Nephropathie Papademetriou et al, Kidney Int 2015; 87: Überleben CKD intensive standard

35 ACCORD: Intensive BZ Behandlung bei diabet. Nephropathie Papademetriou et al, Kidney Int 2015; 87: intensiv standard

36 VADT Langzeit: Standard vs Methodik intensive HbA1c-Senkung - N= 1791 mit Typ 2 DM - egfr >30 ml/min Hayward et al, NEJM 2015, 372: Verlauf 5,6 J. im Mittel mit passiver Nachbeobachtung für 10 Jahre im Mittel - Randomisiert zu HbA1c 6,9% vs 8,4% - Prim. EP: MI, Apoplex, CV Tod, CHF Hosp., Amputation

37 VADT Langzeit: Standard vs intensive HbA1c-Senkung Hayward et al, NEJM 2015, 372:2197 HbA1c

38 VADT Langzeit: Standard vs intensive HbA1c-Senkung Hayward et al, NEJM 2015, 372:2197 Prim. EP

39 VADT Langzeit: Standard vs intensive HbA1c-Senkung Hayward et al, NEJM 2015, 372:2197 Tod

40 Metaanalyse: Duale Hemmung des RAS bei diabet. Nephropathie? Palmer et al, Lancet 2015; 385: In absolute terms: giving1 adults with diabetes and kidney disease a combination of an ACE inhibitor and an ARB for 1 year might prevent 14 patients developing end-stage kidney disease and induce regression of albuminuria in 208 people, at the cost of 55 patients having acute kidney injury and 135 individuals developing hyperkalaemia. Treatment with an ARB alone in 1 patients over 1 year might prevent 11 cases of end-stage kidney disease, induce regression of albuminuria in 118 people, but lead to acute kidney injury in 17 patients and hyperkalaemia in 70 individuals

41 Metaanalyse: Duale Hemmung des RAS bei diabet. Nephropathie? Palmer et al, Lancet 2015; 385:

47 ADVANCE study: intensive vs standard glucose control Macrovasular events (CV death, MI, Stroke) Microvascular events (nephropathy, retinopathy) HbA 1c 7.3% HbA 1c 6.5% HbA 1c 7.3% HbA 1c 6.5% CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction Patel et al. N Engl J Med 2008;358:

48 ACCORD: intensive glycemic control increased all-cause mortality 25 Primary outcome* 25 Death from any cause Patients with events (%) Standard therapy Intensive therapy Patients with events (%) Intensive therapy Standard therapy Time (years) Non-significant reduction in CVD events in intensive group (HR=0.90, p=0.16) Time (years) Increased mortality in intensive group (HR=1.22, p=0.04) *Major CVD event: non-fatal MI, non-fatal stroke or cardiovascular death CVD, cardiovascular disease; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:

49 Papademetriouet al. Kidney Int 2015 ACCORD bei CKD Patienten, Vergleich HbA1c < 6% vs. HbA1c 7-8% 64% normale Nierenfunktion, 14% CKD I, 13% CKD II, 8% CKD III Strengere BZ-Einstellung bei CKD: Gesamtmortalität um 31% erhöht Kardiovaskuläre Mortalität um 41% erhöht

50 HbA 1c Is Associated With Outcomes Increases in HbA 1c correlate with micro- & macrovascular disease 1,2 However, in clinical trials, interventions to lower HbA 1c have only reduced microvascular complications 1,3, UKPDS: Microvascular End Points 1 5 UKPDS: Fatal and Nonfatal Myocardial Infarction 1 Hazard Ratio % increase per 1% increase in HbA 1c 14% increase per 1% increase in HbA 1c P< P< UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study. Updated Mean HbA 1c 1. Reproduced with permission from Stratton IM et al. BMJ. 2;321: Gerstein HC et al. Diabetologia. 2010;53: ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl J Med. 2008;358: Ismail-Beigi F et al. Lancet. 2010;376:

51 Impact of Intensive vs Conventional Glycemic-Lowering Strategies Outcomes Is Unclear in Type2 Diabetes Study Diabetes Duration (mean) Antihyperglycemic Medication a Follow-up (median) HbA 1c : Baseline, Between-arm Difference Microvascula r CVD Mortalit y UKPDS 1 UKPDS Long-term follow-up 2 Newly diagnose d SU/insulin or metformin a vs dietary restriction 10 years 10 years post intervention 7.1% (all patients) b, 0.9% c No difference in HbA 1c between treatment arms d ADVANCE 3 8 years Intensive glucose control including gliclazide vs standard treatment 5 years 7.5% (both arms) b, 0.8% d ACCORD 4, 5 10 years Multiple drugs in both arms 3.4 years 8.1% (both arms) e, 1.1% c VADT years Multiple drugs in both arms 5.6 years 9.4% (both arms) b, 1.5% d 51

52 State of the Art Alle Studien mit neuen Antidiabetika haben gezeigt: - Verbesserte BZ Kontrolle - Weniger mikrovaskuläre Ereignisse - ABER: Keine Änderung von kardiovaskulären Ereignissen oder Mortalität ADVANCE, ACCORD, ELIXA, EXAMINE, ORIGIN, SAVOR, TECOS,

53 EMPA-REG: Warum bringt s Empagliflozin?: Herzinsuffizienz Zinman, Wanner et al, NEJM 2015;373:2117 Rosiglitazon Empagliflozin

54 EMPA-REG: Warum bringt s Empagliflozin bei der Niere?

55 Große Diabetesstudien mit DDP4- Hemmern & GLP1-Analoga Approximately 100, patients are being followed in CVOTs SUSTAIN 6 (Semaglutide, GLP-1) n=3260; duration ~2.8 yrs completion Q REWIND (Dulaglutide, OW GLP-1) n=9622; duration ~6.5yrs completion Q EXAMINE (Nesina, DPP4i) n=5,380; follow-up ~1.5 yrs Q RESULTS ELIXA (Lyxumia, GLP-1) n=6; duration ~4 yrs completion Q NCT (Omarigliptin, OW DPP4i) n=4; duration ~3 yrs completion Q FREEDOM (ITCA 650, GLP-1 in DUROS) n=2 3; duration ~2 yrs completion Q SAVOR TIMI-53 (Onglyza, DPP4i) n=16,492; follow-up ~2 yrs Q RESULTS LEADER (Victoza, GLP-1) n=9340; duration yrs completion Q EXSCEL (Bydureon, OW GLP-1) n=14,; duration ~7.5 yrs completion Q TECOS (Januvia, DPP4i) n=14,; duration ~4-5 yrs completion Q CARMELINA (Tradjenta, DPP4i) n= 8300; duration ~4 yrs completion Q CAROLINA (Tradjenta, DPP4i vs. SU) n= 6; duration ~8 yrs completion Q Pre-approval Pre+post-approval Post-approval Other CVOT, cardiovascular outcomes trial; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; OW, once weekly; SU, sulphonylurea Source: ClinicalTrials.gov (April 2014). Completion date is the estimated completion date for the primary outcomes measure. McMurray et al. Lancet 2013;2:843 51

56 Große Diabetes Studien, Intensive vs Standard BZ Kontrolle DCCT, UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT Glargin-Insulin ORIGIN DPP4 Hemmer SAVOR, EXAMINE, TECOS, CARMELINA GLP1 Analoga ELIXA, LEADER, FREEDOM, REWIND, EXSCEL SGLT2 HEMMER EMPA-REG, DECLARE, CREDENCE, CANVAS-R

57 ELIXA: Lixisenatid bei Typ2 DM mit akutem Koronarem Syndrom Pfeffer et al, NEJM 2015, 373: Methodik - N= 6028 mit Typ 2 DM, alle direkt nach ACS - BP 129/70 mmhg - BMI 30 kg/m2 - HbA1c 7.7% - egfr 75 ml/min - Ualb 10 mg/g; Mikroalb??, Makroalb??

58 ELIXA: Lixisenatid bei Typ2 DM mit akutem Koronarem Syndrom Pfeffer et al, NEJM 2015, 373: HbA1c Placebo Lixisenatid

59 ELIXA: Lixisenatid bei Typ2 DM mit akutem Koronarem Syndrom Pfeffer et al, NEJM 2015, 373: Weitere Ergebnisse - Mit Lixi vs Placebo: - Gewicht um 0,7 kg geringer - Blutdruck um 0,8 mmhg geringer - Puls um 0,4 Schläge/min höher - Mehr Übelkeit und Erbrechen