Prüfplan LOTOS (GER-07-06)

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1 1.0 Titelseite Langzeitdokumentation zu Verträglichkeit und Wirksamkeit sowie Auswirkungen auf die Arbeitsproduktivität bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis unter HUMIRA (Adalimumab) in der klinischen Routine () Prüfplan (GER-07-06) Produkt Name: HUMIRA Art der Studie: Nicht-interventionelle Studie (NIS) Datum: 09. November 2007 Leiter der Studie: Klinik für Dermatologie Charité Universitätsmedizin Charitéplatz 1 D Berlin. Sponsor: Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring Wiesbaden Tel Fax Diese nicht-interventionelle Studie wird unter Einhaltung dieses Prüfplans durchgeführt. Nutzung oder Weitergabe des Prüfplans außerhalb von Abbott ist ohne vorherige schriftliche Genehmigung durch Abbott GmbH & Co. KG untersagt. GER (23-Mai-2008) 1

2 2.0 Synopsis Sponsor Titel Kurztitel Studientyp Produkt, Dosis und Darreichungsform Projektcode Indikation Studienziele Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring Wiesbaden Langzeitdokumentation zu Verträglichkeit und Wirksamkeit sowie Auswirkungen auf die Arbeitsproduktivität bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis unter HUMIRA (Adalimumab) in der klinischen Routine Nicht-interventionelle Studie (NIS) Adalimumab (HUMIRA ); Initial: 80 mg subkutan (s.c.), Woche 1: 40 mg s.c., danach 14-täglich 40 mg s.c. GER Mittelschwere bis schwere chronische Plaque-Psoriasis Primäre Studienziele: Exploration von Veränderungen in gesundheitsökonomischen Größen o Anzahl von psoriasisbedingten Arbeitsfehltagen o Anzahl von Arztbesuchen o Anzahl und Dauer von stationären Krankenhausaufenthalten o Selbstbeurteilte Arbeitsfähigkeit Exploration der Wirksamkeit in verschiedenen Subgruppen anhand o Veränderungen des PASI o Anzahl der Patienten mit einer PASI 75-Reduktion Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit durch o Dokumentation und Analyse von Schwerwiegenden Unerwünschten Ereignissen (SUE) und Unerwünschten Ereignissen (UE) Sekundäre Studienziele: Exploration von Veränderungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität Exploration des Einflusses von BMI und Körpergewicht auf Messungen der Wirksamkeit Analyse des globalen Arzturteils zur Psoriasisbehandlung mit HUMIRA Analyse von Patientenurteilen zur Psoriasisbehandlung mit HUMIRA Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der HUMIRA - Behandlung für Patientengruppen mit häufigen Begleiterkrankungen, vor allem Diabetes Typ I und II, Herz-Kreislauf- Leber- und Nierenfunktionseinschränkungen und entsprechender Begleitmedikation GER (23-Mai-2008) 2

3 Studienpopulation Studiendesign Behandlungsdauer Methodologie Gesamtzahl an Patienten Unerwünschte Ereignisse Datenanalyseplan Männer und Frauen; mindestens 18 Jahre alt; diagnostiziert mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis einarmige, multizentrische, prospektive Kohortenstudie 5 Jahre Psoriasis Area and Severity Index (PASI), Dermatology Life Quality Index (DLQI), EuroQol-5D (EQ-5D), Work Ability Index (WAI) 850 Patienten Geplante Rekrutierungszeit Januar 2008 bis Januar 2010 Geplante Studiendauer Januar 2008 bis Januar 2015 Hersteller des Produkts Abbott Wie vom Patienten berichtet und bei den Visiten festgestellt Der biometrische Ansatz besteht in Subgruppenanalysen zu gesundheitsökonomischen Parametern, zur klinischen Wirksamkeit, zur Lebensqualität und zur Verträglichkeit. Zu den wichtigsten Subgruppenbildungen gehören die Klassifikation nach dem Ausgangswert im Schweregrad der Psoriasis (PASI), nach der Dauer der Erkrankung sowie nach Vor- und Begleiterkrankungen und Therapien. Weitere Subgruppierungen können sich aufgrund der Ergebnisse von explorativen Korrelations- und Regressionsanalysen ergeben. Die Auswertung erfolgt primär mit deskriptiven statistischen Methoden, ergänzt um inferenzstatistische Verfahren. Zwei Interimsanalysen sind geplant. GER (23-Mai-2008) 3

4 3.0 Abkürzungen und Definitionen AMG BMI BSA CRF CRO DLQI EQ-5D HAQ IFN- IL-2 NIS NYHA PASI PsA PGA PUVA SAP SUE UE UVB WAI Arzneimittelgesetz Body Mass Index Body Surface Area Case Report Form Clinical Research Organization (Auftragsforschungsinstitut) Dermatology Life Quality Index (Dermatologischer Lebensqualitätsfragebogen) EuroQol-5D (Fragebogen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität) Health Assessment Questionnaire (Fragebogen zur Behinderung durch Arthritis) Interferon Interleukin-2 Nicht-interventionelle Studie New York Heart Association Psoriasis Area and Severity Index Psoriasis-Arthritis Physician s Global Assessment (Globales Arzturteil) Photochemotherapie mit UVA-Licht Statistischer Analyseplan Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis Unerwünschtes Ereignis Phototherapie mit UVB-Licht Work Ability Index (Fragebogen zur Arbeitsfähigkeit) GER (23-Mai-2008) 4

5 4.0 Inhaltsverzeichnis 1.0 Titelseite Synopsis Abkürzungen und Definitionen Inhaltsverzeichnis Einleitung Rationale Studienziele Beobachtungsplan Auswahl der Studienpopulation Anzahl der einzuschließenden Patienten Selektionskriterien Arzt Studiendauer Studiendurchführung Ablauf der Langzeitdokumentation Beschreibung der Studienaktivitäten Skalen und Scores Studienmedikation Unerwünschte Ereignisse Definition Unerwünschter Ereignisse und Kategorien Schwerwiegender Unerwünschter Ereignisse Schweregrad Zusammenhang mit dem Arzneimittel Beobachtungszeitraum für Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse Meldung Schwerwiegender Unerwünschter Ereignisse Meldung von Schwangerschaften Ethische Aspekte und Qualitätskontrolle Dokumentationsbogen Datenanalyseplan Fallzahlschätzung...25 GER (23-Mai-2008) 5

6 11.2 Analysepopulation(en) Fehlende Werte Signifikanzniveau Biometrisches Konzept Zeitpunkte der statistischen Analysen Finaler Report und Publikationen Literatur...28 GER (23-Mai-2008) 6

7 5.0 Einleitung Psoriasis ist eine systemische, entzündliche Erkrankung der Haut mit einer Prävalenz von bis zu 3% in Europa [1, 2, 3]. In Deutschland sind etwa 1,6 Millionen Menschen betroffen, von denen 90% einen chronischen Verlauf entwickeln [4]. Die Prävalenz der Psoriasis variiert abhängig von der ethnischen Zusammensetzung der Bevölkerung und ist bei Weißen besonders hoch [5]. Die Ursachen für die Entwicklung einer Psoriasis sind multifaktoriell. Umweltfaktoren und vererbbare genetische Prädispositionen scheinen das Krankheitsrisiko zu beeinflussen. Potenzielle auslösende Faktoren der Erkrankung sind Infektionen, Alkohol, Stress, Traumata und einige Medikamente wie Lithium, Anti-Malariamittel, ß-Blocker, IL-2 und IFN. Bei einem erheblichen Anteil der Psoriasispatienten entsteht im Verlauf der Erkrankung eine entzündliche Gelenksymptomatik. Ein erheblicher Anteil der Patienten entwickelt eine Psoriasis-Arthritis [6]. Die Psoriasis wird mit bestimmten Begleiterkrankungen, wie kardiovaskulären Erkrankungen und dem metabolischen Syndrom assoziiert. Viele Psoriasispatienten leiden unter Depressionen und einer deutlich verminderten Lebensqualität, verbunden mit erheblichen direkten als auch indirekten medizinischen Kosten. Die Gesamtkosten sind von vielen Faktoren abhängig wie der Behandlung von Komorbiditäten, der Anzahl der Arztbesuche, den Krankenhausaufenthalten, den Arbeitsausfällen und der Arbeitsfähigkeit. Der Gesundheitsberichterstattung des Bundes [7] des Robert Koch-Instituts zufolge hat Psoriasis einen Einfluss auf Arbeitsproduktivität und Inanspruchnahme des Gesundheitssystems. Im Jahr 1999 verbrachten Psoriasispatienten Tage in Krankenhäusern und Tage in Reha-Einrichtungen. Im Mittel liegt die Anzahl versäumter Arbeitstage bei Psoriasispatienten bei 28 bis 29 pro Jahr. Herkömmliche topische und systemische Therapien der Psoriasis sind aufgrund unzureichender Wirksamkeit, Praktikabilität oder Sicherheit limitiert, oder sie eignen GER (23-Mai-2008) 7

8 sich nicht zur Langzeittherapie. Neue, wirksame Behandlungsstrategien wurden mit der Entwicklung von TNF-Blockern verfügbar gemacht. Adalimumab ist ein vollständig humaner monoklonaler TNF--Antikörper, der sich in drei randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien bei mehr als Patienten mit mäßiger bis schwerer chronischer Psoriasis als wirksam erwiesen hat. HUMIRA, das den Wirkstoff Adalimumab enthält, wird als subkutane Injektion mit einer empfohlenen Dosis von 40 mg alle 14 Tage verabreicht. Adalimumab hat in mehreren klinischen Studien mit Psoriasispatienten mit bis zu 60 Wochen Behandlung seine Wirksamkeit und Sicherheit nachgewiesen [8, 9, 10]. 6.0 Rationale Dies ist eine nicht-interventionelle Studie (NIS) nach 4 Abs. 23, Satz 3, Arzneimittelgesetz (AMG) mit dem Ziel der Langzeitdokumentation von Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von HUMIRA in der Behandlung von Patienten mit Plaque-Psoriasis unter Alltagsbedingungen der ärztlichen Versorgung. Diese NIS dient der Vertiefung der Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab in Patientengruppen, die in der ärztlichen Routine versorgt werden, aber in klinischen Prüfungen ausgeschlossen wurden, z.b. aufgrund ihrer Komorbiditäten, ihrer vielfältigen Begleitmedikation oder des Schweregrades ihrer Erkrankung. Der Umfang des Patientenkollektivs erlaubt es, Behandlungseffekte stratifiziert nach dem Schweregrad der Erkrankung und weiteren relevanten Einflussgrößen zu explorieren. Darüber hinaus sollen die Lebensqualität der Patienten sowie die Veränderung der Arbeitsproduktivität und Arbeitsfähigkeit vor und während der Therapie mit Adalimumab erfasst werden. Die Daten werden in zeitlichen Intervallen strukturiert und systematisiert mit Dokumentationsbögen erhoben. Die verwendeten Erfassungsmethoden sind standardisiert und wissenschaftlich akzeptiert und ermöglichen einen Vergleich der erhobenen Daten über den Behandlungsverlauf hinweg sowie zwischen verschiedenen Zentren und Praxen. Art und Qualität der erhobenen Daten erlauben es ferner, GER (23-Mai-2008) 8

9 retrospektive Vergleiche mit den in klinischen Studien erhobenen Daten durchzuführen. 7.0 Studienziele Mit dieser NIS wird eine Langzeitdokumentation der Behandlung mit HUMIRA über 60 Monate mit 12 Dokumentationszeitpunkten (Visiten) angestrebt. Die Dokumentation erfolgt durch den Arzt sowie durch Selbstbeurteilungen des Patienten. Primäre Studienziele der NIS sind: Exploration von Veränderungen in gesundheitsökonomischen Größen - Anzahl von psoriasisbedingten Arbeitsfehltagen - Anzahl von Arztbesuchen - Anzahl und Dauer von stationären Krankenhausaufenthalten - Selbstbeurteilte Arbeitsfähigkeit Exploration der Wirksamkeit in verschiedenen Subgruppen anhand - Veränderungen des PASI - Anzahl der Patienten mit einer PASI 75-Reduktion Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit durch - Dokumentation und Analyse von Schwerwiegenden Unerwünschten Ereignissen (SUE) und Unerwünschten Ereignissen (UE). Sekundäre Studienziele sind: Exploration von Veränderungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität Exploration des Einflusses von BMI und Körpergewicht auf Messungen der Wirksamkeit Analyse des globalen Arzturteils zur Psoriasisbehandlung mit HUMIRA Analyse von Patientenurteilen zur Psoriasisbehandlung mit HUMIRA Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der HUMIRA -Behandlung für Patientengruppen mit häufigen Begleiterkrankungen, vor allem Diabetes Typ I und II, Herz-Kreislauf-, Leber- und Nierenfunktionseinschränkungen und entsprechender Begleitmedikation GER (23-Mai-2008) 9

10 7.0 Beobachtungsplan 7.1 Auswahl der Studienpopulation Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis werden an der Beobachtungsstudie teilnehmen. Die Patienten sollen bei Beginn der Untersuchung mindestens 18 Jahre alt sein. Die Ein- und Ausschlusskriterien entsprechen der in der Zulassung für HUMIRA genannten Indikationsstellung (Fachinformation). Weitere Ein- und Ausschlusskriterien sind aufgrund des nicht-interventionellen Charakters der Studie nicht anwendbar. Die einzuschließenden Patienten werden über die NIS und die Verwendung ihrer Daten in anonymisierter Form informiert. Teilnahmewillige unterzeichnen eine Einverständniserklärung zur Teilnahme an der NIS. Die unterschriebene Einverständniserklärung wird in der Krankenakte des Patienten abgelegt. 7.2 Anzahl der einzuschließenden Patienten Es werden so viele Patienten in die nicht-interventionelle Studie eingeschlossen, dass 850 auswertbare Dokumentationen vorliegen (siehe Abschnitt 11.1 Fallzahlschätzung ). 7.3 Selektionskriterien Arzt Die nicht-interventionelle Studie wird an dermatologischen Klinikambulanzen und dermatologischen Praxen durchgeführt, an denen Patienten mit Plaque-Psoriasis routinemäßig medizinisch versorgt werden. Diese Praxen und Kliniken verteilen sich geographisch über ganz Deutschland. GER (23-Mai-2008) 10

11 Leiter der Studie: Klinik für Dermatologie Charité Universitätsmedizin Charitéplatz 1 D Berlin. 7.4 Studiendauer Die Dauer der gesamten nicht-interventionellen Studie wird auf 8 Jahre geschätzt. Studienbeginn: Januar 2008 Rekrutierungsphase: Januar 2008 Januar 2010 Datenkomplettierung: Januar 2015 Datenanalyse und Abschlussbericht: Januar 2014 Dezember 2015 Für einen individuellen Patienten beginnt die nicht-interventionelle Studie mit dem Einschluss in die Langzeitdokumentation zu Beginn der Behandlung mit HUMIRA und endet nach 5 Jahren bzw. mit Abbruch der Therapie mit HUMIRA. 7.5 Studiendurchführung Ablauf der Langzeitdokumentation Diese nicht-interventionelle Studie wird als einarmige, multizentrische, prospektive Kohortenstudie durchgeführt. Nicht-interventionelle Studien sind eines von mehreren methodischen Instrumenten, um Erkenntnisse zu auf dem Markt verfügbaren Arzneimitteln zu gewinnen. Ihr besonderes Charakteristikum ist die weitestgehende Nichtbeeinflussung des individuellen Arzt-Patienten-Verhältnisses in Bezug auf Indikationsstellung sowie Wahl und Durchführung der Therapie bei gleichzeitiger, strukturierter und systematisierter Erfassung von Behandlungsdaten (siehe auch Abschnitt 6.0). Adalimumab darf nicht zu dem Zweck verschrieben werden, einen Patienten einzuschließen. GER (23-Mai-2008) 11

12 Die Patienten werden über die Art der Therapie, Alternativtherapien und Risiken informiert und müssen vor Therapiebeginn ihr schriftliches Einverständnis für die Erhebung von Daten mittels des Dokumentationsbogens geben. Das Vorhandensein der schriftlichen Einverständniserklärung wird auf dem Basisdokumentationsbogen festgehalten. Vor der Aufnahme in die nicht-interventionelle Studie zu Adalimumab werden die Patienten anonymisiert. Abbott erhält nur Zugang zu anonymisierten Daten. Die Patienten können durch Abbott nur mit Hilfe einer Patientennummer identifiziert werden. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis entsprechend der Zulassungsindikation werden dokumentiert. Die empfohlene Dosierung von HUMIRA für erwachsene Patienten mit Psoriasis beträgt initial 80 mg subkutan (s.c.), 40 mg s.c. in Woche 1 und danach 14-täglich 40 mg s.c.. Die Dokumentation im Rahmen der Beobachtungsstudie beginnt mit der ersten Verabreichung und wird nach 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 und 60 Monaten wiederholt Die Verlaufsbeobachtung ist über 5 Jahre vorgesehen und soll vor allem Daten zu sozioökonomischen Parametern, Arbeitsfähigkeit und Arbeitsleistung, sowie zu Wirksamkeit und Sicherheit erfassen. Die Beobachtungsintervalle entsprechen dem routinemäßigen Ablauf bei einer Biologika-Therapie und umfassen Kontrollen in vierteljährlichem Abstand im ersten halben Jahr und in halbjährlichem Abstand ab der zweiten Hälfte des ersten Jahres. Erstuntersuchung und Verlaufsuntersuchungen werden auf unterschiedlichen Bögen dokumentiert. Die Dokumentation erfolgt durch Angaben und Selbstbeurteilungen des Patienten sowie durch Beurteilungen des Arztes. Der Studienablauf ist schematisch anhand der pro Visite zu dokumentierenden Daten in Tabelle 1 für den Arzt und in Tabelle 2 für den Patienten dargestellt. GER (23-Mai-2008) 12

13 Tabelle 1. Übersicht für den Arzt Demographische Daten Ein- und Ausschlusskriterien Anamnese / Zwischenanamnese Vorherige Psoriasis- Therapien Monat * X X X X X X X X X X X X X X X HUMIRA Therapie X X X X X X X X X X X X Psoriasisbedingte Begleitmedikation Andere Erkrankungen und Behandlungen** X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Abklärung PsA *** X X BSA X X X X X X X X X X X X PASI X X X X X X X X X X X X PGA X X X X X X X X X X X X Nagelbeteiligung X X X X X X X X X X X X Laborwerte X X X X X X X X X X X X Photographische Dokumentation Unerwünschte Ereignisse Abschlussbeurteilung X X X X X X X X Ende der Beobachtung * Monat 60 oder letzte Visite ** nach der Eingangsvisite (Monat 0) nur bei Neuerkrankungen *** Befundbogen bei PsA-Diagnose X X X X X X X X X X X X X GER (23-Mai-2008) 13

14 Tabelle 2. Übersicht für den Patienten Monat * Persönliche Daten und Risikofaktoren Beruflicher Status X X DLQI X X X X X X X X X X X X EQ-5D X X X X X X X X X X X X Psoriasisbedingte Anzahl der Arztbesuche und Krankenhausaufenthalte Psoriasisbedingte Arbeitsausfälle X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Arbeitsfähigkeit WAI X X X X X X X X X X X Funktionsfähigkeit HAQ X** X** Patientenbeurteilung der HUMIRA -Therapie und der Belastung durch die Behandlung * Monat 60 oder letzte Visite ** nur bei PsA-Diagnose *** nur Beurteilung der Belastung X*** X X X X X X Beschreibung der Studienaktivitäten Alle laut Zulassung für die Therapie mit Adalimumab geeigneten Psoriasis-Patienten sind für die Teilnahme an der nicht-interventionellen Studie zugelassen. Die folgenden Daten werden erhoben (falls sie im Rahmen der normalen Behandlung gesammelt werden): Arzt: Demographie und klinische Patientendaten (Monat 0) Demographie und Vorgeschichte Demographische Daten (Alter, Körpergröße, Gewicht, Geschlecht) GER (23-Mai-2008) 14

15 Einschlusskriterien (Alter 18 Jahre, mittelschwere bis schwere chronische Plaque-Psoriasis, Patient versteht die Studie und kann die Fragebögen ausfüllen, unterschriebene Einverständniserklärung) Ausschlusskriterien laut Fachinformation (Überempfindlichkeit, aktive Tuberkulose, andere schwere Infektionen (beispielsweise Sepsis, opportunistische Infektionen), mäßige bis schwere Herzinsuffizienz [NYHA Klasse III/IV]) Vorgeschichte (inklusive Tabakkonsum, Alkoholkonsum, Herzinsuffizienz) Vorherige Therapien (Phototherapie [PUVA/UVB], Fumarate, Ciclosporin A, Methotrexat, Acitretin, andere Biologika) Aktueller Status Krankheitsaktivität (inklusive BSA, PASI, PGA, Nagelbeteiligung, Labor) Aktuelle Therapie (Adalimumab, psoriasisbedingte Begleitmedikation) Andere Begleiterkrankungen und Begleitmedikation Photographische Dokumentation (Krankenakte) (Monat 0, 3, 6, 12, 24, 26, 48, 60) Abklärung einer Psoriasis-Arthritis, PsA (Monat 0, 60) Befundbogen bei PsA-Diagnose Verlaufsuntersuchungen (Monat 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60) Zwischenanamnese Aktuelle Therapie Krankheitsaktivität Unerwünschte Ereignisse/SUE Abschlussuntersuchung (letzte Visite) Abschließende Bewertung der Therapie, Änderung der aktuellen psoriasisbedingten Medikation, Unerwünschte Ereignisse, Ende der Beobachtung Patient: Persönliche Daten (Monat 0) Persönliche Daten Risikofaktoren Beruflicher Status GER (23-Mai-2008) 15

16 Patienten-Fragebögen: Lebensqualität (Monat 0, 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60) DLQI EQ-5D Patienten-Fragebögen: Arbeitsfähigkeit, Arbeitsproduktivität, krankheitsbedingte Kosten (Monat 0, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60) Arbeitsfähigkeit WAI Psoriasisbedingte Anzahl der Arztbesuche / Krankenhausaufenthalte (Tage) Psoriasisbedingte Arbeitsausfälle Bei PsA-Diagnose (Monat 0, 60) HAQ Patientenbeurteilung der Belastung durch die Behandlung (Monat 0) Patientenbeurteilung der HUMIRA -Therapie und der Belastung durch die Behandlung (Monat 6, 12, 24, 36, 48, 60) Skalen und Scores Folgende Scores werden aus den dokumentierten Daten abgeleitet: Psoriasis Area and Severity Index (PASI): Der PASI-Score ist ein Index zur Ermittlung des Schweregrades von Psoriasis-Erkrankungen. Der Index beschreibt die Ausdehnung der Erkrankung, ermittelt anhand des Anteils der betroffenen Körperoberfläche, gewichtet durch den Schweregrad anhand der Rötung sowie der Dicke von Plaques und Schuppung. Der PASI-Score kann bei sehr schweren Erkrankungen maximal 72 Punkte erreichen. Dermatologischer Lebensqualitäts-Index (DLQI): Der DLQI ist ein Patientenfragebogen zur Erfassung psychosozialer Auswirkungen chronischer Hauterkrankungen auf verschiedene Lebensbereiche innerhalb der vorangegangenen sieben Tage. Die zehn Fragen decken sechs Bereiche ab: Symptome/Gefühle tägliche Aktivitäten GER (23-Mai-2008) 16

17 Freizeit Arbeit/Schule persönliche Beziehungen Auswirkungen der Behandlung auf den Alltag Es können Gesamtwerte zwischen 0 und 30 erreicht werden. Ein höherer Wert spricht für eine eingeschränkte Lebensqualität. EuroQol-5 Dimensions (EQ-5D): Der EQ-5D ist ein generisches (nicht krankheitsspezifisches) Instrument zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Der Patientenfragebogen besteht aus zwei Teilen. Der erste Teil enthält Aussagen zu folgenden fünf Bereichen (Dimensionen): Beweglichkeit/Mobilität Für sich selbst sorgen Allgemeine Tätigkeiten Schmerzen, körperliche Beschwerden Angst, Niedergeschlagenheit Zu jeder Dimension wird vom Patienten (der Patientin) ein dreistufiges Urteil zu seinem (ihrem) heutigen Gesundheitszustand verlangt: keine Probleme (1), einige Probleme (2), extreme Probleme (3). Aus den möglichen Kombinationen der fünf dreistufigen Ausprägungen ergeben sich 241 unterscheidbare Gesundheitszustände. Der zweite Teil ist eine Thermometerskala (EQ VAS), auf der die Patienten ihren heutigen Gesundheitszustand zwischen den Endpunkten best denkbarer Gesundheitszustand (100) und schlechtest denkbarer Gesundheitszustand (0) angeben. Work Ability Index (WAI), modifiziert: Der WAI ist ein Fragebogen zur Selbstbeurteilung der Arbeitsfähigkeit. In dieser Beobachtungsstudie wird ein modifizierter, gegenüber den 7 Dimensionen des Originals auf folgende 5 Dimensionen verkürzter Fragebogen verwendet: GER (23-Mai-2008) 17

18 Derzeitige Arbeitsfähigkeit im Vergleich zu der besten je erreichten Arbeitsfähigkeit (11-stufige Beurteilung) Arbeitsfähigkeit in Relation zu den Arbeitsanforderungen (2 je 5-stufige Beurteilungen) Geschätzte Beeinträchtigung der Arbeitsleistung durch Krankheiten (Mehrfachwahlantwort) Einschätzung der eigenen Arbeitsfähigkeit in zwei Jahren (3-stufige Beurteilung) Psychische Leistungsreserven (3 je 5-stufige Beurteilungen) Die codierten Urteile werden zu einem Summenscore zusammengefasst. Ein hoher Score steht für geringe Arbeitsfähigkeit Studienmedikation Dies ist eine nicht-interventionelle Beobachtungsstudie mit HUMIRA. HUMIRA wird gemäß der Zulassung für Plaque-Psoriasis angewandt. HUMIRA -Injektionslösung liegt als Fertigspritze und als vorgefüllter Pen (Injektor, vorgefüllt/fertigpen) vor und enthält 40 mg Adalimumab. Die empfohlene Dosierung von HUMIRA für erwachsene Patienten mit Psoriasis beträgt initial 80 mg subkutan (s.c.), 40 mg s.c. in Woche 1 und danach 14-täglich 40 mg s.c Unerwünschte Ereignisse 8.1 Definition Unerwünschter Ereignisse und Kategorien Schwerwiegender Unerwünschter Ereignisse Als Unerwünschtes Ereignis (UE) ist jedes nachteilige Vorkommnis definiert, das einem Patienten widerfährt und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit seiner Behandlung steht. Ein Unerwünschtes Ereignis kann somit jedes nachteilige oder unerwartete Zeichen (einschließlich eines abnormalen Laborwertes), Symptom oder jede Krankheit sein, die in einem zeitlichen Zusammenhang mit der Nutzung eines Arzneimittels steht, unabhängig davon, ob ein ursächlicher Zusammenhang mit der Nutzung des Arzneimittels besteht oder nicht. GER (23-Mai-2008) 18

19 Ein solches Ereignis kann Folge der fachgerechten Anwendung des Medikaments sein oder auch Folge einer versehentlichen oder absichtlichen Überdosierung, eines Medikamentenmissbrauchs oder des Absetzens des Medikaments. Jede Verschlechterung eines bereits bestehenden Zustandes oder einer Krankheit wird als Unerwünschtes Ereignis betrachtet. Falls ein Unerwünschtes Ereignis eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird es als Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis (SUE) betrachtet: Tod des Patienten: Ein Ereignis, das zum Tod eines Patienten führt. Lebensbedrohlich: Ein Ereignis, das nach Einschätzung des Prüfers zum sofortigen Tod geführt hätte, wenn keine medizinische Intervention stattgefunden hätte. Hierin nicht eingeschlossen ist ein Ereignis, das hätte tödlich verlaufen können, wenn es in einer schwereren Form aufgetreten wäre. Stationäre Behandlung: Ein Ereignis, das eine stationäre Aufnahme zur Folge hat. Ein Besuch in der Notaufnahme oder die Aufnahme zur ambulanten Behandlung sind nicht mit eingeschlossen. Verlängerung einer stationären Behandlung: Ein Ereignis, das während einer stationären Behandlung des Patienten auftritt und zur Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes führt. Kongenitale Anomalie: Eine Anomalie, die bei oder nach der Geburt entdeckt wird, oder die zum Verlust des Fetus führt. Bleibende oder schwerwiegende Behinderung: Ein Ereignis, das zu einem Zustand führt, der die Aktivitäten des täglichen Lebens des Patienten deutlich beeinträchtigt. Behinderung soll keine Vorkommnisse von medizinisch eher geringer Signifikanz wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Grippe oder Unfalltrauma (z.b. ein verstauchter Knöchel) einschließen. Wichtiges medizinisches Ereignis, das medizinische oder chirurgische Intervention zur Verhinderung eines schwerwiegenden Ausgangs nötig macht: Ein wichtiges medizinisches Ereignis, das nicht augenblicklich lebensbedrohlich ist, GER (23-Mai-2008) 19

20 zum Tod oder zur stationären Aufnahme führt, das aber nach ärztlichem Urteil den Patienten gefährdet und das ärztlicher oder chirurgischer Intervention bedarf, um einen der oben aufgelisteten Ausgänge (d.h. Tod des Patienten, lebensbedrohlich, stationäre Behandlung, Verlängerung einer stationären Behandlung, kongenitale Anomalie oder bleibende oder schwerwiegende Behinderung) zu vermeiden. Beispiele für solche Ereignisse sind allergische Bronchospasmen, die in einer Notaufnahme oder zu Hause intensiv behandelt werden müssen, Krämpfe, die nicht zur stationären Aufnahme führen, oder die Entwicklung von Medikamentenabhängigkeit oder -missbrauch. Spontanabort: Fehlgeburt bei einer Patientin. Schwangerschaftsabbruch: Künstlicher Schwangerschaftsabbruch bei einer Patientin. 8.2 Schweregrad Der Arzt wird die folgenden Definitionen benutzen, um den Schweregrad der während der nicht-interventionellen Studie gemeldeten UE und SUE zu beurteilen: Leicht: Das Unerwünschte Ereignis ist vorübergehend und vom Patienten leicht zu ertragen. Mäßig: Das Unerwünschte Ereignis bereitet dem Patienten Unannehmlichkeiten und behindert ihn bei seinen üblichen Aktivitäten. Schwer: Das Unerwünschte Ereignis bereitet dem Patienten erhebliche Störungen seiner üblichen Aktivitäten und macht ihn möglicherweise arbeitsunfähig oder ist lebensbedrohlich. 8.3 Zusammenhang mit dem Arzneimittel Mit folgenden Definitionen kann der kausale Zusammenhang eines (Schwerwiegenden) Unerwünschten Ereignisses mit dem Arzneimittel seitens des Arztes bestimmt werden: GER (23-Mai-2008) 20

21 Wahrscheinlicher Zusammenhang: Ein Unerwünschtes Ereignis, das einen starken zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung des Prüfprodukts hat oder bei erneuter Exposition wieder auftritt, und bei dem eine andere Ätiologie unwahrscheinlich oder beträchtlich weniger wahrscheinlich ist. Möglicher Zusammenhang: Ein Unerwünschtes Ereignis, das einen starken zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung des Prüfprodukts hat, und bei dem eine andere Ätiologie ebenso oder weniger wahrscheinlich im Vergleich zu dem potenziellen Zusammenhang mit dem Prüfprodukt ist. Wahrscheinlich kein Zusammenhang: Ein Unerwünschtes Ereignis, das einen geringen oder keinen zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung des Prüfprodukts zeigt und/oder bei dem eine wahrscheinlichere alternative Ätiologie existiert. Kein Zusammenhang: Ein Unerwünschtes Ereignis, das durch eine Grund- oder Begleiterkrankung oder die Wirkung eines anderen Medikaments zustande kommt und keinen Zusammenhang mit dem Prüfprodukt aufweist (z.b. keinerlei zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung des Prüfprodukts zeigt oder eine sehr viel wahrscheinlichere alternative Ätiologie besitzt). Falls ein Prüfer möglicher Zusammenhang, wahrscheinlich kein Zusammenhang oder kein Zusammenhang als Beurteilung des Zusammenhangs mit dem Prüfprodukt angegeben hat, muss eine alternative Ätiologie für das Unerwünschte Ereignis vom Prüfer angeführt werden. 8.4 Beobachtungszeitraum für Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse werden ab dem Zeitpunkt, an dem der Arzt die Erlaubnis des Patienten, seine Daten zu nutzen und weiterzugeben (oder die Einverständniserklärung des Patienten) erhält, und bis 70 Tage oder 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme der letzten ärztlich verschriebenen Medikamentendosis an Abbott gemeldet. GER (23-Mai-2008) 21

22 8.5 Meldung Schwerwiegender Unerwünschter Ereignisse Im Falle eines Schwerwiegenden Unerwünschten Ereignisses - unabhängig davon, ob es im Zusammenhang mit einem Abbott-Erzeugnis oder einem Vergleichsprodukt (falls anwendbar) steht oder nicht - wird der Arzt die nachstehend angeführte Abbott Arzneimittelsicherheit innerhalb von 24 Stunden, nachdem der Arzt auf das Ereignis aufmerksam geworden ist, per Fax auf dem Bogen Bericht über Schwerwiegende Unerwünschte Arzneimittelwirkungen informieren: Arzneimittelsicherheit, Abbott GmbH & Co. KG, Max-Planck-Ring Wiesbaden Tel Fax Meldung von Schwangerschaften Im Falle einer Schwangerschaft wird der Arzt die nachstehend angeführte Abbott Arzneimittelsicherheit innerhalb von 24 Stunden, nachdem der Arzt auf die Schwangerschaft aufmerksam geworden ist, per Fax auf dem Basisbogen informieren: Arzneimittelsicherheit, Abbott GmbH & Co. KG, Max-Planck-Ring Wiesbaden Tel Fax Gemeldete Schwangerschaften werden wie SUEs berichtet. GER (23-Mai-2008) 22

23 9.0 Ethische Aspekte und Qualitätskontrolle In Übereinstimmung mit den Richtlinien des Verbands der forschenden Arzneimittelindustrie wird die Leiterin der Studie, Frau Dr. Sandra Philipp, den Prüfplan der zuständigen Ethikkommission vorlegen: Ethikkommission der Charité Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz Berlin Telefon: Fax: Darüber hinaus muss der Patient vor Aufnahme in die Beobachtungsstudie eine schriftliche Einverständniserklärung zur Erhebung und Verwendung personen- und gesundheitsbezogener Daten abgeben. Dieses Einverständnis wird in der Patientenakte archiviert und auf den Erfassungsbögen dokumentiert. Die nichtinterventionelle Studie wird außerdem gemäß 67 Absatz 6 AMG bei der kassenärztlichen Bundesvereinigung, den Spitzenverbänden der Krankenkassen sowie der zuständigen Bundesoberbehörde angezeigt. Die in den Erfassungsbögen des Patienten dokumentierten Daten werden ohne Nennung des Namens des Patienten zur Auswertung an Abbott GmbH & Co. KG weitergeleitet. Die Patienten-Initialen werden durch Patientennummern ersetzt, die bereits in den Datenerfassungsbögen vorgedruckt vergeben werden. Das Geburtsdatum wird durch das Alter des Patienten zum Zeitpunkt des Beobachtungsbeginns ersetzt. Hiermit wird sichergestellt, dass die Anonymität des Patienten gegenüber der Abbott GmbH & Co. KG gewahrt wird. Die von den Studienzentren eingehenden Dokumentationsbögen werden von der mit dem Datenmanagement beauftragten CRO auf Vollständigkeit und Plausibilität geprüft. Rückfragen an die Studienzentren werden durch den Sponsor vorgenommen. Eine Überprüfung der dokumentierten Daten durch Vergleich mit der Krankenakte (Source Data Verification) durch den Monitor des Sponsors ist für 5% der eingeschlossenen Patienten geplant. Dabei werden die Einverständniserklärung, die GER (23-Mai-2008) 23

24 Ein- und Ausschlusskriterien und die Gesamtheit der vorliegenden Source Data überprüft. Die Durchführung der nicht-interventionellen Studie wird von der Firma Abbott GmbH & Co. KG, Max-Planck-Ring 2, Wiesbaden, Medizinische Abteilung, finanziert Dokumentationsbogen Alle in Abschnitt 6.5 aufgeführten Daten werden auf Erfassungsbögen (Case Report Forms, CRF) dokumentiert. Für jede Visite gibt es Erfassungsbögen sowohl für den Arzt als auch für den Patienten. Jedes Zentrum erhält einen Ordner, in dem alle benötigten Unterlagen zur Basis- und Verlaufsdokumentation für fünf Patienten enthalten sind. Die erforderlichen persönlichen Daten des Patienten wie Geschlecht, Alter, Gewicht, Körpergröße, Beruf, medizinische Vorgeschichte, Dauer der Erkrankung und Vorund Begleitmedikation sollten vom behandelnden Arzt aus der Krankenakte des Patienten übertragen werden. Alle beobachteten Unerwünschten Ereignisse in der Zeit von bis zu 60 Monaten ab Beginn der HUMIRA -Therapie müssen auf dem Bogen Bericht über Unerwünschte Ereignisse berichtet und bezüglich des Schweregrades bewertet werden. Erfüllt das Ereignis die Kriterien für ein Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis, muss zusätzlich der Bogen Bericht über Schwerwiegende Unerwünschte Arzneimittelwirkungen ausgefüllt werden Datenanalyseplan Die statistischen Analysen werden detailliert in einem Statistischen Analyseplan (SAP) beschrieben. Der SAP wird vom verantwortlichen Biometriker in Zusammenarbeit mit dem Sponsor entwickelt. Der SAP wird vor der ersten Interimsanalyse finalisiert und vom verantwortlichen Biometriker, vom Sponsor und vom Leiter der Studie unterzeichnet. GER (23-Mai-2008) 24

25 11.1 Fallzahlschätzung Es werden 850 Patienten mit auswertbaren Dokumentationen benötigt, um Veränderungen von 5 Tagen in den Fehlzeiten auf einem Signifikanzniveau von 5% bei zweiseitiger Fragestellung mit einer Power von 80% entdecken zu können. Dabei wird von einer Fehlzeit von im Mittel 28 Tagen (Standardabweichung 50 Tage) - berichtet für den Zeitraum von 12 Monaten vor Studienbeginn - ausgegangen und eine Korrelation von 0,5 zwischen den Angaben zu Studienbeginn und Studienende angenommen Analysepopulation(en) Die dokumentierten Daten aller Patienten gehen in die statistische Analyse der Verträglichkeit und Sicherheit von HUMIRA ein. Für die Analyse der Wirksamkeit werden die Daten von Patienten, deren Plaque-Psoriasis bereits mit HUMIRA vorbehandelt wurde, ausgeschlossen Fehlende Werte Fehlende Werte werden als solche dokumentiert und im Allgemeinen nicht ersetzt. Im SAP werden Instruktionen für die Minimaldokumentation gegeben, die für die Verwertbarkeit der Daten eines Patienten erforderlich ist. Alle Daten werden analysiert, soweit sie vorhanden und verwertbar sind ( observed cases approach). Für die Analysen von Daten zum Krankheitsverlauf und zur Lebensqualität, insoweit sie sich auf Veränderungen zum Ausgangswert beziehen, wird zusätzlich ein last-observation-carried-forward -Ansatz verfolgt Signifikanzniveau Inferenzstatistische Verfahren werden zum nominellen Signifikanzniveau von 5% (zweiseitig) durchgeführt. Dem explorativen Charakter der Analysen entsprechend ist keine Anpassung der resultierenden p-werte wegen multiplen Testens vorgesehen. GER (23-Mai-2008) 25

26 11.5 Biometrisches Konzept Der allgemeine biometrische Ansatz besteht in der Realisierung der in Kapitel 7.0 Studienziele beschriebenen Subgruppenanalysen zu gesundheitsökonomischen Parametern, zur klinischen Wirksamkeit, zur Lebensqualität und zur Verträglichkeit. Zu den wichtigsten Subgruppenbildungen gehören die Klassifikation nach dem Ausgangswert im Schweregrad der Psoriasis (PASI), nach der Dauer der Erkrankung sowie nach Vor- und Begleiterkrankungen und Therapien. Weitere Subgruppierungen können sich aufgrund der Ergebnisse von explorativen Korrelations- und Regressionsanalysen ergeben. Die Auswertung erfolgt prinzipiell mit deskriptiven statistischen Methoden, gegebenenfalls ergänzt um inferenzstatistische Verfahren, z.b. statistische Tests für Mittelwerts- und Häufigkeitsvergleiche in Subgruppenanalysen und in Analysen von Veränderungen vom Ausgangswert. Überlebenszeitanalysen (Kaplan-Meier-Schätzer, Cox-Regression) werden eingesetzt zur Analyse von Ereigniszeiten, z.b. von Behandlungsdauern oder Zeiten bis zum Eintreten einer klinischen Besserung oder Remission. Die Verträglichkeitsanalyse stützt sich auf die nach MedDRA codierten UEs und SUEs. Inzidenzraten werden auf der Ebene des Preferred Term und der System Organ Class sowohl für alle Patienten als auch für Subgruppen von Patienten mit unterschiedlichen Vor- und Begleitmedikationen und Vor- und Begleiterkrankungen angegeben Zeitpunkte der statistischen Analysen Interimsanalysen sind nach 2 und 4 Jahren geplant. Die Abschlussanalyse wird nach Beendigung der 5-Jahres-Beobachtungszeit durchgeführt Finaler Report und Publikationen Nach Beendigung der nicht-interventionellen Studie wird ein integrierter Studienbericht in Zusammenarbeit mit dem Leiter der Studie erstellt, der den Bericht auch unterzeichnet. Der Bericht enthält eine Beschreibung der Ziele der NIS, der GER (23-Mai-2008) 26

27 angewandten Methoden und Ergebnisse sowie der Schlussfolgerungen. Die ausgefüllten Dokumentationsbögen und der Bericht sind als Eigentum der Abbott GmbH & Co. KG vertraulich zu behandeln und dürfen in keiner Form (Publikationen oder Präsentationen) unautorisierten Personen ohne ausdrückliche Genehmigung von Abbott GmbH & Co. KG zugänglich gemacht werden. Die Ergebnisse dieser NIS können von Abbott oder einem der teilnehmenden Studienärzte nach Zustimmung von Abbott GmbH & Co. KG publiziert werden. GER (23-Mai-2008) 27

28 13.0 Literatur 1. Christophers E. Psoriasis-epidemiology and clinical spectrum. Clin Exp Dermatol (2001) 26: Naldi L.Epidemiology of psoriasis. Curr Drug Targets Inflamm Allergy (2004) 3: Schäfer T. Epidemiology of psoriasis. Review and the German perspective. Dermatology. (2006) 212: Nevitt GJ und Hutchinson PE. Psoriasis in the community: prevalence, severity and patients beliefs and attitudes towards the disease. Br J Dermatol 1996; 135(4): Giardina E, Sinibaldi C, Novelli G. The psoriasis genetics as a model of complex disease. Curr Drug Targets Inflamm Allergy (2004) 3: Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Ann. Rheum Dis (2005) 64 (Suppl. 2): Traupe H., Robra B.-P. Schuppenflechte, Robert-Koch Institut, Gordon MD, Langley RG, Leonardi C, Toth D, Menter A, Kang S, Heffernan M, Miller B, Hamlin R, Lim L, Zhong J, Hoffman R, Okun M Clinical response to adalimumab treatment in patients with moderate to severe psoriasis: Double-blind, randomized controlled trial and open-label extension study. J Am Acad Dermatol 2006; 55: Menter A, Papp KA, Leonard CL Gu Y, Rozzo SJ.Short- and long-term efficacy and safety of adalimumab in a pivotal phase III study in adult patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis. Presented at the 65th annual meeting of the AAD, 2007, Washington, P Saurat J, Stingl G, Dubertret L, Ortonne J, Kaul M, Camez A. CHAMPION Phase III Trial Results: Adalimumab efficacy and safety compared with methotrexate and placebo in patients with moderate to severe psoriasis, presented at the 15th congress of the EADV 2006, Rhodos, P GER (23-Mai-2008) 28

29 Prüfplan (GER-07-06) Langzeitdokumentation zu Verträglichkeit und Wirksamkeit sowie Auswirkungen auf die Arbeitsproduktivität bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis unter HUMIRA (Adalimumab) in der klinischen Routine () Verantwortlichkeiten: Leiter der Studie: Klinik für Dermatologie Charité Universitätsmedizin Charitéplatz Berlin. Datum Unterschrift Projektleitung: Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring Wiesbaden Datum Unterschrift Studienkoordination: Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring Wiesbaden Datum Unterschrift Statistik: Independent Clinical Research Consulting Bölschestraße Berlin Datum Unterschrift Prüfarzt: Datum Unterschrift (Original 2 Durchschläge)

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