Biopharmazie und Pharmakokinetik

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Irma Beltz
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1 Biopharmazie und Pharmakokinetik Teil 9 Applikationswege

2 Pharmakokinetik - Pharmakodynamik Dosis Proteinbindung Plasmakonzentration Metabolismus Pharmakologische Antwort Exkretion Biochemische Effekte Gewebsakkumulation Gewebskonzentration Wirkstoff- effekte Postrezeptoreffekte Rezeptorgebundener Stoff Pharmakodynamik Pharmakokinetik

Biochemische Effekte Gewebsakkumulation Gewebskonzentration

3 Unterschied klassischer Wirkstoff versus Biotech Grundsatz: Gleiche Bedingungen und Verhältnisse auch bei Biotech-Produkten 1. Biopharmaka liegen schon als endogene Substanz vor 2. Basiswerte schwanken zirkadian oder irregulär 3. Einsatz von Immunoassays, Radioassays, Bioassays, LCMS wegen geringer Konzentration (bsp. IFN) 4. Pharmakokinetik durch biologische Funktion bestimmt hohe Wirkung kurze HWZ, geringe Wirkung lange HWZ (bsp. Albumin) 5. Keine orale Applikation, S.C. = I.M. < I.V. bei Bioverfügbarkeit 6. Meist geringes Verteilungsvolumen, erhöht bei aktiver Aufnahme klausurrelevant

Einsatz von Immunoassays, Radioassays, Bioassays, LCMS wegen geringer Konzentration (bsp. IFN) 4.

4 Pharmakokinetik - Absorption Orale Gabe bedingt nutzbar (BV < 5%), wegen - Abbau durch Peptidasen im GIT - Geringe Permeation durch Darmschleimhaut - Hoher First Pass Effekt durch Cytochrom P-450 Ansätze zur Lösung: - nicht orale Gabe: nasal; Insulin, Oxytocin bukal perkutan pulmonal, Insulin (Insulin, Dry Powder Inhaler) (rhdnase, Pulmozyme ) Bioverfügbarkeit bei s.c. und i.m. Gabe limitiert durch Abbau des Wirkstoffes im Gewebe

- nicht orale Gabe: nasal; Insulin, Oxytocin bukal perkutan pulmonal, Insulin (Insulin, Dry Powder Inhaler)

5 Bioverfügbarkeit im Vergleich der oralen, nasalen und pulmonalen Proteinund Peptidapplikation Proteine Peptide Oral 0-1 % 0-1% Nasal 1-10% 3-30% Pulmonal 20-80% klausurrelevant

6 Pharmakokinetik - Verteilung Verteilungsstudien durchgeführt, um - Gewebe-Targeting und - Abbau und Eliminationsort zu bestimmen Geringes Verteilungsvolumen (VV) (3-8 L) Grund: schlechte Membrangängigkeit und Aufenthalt im extrazellulären Raum Bindung an Proteine und Aufnahme durch Gewebe kann VV erhöhhen (bsp. atrial natriuretische Peptid, Natrogstrim)

schlechte Membrangängigkeit und Aufenthalt im extrazellulären Raum Bindung an Proteine

7 Pharmakokinetik - Proteinbindung Wie bei niedermolekularen Arzneistoffen: nur der freie, ungebundene Teil ist aktiv und kann elimiert werden. Endogene Proteine häufig in Wechselwirkung mit spezifischen Bindungsproteinen: IGF-1, IL-2, Somatropin Bsp: 95 % IGF-1 an Proteine gebunden Hypoglykämie! 92 % Nartogastrim 49 % met-enkephalin (an Albumin) 65 % Octreotid (an LDL)

Endogene Proteine häufig in Wechselwirkung mit spezifischen Bindungsproteinen: IGF-1, IL-2,

8 Pharmakokinetik - Elimination Abbau erfolgt über normale Stoffwechselwege wie für endogene Proteine Protein Protein Oligopeptid Tri- und Dipeptide Glykosidasen Endopeptidasen Exopeptidasen Aminosäure De novo Pool Abbauorte: Leber Niere Rezeptorvermittelte Elimination klausurrelevant

Tri- und Dipeptide Glykosidasen Endopeptidasen Exopeptidasen

9 Pharmakokinetik Hepatische Elimination Aufnahme aus dem Blutstrom in die Hepatozyten (Bsp.: Cyclosporin durch Diffusion) Problem: Carrier-Mechanismus für große Proteine Rezeptovermittelt: Insulin, Glycoproteine LDL-Rezeptor: t-pa, Urokinase Pharmakokinetik Rezeptorvermittelte Elimination Abbau auch in den gewünschten Zielzellen, Bsp: Insulin, t-pa, EGF, ANP, IL-10

Rezeptovermittelt: Insulin, Glycoproteine LDL-Rezeptor: t-pa, Urokinase Pharmakokinetik

11 Pharmakokinetik Renale Elimination Niere für applizierte und endogene Proteine (< 60kD) wichtigste Abbauorgan Bsp: IFN, IL-2, M-CSF Wichtigster Schritt: Glomeruläre Filtration Elimination korreliert mit Nierenfunktionsleistung IL-10 Dosisanpassung bei Funktionsstörung mit paralleler Elimination an zweiten Ort Cathepsin D ist hauptverantwortlich für Protein-Hydrolyse von IL-2

Elimination korreliert mit Nierenfunktionsleistung IL-10 Dosisanpassung bei Funktionsstörung

13 Clearances von Proteinen M w Ort der Eliminierung Mechanismus Begrenzender Faktor <500 Blut, Leber Extrazelluläre - Hydrolyse Passive Diffusion Leber Carrier Struktur Passive Diffusion Lipophilie Niere Glomeruli M w Niere, Leber Rezeptor-Endocytose Zucker, Ladung Opsonisierung IgG, α 2 -Macroglobulin > Phagozytose Partikelaggregation

000 Leber Carrier Struktur Passive Diffusion Lipophilie -50.000 Niere Glomeruli M w -200.

14 Glomuläre Filtrationsrate verschiedener Makromoleküle klausurrelevant

15 Pharmakokinetik Renale Elimination Angiotensin Bradykinin Calcitonin Vasopressin Angiotension II klausurrelevant

16 Chemische und technologische Modifizierungen proteinogener Therapeutika 1. Modifizierungen häufig von der Biosynthese bedingt Bsp.: Glykosilierung (G), keine G in E. coli als Produzent starke, unterschiedliche G in Säugerzellsystemen t-pa mangelhaft in E. coli biosynthetisiert, Wechsel in CHO-System 2. Gentechnisch Aminosäuresubstitution; Insulin lispro (wie behandelt) Zyklisierung; Cyclosporine Abbau von Zuckerketten (Deglykolisierung) 3. PEGylierung, Bsp.: IL-2 klausurrelevant

coli als Produzent starke, unterschiedliche G in Säugerzellsystemen t-pa mangelhaft in E.

17 Herausforderung: Drug delivery - Probleme If you had the choice between one, two or three injections per day, or one, two or three drinks per day, which would you take? L. Bender, Emisphere Technologies Inc. Keine orale Bioverfügbarkeit (max 1%) Parenterale Gabe Hohe Kosten in der Produktion Hohe Sicherheitsstandards pulmonal, transdermal nasal, bukale Gabe Applikation durch medizinisches Fachpersonal Immunogenität Chemische und physikalische Stabilität

Keine orale Bioverfügbarkeit (max 1%) Parenterale Gabe Hohe Kosten in der Produktion Hohe Sicherheitsstandards

18 Pharmakokinetik Insulin Biotech-Prozess Insulin muteine Glucosespiegel Zeit nach Injektion - Zn-Insulin - Lantus - Physiologisches Insulin - Humalog Glucosespiegel Zeit nach Injektion Long acting insulin Fast acting insulin

Lantus - Physiologisches Insulin - Humalog

19 Pharmakokinetik II Pegylierung des IFN (Pegasys ) IFN α-2a IFN α-2a (U/mL) PEG Tage nach Injektion ( s.c.) IFN α-2a Zunahme der Halbwertszeit IFN α-2a (U/mL) PEG-IFN α-2a Tage nach Injektion (s.c.)

20 Pegylierung von IL-2 gegenüber nicht modifizierten rhil-2 klausurrelevant

21 Herausforderung. Drug Delivery - solutions Powderject

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