Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien. Dr. André B. Kind, MPH Leitender Arzt Poliklinik, Vulva- und Dysplasie- Sprechstunde Frauenklinik

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1 Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien Dr. André B. Kind, MPH Leitender Arzt Poliklinik, Vulva- und Dysplasie- Sprechstunde Frauenklinik

2 WHO, International Agency for Research on Cancer, GLOBOCAN, Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

3 Zervixkarzinom - Inzidenz Estimated age-standardised rates (World) per 100,000

4 Zervixkarzinom Inzidenz weltweit Cervix uteri: 527,624 (7.9%)

5 Ostafrika Zervixkarzinom - Inzidenz Europa Cervix uteri: 26.8% Cervix uteri: 3.6% Globoscan 2012 (IARC)

6 Unterschied Inzidenz und Mortalität des Zervix Ca

7 Inzidenz des ZervixCa in Europa 2012

8 USA

9

10 Zervixkarzinom und Bildung Relatives Risiko an ICC zu erkranken: Obligatorische Schulbildung: 1.48 Sekundarstufe 2: 1.00 Tertiärstufe: 0.91 Frauen mit ZervixCa und niedrigem Bildungsstand 50% erhöhte Mortalitätsrate im Vergleich zu Frauen mit höherem Bildungsstand Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

11 Warum ist das so?

12 Die Familie Papillomaviridae Doorbar, Rev. Med. Virol. 2015

13 Die Familie Papillomaviridae - >200 Typen aus de Villiers, zur Hausen Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

14 Humanes Papilloma Virus unbehüllte doppelsträngige DNA-Viren ubiquitäres Vorkommen strenger Gewebetropismus (Epithelzellen der Haut und Schleimhaut) potentiell tumorartiges Wachstum am Ort der Infektion (meist benigne Warzenbildung) hohe Umweltstabilität (milde Seife, saurer ph- Wert, Isopropanolol, 1 h bei 50 C hitzestabil)

15 Doorbar, Rev. Med. Virol. 2015

16 100% aller 1-jährigen Kinder positiv für bestimmte HPV-Typen an Stirn

17 HPV Typ 1, 2, 3, 4 Verruca vulgaris HPV Typ 3, 10 Verruca plana juvenilis HPV Typ 5, 8 - Epidermodysplasia verruciformis HPV Typ 7 Fleischerwarzen HPV Typ 13, 32 - Warzen der Mundschleimhaut

18 «Anogenitale» HPV-Typen ca. 30 Typen Haut des Penis, Anus, Vulva, Vagina, Cervix

19 «Anogenitale» HPV-Typen IARC Klassifikation (karzinogen, high-risk) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 2A (wahrscheinlich karzinogen) 68 2 B (möglicherweise karzinogen) 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85, 97 Niedrigrisiko, low-risk Genitalwarzen oder geringfügige zervikale Dysplasien 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81

20 HPV Typ 6 und 11( low risk ) 90 % Condylomata acuminata ( Feigwarzen ) Recurrent Respiratory Papillomatosis Risiko 1:400 Lokaler Immundefekt Maternale Condylomata acuminata keine Sectio-Indikation Buschke-Löwenstein-Tumore

21 Spektrum high-risk HPV-assoziierter Krebserkrankungen Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

22 Inzidenz HPV-assoziierter Krebserkrankungen in CH Männer Frauen ZervixCa AnalCa VulvaCa VaginalCa PenisCa Mundhöhlenkrebs Pharynx ohne Nasopharynx Crude incidence rates Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

23 Übertragung und Ansteckung direkter Kontakt mit infizierten Körperregionen (Haut, Schleimhaut) oder infizierten Gegenständen (Sextoys, Rassierer) häufigste sexuell übertragene Infektion https://www.gib-aids-keine-chance.de/wissen/sti/hpv.php

24 Prevalence of HPV Infection Among Sexually Active Females cumulative incidence lifetime ca. 80%

25 Übertragung und Ansteckung «nicht sexuell» Vertikale Transmission: von Mutter auf Kind während Schwangerschaft (Plazenta, Nabelschnurblut, aszendierende zervikale Infektion, intrapartal) Horizontale Transmission: Stillen, küssen, Handkontakt

26 Risikofaktoren HPV-Infektion Nikotin Immunschwäche Anzahl Sexualpartner Risiko Mann zu Frau 6x geringer, als Frau zu Mann

27 Risikofaktoren HPV-Infektion Prevalence of HPV Infection in Women as a Function of Lifetime Number of Sexual Partners (www.merckmedicus.com/hpvd/epidemiology.jsp)

28 Risikofaktoren HPV-Infektion Nikotin Immunschwäche Anzahl Sexualpartner Risiko Mann zu Frau 6x geringer, als Frau zu Mann Suszeptibilität

29 Blomberg M, Friis S, Munk C, Bautz A, Kjaer SK. Genital warts and risk of cancer: a Danish study of nearly patients with genital warts. J Infect Dis 2012; 205(10):

30 Schutz

31 Schutz HPV-Impfung

32 Schutz Kondome bieten einen gewissen Schutz vor HPV (50-60%)

33 Karzinogenese des Zervixkarzinoms HPV-Infektion CIN I-III invasives Karzinom ~ 10 Jahre

34 Lebenszyklus des HP-Virus Risikofaktor Alter beim ersten GV bei jungen Mädchen Schleimhäute der Genitalien dünn kleine Verletzungen nach J. Doorbar, Vaccine 2012

35 Lebenszyklus des HP-Virus Zytologie unauffällig HPV-Test negativ nach J. Doorbar, Vaccine Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

36 Lebenszyklus des HP-Virus Zytologie auffällig (Koilozyten, ASCUS) HPV-Test positiv nach J. Doorbar, Vaccine Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

37 Lebenszyklus des HP-Virus Invasives Ca CIN III Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien CIN I CIN II nach J. Doorbar, Vaccine 2012

38 Egawa, Viruses 2015

39 Lebenszyklus des HP-Virus nach J. Doorbar, Vaccine Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

40 Lebenszyklus des HP-Virus - Regressionsraten 50% 6 Monate 70% 1 Jahr 80-92% 2 Jahren 90% 57 90% 43-58% 32-47% HPV- Infektion CIN I CIN II CIN III 12% Zervix Ca Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

41 Clearance, persistence, and progression of infections with hr-hpv types Carcinogenic HPV infections resolve quickly within the first year. Over time, the risk of a diagnosis of high-grade cervical lesions rises while the probability of clearance of the persistent infections decreases. Gissmann L. Monographs in Virology. Vol

42 HPV-Typen in ICC in Europa 17 europäische Länder 6000 Fälle CIN 2+/ICC = 95% Tjalma, International Journal of Cancer 2012

43 HPV-Typen und Verhalten Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

44 Risk for progression Risk for progression depends upon the HPV type. Cumulative incidence of CIN3+ over a 10-year period in 12,976 women aged >30 years with negative cytology at enrollment and as a function of a single HPV test result at enrollment. Gissmann L. Monographs in Virology. Vol Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

45 HPV-Typen und Verhalten 30 Jahre, HPV 16 positiv, Zyto unauffällig: 10-Jahre-kumulatives Risiko CIN 3+: 20% 30 Jahre, HPV 18 positiv, Zyto unauffällig: 10-Jahre-kumulatives Risiko CIN 3+: 15% 30 Jahre, HPV HR/non-16/18 positiv, Zyto unauffällig: 10-Jahre-kumulatives Risiko CIN 3+: 3% Khan, J Nat. Cancer Inst Wenn hr HPV positiv Risiko für Zervix Ca 1: Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

46 Lebenszyklus des HP-Virus Immunsystem geschwächt/ verändert Hormonveränderungen Produktive Phase nach J. Doorbar, Vaccine Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

47 ? Reaktivierung des HP-Virus? vaginal oral Gillison et al. Jama 2012

48 90% Plattenepithelkarzinom 10% Adenokarzinom Zervixkarzinom Symptome: keine frühen Symptome ungewöhnliche Blutungen (außerhalb Mens, in PMP, Kontaktblutung) foetider Fluor vaginalis Schmerzen bei Miktion/Defäkation Beinschwellung

49 Screening

50 Entwicklung der Zervix Ca Inzidenz Gustafsson Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

51 Entwicklung der Zervix Ca Inzidenz Gustafsson Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

52 WARUM IST DAS SO?

53 zytologischer Zervix - Abstrich zur Früherkennung von Gebärmutterhalsveränderungen zur Vermeidung oder Früherkennung von Zervixkarzinomerkrankungen Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

54 Nationales Screeningprogramm England/Wales Quinn, BMJ. Apr 3, 1999; 318(7188): Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

55 zytologisches Screening Sensitivität niedrig: CIN % (durchschnittlich 50%) squamös > glanduläre regelmässige Screeningintervalle alle 2 Jahre von 21 bis 29 Jahre alle 3 Jahre ab 30 bis 70 Jahre Spezifität höher: %

56 Nationales Screeningprogramm zur Vermeidung von Zervixkarzinomen

57 Individuelles Vorgehen

58 Schweiz und Zervix Ca 3,52 Millionen Frauen 15 Jahren 240 Neuerkrankungen/Jahr Inzidenz (ASR): 3.6/ Frauen sterben/jahr an Zervix Ca Mortalität (ASR): 1.1/

59 Screening in der Schweiz opportunistisches zytologisches Screening Teilnehmerquote: 48-62% der Frauen > 20 Jahre 30-50% der Frauen aus ländlichem Raum 50-70% der Frauen aus Städten 10-15% der Frauen nie Vorsorge 40-50% jährlich = Unter- und Überversorgung Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

60 Screening in der Schweiz Sehr niedrige Zervix Ca-Inzidenz, seit 80er Jahren um >30% gefallen, aber keine Qualitätssicherung, kein Monitoring, keine Evaluation Wieviel Kolposkopien, Biopsien, Abstrichwiederholungen Eingriffen Komplikationen Spätfolgen psychologische Folgen Kosten Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

61 zytologisches Screening Sensitivität niedrig: CIN % (durchschnittlich 50%) squamös > glanduläre regelmässige Screeningintervalle, aber keine proportionale Erhöhung der Sensitivität 50% aller Zervix Ca Pat. hatten unauffälliges zytolog. Screening <3-5 Jahre, aber Stadium bei Diagnose niedriger.

62

63 zytologisches Screening mindestens 2 zusätzliche Besuche bei Auffälligkeit Laborinfrastruktur und gut ausgebildete Zytologen Zytologische Screening gut. Gibt es bessere Methode?

64 HPV-Test im primären Screening Ronco, Lancet Feb. 2014: Metaanalyse von Swedescreen, POBASCAM (Niederlande), ARTISTIC (England), NTCC (Italien): Teilnehmerinnen 20-64J Gute Evidenz, dass HPV-Screening mit validierten HPV-Tests besser als Zytologie basiertes Screening: Sensitivität höher als bei zytologischem Screening

65

66 HPV-Test im primären Screening Spezifität: Kolposkopien nicht wesentlich höher in Einzelstudien Biopsien gleich häufig in beiden Studienarmen bei Ronco Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

67 HPV-Test im primären Screening Spezifität: Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

68 HPV-Test im primären Screening < 30 Jahre: kein primäres HPV-Screening, sondern Zytologie > 30 Jahre: primäres HPV-Screening, Zytologie als Triage Screening-Intervall kann auf 5 Jahre verlängert werden HPV-Screening ist cost-effective im Vergleich zu Zytologie-Screening de Kok BMJ 2012 Immer innerhalb eines organisierten Programms!

69 Länder mit primärem HPV-Screening - Australien Medical Services Advisory Committee (MSAC) agreed the following principles: A new cervical screening test should replace the Pap test. HPV tests every 5 years for HPV vaccinated and unvaccinated women 25 to 74 years old A self-collected HPV sample is possible but only recommended for under and never screeners Invitations, recall and follow-up systems will be developed further. Start: 2016

70 Länder mit primärem HPV-Screening - Norwegen Jahre mit HPV-Test < 34 Jahre zytologisches Screening Start: 2015/2016

71 Länder mit primärem HPV-Screening - Niederlande Start: 2016

72 HPV-Test im primären Screening < 30 Jahre: kein primäres Screening mit HPV-Test, sondern Zytologie > 30 Jahre: primäres HPV-Screening, Zytologie als Triage Screening-Intervall kann auf 5 Jahre verlängert werden HPV-Screening ist cost-effective im Vergleich zu Zytologie-Screening de Kok BMJ 2012 Immer innerhalb eines organisierten Programms Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

73 HPV-Test im primären Screening Einfluss auf unsere tägliche Arbeit als FrauenärztInnen enorm Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

74 HPV-Test im primären Screening HPV at-home tests have a future, researchers say Accuracy of human papillomavirus testing on selfcollected versus clinician-collected samples: a meta-analysis Arbyn, Lancet Oncology Aetiologie und Entwicklung zervikaler Dysplasien

75 Viele offene Fragen! HPV-Test im primären Screening Psychologische Komponente HPV-Positivität Einfluss auf Sexualleben/Partnerschaft Zukunft Gynäkologie

76 Warum ist die Zervix Ca Inzidenz weltweit so unterschiedlich? Wenn Ca auftritt, Diagnose erst im fortgeschrittenen Stadium, dann keine Therapiemöglichkeiten Verschiedene Gesundheitskonzepte (fatalistisch/instrumentell): - Kein Screening - Früher beginn sex. Aktivität - Wenn Symptome auftreten erst spät medizinische Hilfe gesucht Keine Therapie von Vorstufen Hohe HIV-Rate/Mangel-Fehlernährung Andere Faktoren

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