Universitätsklinikum Ulm Klinik für Nuklearmedizin Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Sven N. Reske

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1 Universitätsklinikum Ulm Klinik für Nuklearmedizin Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Sven N. Reske [ 18 F]Fluordesoxyglukose Positronenemissionstomographie /Computertomographie([ 18 F]FDG- PET/CT) zur Diagnostik und zum Grading von Sarkomen Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Florian Scheffold geboren in Biberach/Riß 2012

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Andreas K. Buck 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Gisela Bischoff Tag der Promotion:

3 Meinen Eltern in Liebe und Dankbarkeit gewidmet

4 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Seite I III 1 Einleitung Knochen- und Weichteiltumoren Knochentumoren Weichteiltumoren Metastasen Histopathologie und histopathologische Einteilung Prognose und Therapie Konventionelle Diagnostik Positronen-Emissionstomographie/Computertomographie (PET/CT) Studienziele 8 2 Material und Methoden Studiendesign Patientenkollektiv `-[18F]Fluoro-2`-Desoxy-D-Glukose ([18F]FDG) PET/CT-Diagnostik bei Knochen-/Weichteiltumoren PET-Komponente CT-Komponente Untersuchungsablauf Mögliche Nebenwirkungen und Risiken Bildauswertung und Analyse Statistische Auswertung 15 3 Ergebnisse Patientenkollektiv Dignitätsbeurteilung Computertomographie [ 18 F]FDG-Positronen-Emissionstomographie (PET) [ 18 F]FDG-Positronen-Emissionstomographie/Computertomographie (PET/CT) 22 I

5 Inhaltsverzeichnis 3.3 Vergleich von CT, PET und PET/CT bei der Dignitätsbeurteilung Vergleich von Computertomographie und Positronenemissionstomographie Vergleich von Computertomographie und PET/CT Vergleich von Positronenemissionstomographie und PET/CT Diagnostik von Metastasen mit CT, PET und PET/CT Standardized Uptake Value (SUV) zur Dignitätsbeurteilung Fallbeispiele Diagnoseänderung mittels PET/CT Typische Befunde von Knochen-/ Weichteiltumoren in der [ 18 F]FDG-PET/CT 40 4 Diskussion Dignitätsbeurteilung und Gegenüberstellung der Methoden Standardized uptake value (SUV) zur Dignitätsbeurteilung Detektion von Metastasen Limitationen der Studie und Ausblick 55 5 Zusammenfassung 58 6 Literaturverzeichnis 60 7 Danksagung 71 II

6 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis [18F]FDG Abb. Bq bzw. CT dl g LK max MBq mean MFH mg min ml mm MRT msv NPV PET PPV ROI sec STS SUV Tab. TNM Vgl. vs. 18 F-Fluor-Desoxyglukose Abbildung Becquerel beziehungsweise Computertomographie Deziliter Gramm Lymphknoten maximal Megabecquerel mittlere malignes fibröses Histiozytom Milligramm Minute/n Milliliter Millimeter Magnetresonanztomographie Millisievert Negativer prädiktiver Wert/ negativer Vorhersagewert Positronenemissionstomographie positiver prädiktiver Wert/ positiver Vorhersagewert Region of Interest Sekunde/n soft tissue sarcomas (Weichteiltumoren) standardized uptake value Tabelle Tumor Node Metastasis Vergleich versus III

7 Einleitung 1 Einleitung Unter dem Begriff der Knochen- und Weichteiltumoren werden alle Manifestationsformen maligner und benigner Tumoren am Haltungs- und Bewegungsapparat zusammengefasst. Zu unterscheiden sind die primären von den sekundären Tumoren (Knochen- und Weichteilmetastasen eines Primarius anderer Genese). 1.1 Knochen- und Weichteiltumoren Knochentumoren Benigne und maligne Tumoren des Skelettsystems sind mesenchymalen Ursprungs und nehmen ihren Ausgang von Knochengewebe, Knorpelgewebe, Bindegewebe, Nervengewebe, Knochenmark oder den Knochengefäßen (s. Tab. 1). Mehr als die Hälfte der gutartigen Knochentumoren wird in der zweiten und dritten Lebensdekade beobachtet [92]. Am häufigsten treten Osteochondrome, gefolgt von den Osteoidosteomen und Enchondromen auf. Die bevorzugte Lokalisation sind die Epi- und Metaphysen der langen Röhrenknochen [77]. Maligne Knochentumoren treten vor allem in der ersten, zweiten und dritten Lebensdekade auf und werden mit höherem Lebensalter, bis auf das Chondrosarkom, seltener. Die alterstandardisierte Inzidenzrate der Knochensarkome beträgt etwa 0,5-2 pro Einwohner und Jahr [92]. In den Vereinigten Staaten werden jährlich rund 1470 Neuerkrankungen diagnostiziert, dies entspricht 0,2% aller neu diagnostizierten malignen Primärtumoren bei Erwachsenen [50]. Im Kindesalter beträgt der Anteil der Knochensarkome ca. 3,4% an allen malignen Neoplasien [50]. Mit 25% ist das Osteosarkom der häufigste maligne Primärtumor, das Chondrosarkom der zweithäufigste mit ca. 15% und an dritter Stelle steht das Ewing-Sarkom mit ca. 7% [92]. Bei Patienten älter als 40 Jahre ist das Chondrosarkom mit über 50% das häufigste Malignom am Knochen [18, 36, 73]. Im Kindesalter sind 60% der Knochentumoren Osteosarkome und 25% Ewing-Sarkome. Die bevorzugte Lokalisation sowohl benigner als auch maligner Läsionen ist das Femur, gefolgt von der Tibia und der Wirbelsäule [92]. Eine eindeutige Ätiologie ist bislang nicht bekannt. Momentan diskutiert werden Mutationen im Retinoblastom-Gen (RB) und im Tumorsuppressorgen p53 [15, 59], sowie das gehäufte Auftreten nach externer Bestrahlung [9, 78]. 1

8 Einleitung Tabelle 1: Knochentumoren und ihre Ursprungsgewebe, modifizierte WHO Klassifikation [22] Ursprungsgewebe Benigne Maligne Osteogen Osteom Osteosarkom Osteoidosteom Osteoblastom Chondrogen Enchondrom Chondrosarkom Osteochondrom Chondroblastom Chondromyxoidfibrom Knochenmark Ewing-Sarkom Plasmozytom Weichteiltumoren Die Gruppe der Weichteiltumoren umfasst alle malignen und benignen Entitäten des extraskelettalen Gewebes mesodermaler (Muskulatur, Fettgewebe, Bindegewebe, Gefäße) und neuroektodermaler (periphere Nervengewebe) Abstammung mit Ausnahme des zentralen Nervensystems und des retikuloendothelialen Systems. Heute gebräuchlich ist auch der Begriff Weichgewebstumoren entsprechend dem englischen Begriff soft tissue sarcomas (STS(s. Tab.2)). Benigne Weichteilläsionen kommen mit einer Häufigkeit von 300/ Einwohner pro Jahr vor. Sie stehen im Verhältnis von 100:1 zu den malignen Weichgewebstumoren und sind somit weit häufiger [90]. Die häufigste Raumforderung stellt das Lipom dar, gefolgt vom Fibrom und den Leio- und Rhabdomyomen [65]. Maligne Weichgewebstumoren treten insbesondere bei älteren Menschen auf [49]. In den Vereinigten Staaten werden jährlich ca Neuerkrankungen diagnostiziert. Mit einem Anteil von 0,7% bei Erwachsenen und 6,5% bei Kindern an allen malignen Erkrankungen sind Weichteiltumoren jedoch selten. 2% aller krebsbedingten Todesfälle sind auf diese Tumoren zurückzuführen [50]. Der häufigste maligne Weichgewebstumor im Erwachsenenalter ist das maligne fibröse Histiozytom (MFH) gefolgt vom Liposarkom [68]. Bei Kindern liegen in ca. 70% embryonale und alveoläre Rhabdomyosarkome sowie die Synovialsarkome vor [49]. Weichgewebssarkome kommen überall im Körper vor. Am häufigsten entstehen sie in den großen Muskeln der Extremitäten, der Brustwand, im Mediastinum und Retroperitoneum 2

9 Einleitung [49]. Analog zu den Knochenläsionen lässt sich auch hier keine eindeutige Ätiologie zuordenen, wobei die gleichen Ursachen diskutiert werden [78]. Tabelle 2: Weichteiltumoren und ihre Ursprungsgewebe. Modifizierte WHO Klassifikation [89] Ursprungsgewebe Benigne Maligne Bindegewebe Fibrom Fibromatose Fibröses Histiozytom Fibrosarkom Malignes fibröses Histiozytom (MFH) Fettgewebe Lipom Liposarkom Lipomatose Gefäße Hämangiom Malignes Hämangioperizytom Angiosarkom Peripheres Nervengewebe Periphere Nervenscheidentumoren Neurofibrom Maligne periphere Nervenscheidentumoren Klarzellsarkom Extraskelettale Knochentumoren Myositis ossificans Heterotope Ossifikation Osteo-, Chondro-, Ewing- Sarkom der Weichteile Muskelgewebe Leio-, Rhabdomyom Leio-, Rhabdomyosarkom Metastasen Knochenmetastasen stellen die häufigere Manifestationsform von Malignomen an den Bewegungsorganen dar und sind ca. 20-fach häufiger als Primärtumoren [31]. Das Auftreten von Metastasen im Bereich der Bewegungsorgane ist prinzipiell bei allen malignen Primärtumoren (Ausnahme: Malignome des ZNS) möglich [71]. Besonders häufig werden sie beobachtet bei Lungenkarzinomen, Mammakarzinomen, Nierenzellkarzinomen und Prostatakarzinomen. Zu unterscheiden sind osteoblastische, osteolytische und gemischt osteolytisch/osteoblatische Formen. Überwiegend osteolytische Metastasen werden bei Lungen- und Nierenzellkarzinomen beobachtet. Osteoblastische Metastasen finden sich hingegen typischerweise beim Prostatakarzinom [71]. Meist sind Knochenmetastasen in der Wirbelsäule, im knöchernen Thorax, im Becken oder und den proximalen Extremitäten lokalisiert. 3

10 Einleitung 1.2 Histopathologie und histopathologische Einteilung Die Tumorarten werden nach ihrem Ursprungsgewebe unterschieden (s. Tab. 1 und Tab. 2). Zur Weiteren Klassifizierung der Knochen- und Weichteilsarkome wird der Differenzierungsgrad (Grading) des Gewebes angegeben. Hierbei unterscheidet man 4 Grade (s. Tab. 3) [91]. Differenzierte Tumoren sind dem Ursprungsgewebe noch relativ ähnlich und haben eine niedrigere Wachstumspotenz und in der Regel eine bessere Prognose [72]. Tabelle 3: Einteilung des Gradings in Abhängigkeit des Differenzierungsgrades von Sarkomen [91]. (G= Grad) Histopathologisches Grading G X Differenzierungsgrad kann nicht beurteilt werden G 1 gut differenziert G 2 mäßig differenziert G 3 schlecht differenziert G 4 undifferenziert Außerdem ist eine Einteilung nach dem TNM-System (Tumor, Node, Metastasis) möglich und die Zuteilung nach UICC (Union internationale contre le cancer) [8, 78]. 1.3 Prognose und Therapie Knochen- und Weichteilsarkome metastasieren vorwiegend hämatogen in die Lunge und in das Skelettsystem. Beim Osteosarkom sind intraossäre Metastasen (skip lesions) typisch. Allerdings werden sie nur selten beobachtet [14]. Um die geeignete Therapie festlegen zu können, ist eine genaue Kenntnis des Subtyps (Gewebeart), des Gradings (Differenzierungsgrades) und der Ausbreitung erforderlich. Es kommen je nach Tumorart und Ausdehnung eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation in Frage bzw. Kombinationen aus diesen Verfahren [8, 53, 78]. Für benigne Läsionen kommt in der Regel eine alleinige chirurgische Entfernung in Betracht [23]. Die Prognose der malignen Knochen- und Weichteiltumoren hängt entscheidend vom Malignitätsgrad des Primärtumors ab. Als ungünstige prognostische Faktoren gelten ein niedriger Differenzierungsgrad, zunehmende Größe des Tumors, tiefe Lokalisation und hohes Alter des Patienten [78]. 4

11 Einleitung So lag die Überlebensrate vor 1970 etwa für die Weichteilsarkome bei alleiniger chirurgischer Behandlung bei 15-20%, diese konnte bis heute durch multimodale Behandlungsstrategien (neoadjuvante Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation) auf bis zu 55-80% gesteigert werden [10]. Bei einer vollständigen Resektion des Osteosarkoms und einem guten Ansprechen auf die Chemotherapie wird eine 5-Jahresüberlebensrate von 53% bei hochgradigen Sarkomen und bis zu 86% bei periostalen Osteosarkomen erreicht. Bei Chondrosarkomen liegt die 5-Jahresüberlebensrate bei ca. 75%, bei Ewingsarkomen lediglich bei 51% [20]. Die Prognose bei Knochenmetastasen hängt von der Tumorart und den Beschwerden ab [67]. Zur symptomatischen Therapie kommen eine Pharmakotherapie mit Bisphosphonaten, eine Strahlentherapie oder operative Stabilisierung in Frage. 1.4 Konventionelle Diagnostik Knochen- und Weichteiltumoren haben zwar eine geringe Inzidenzrate, sollten aber frühzeitig diagnostiziert werden, um die ansonsten eher schlechte Prognose zu verbessern. Ein Primärsymptom stellt die Schwellung dar, die meist vom Patienten selbst entdeckt wird, jedoch nur bei etwa 20 30% durch Verdrängung zu lokalen oder fortgeleiteten Schmerzen führt. Primär benigne Läsionen sind meist asymptomatisch und werden somit oft zufällig entdeckt. Bei circa 20% der malignen Läsionen stehen schon zum Zeitpunkt der Erstdiagnose allgemeine Tumorzeichen (Gewichtsabnahme, Leistungsknick, Anämie) und auch Leber- und Lungenmetastasen im Vordergrund. Dies betrifft vor allem zentrale Tumoren im Retroperitoneum oder Abdomen. Die Dauer vom Auftreten der ersten Symptome bis zur definitiven Diagnosestellung beträgt im Durchschnitt ein Jahr [49]. Bei muskuloskelettalen Tumoren erfolgt die prätherapeutische Bildgebung zur Dignitätsbeurteilung, Erfassung der exakten Tumorausdehnung und zum Nachweis bzw. Ausschluss von Fernmetastasen. Zu der heutigen Basisdiagnostik gehören Röntgenaufnahmen in 2 Ebenen, ggf. Sonographie, zur speziellen Tumordiagnostik kontrastmittelverstärkte Kernspintomographie (MRT) und Spiral-Computertomographie (CT). Mit diesen kann die Ausdehnung und Vaskularisierung des Tumors, die Invasivität dessen und Integrität der umgebenden Strukturen erfasst werden. Neben der MRT und CT stellt die Skelettszintigraphie ein weiteres Standardverfahren dar, um die lokale Ausdehnung des Primärtumors einzuschätzen und insbersondere ossäre Fernmetastasen und skip lesions nachweisen zu können. Zur Planung einer Biopsie oder Operation kann eine Angiographie nützlich sein, um die Vaskularisierung des Tumors abzuschätzen. Um 5

12 Einleitung eine histopathologische Diagnose stellen zu können, ist jedoch eine offene Biopsie erforderlich. Für die Diagnose von Knochenmetastasen können ebenfalls Skelettröntgen, Computertomographie, Kernspintomographie und Skelettszintigraphie zum Einsatz kommen. 1.5 Positronen-Emissionstomographie/Computertomographie (PET/CT) Bei der Positronenemissionstomographie (PET) handelt es sich um ein bildgebendes Verfahren, das die Verteilung schwach radioaktiver Substanz (Tracer) im Körper darstellt und hiervon Schnittbilder erstellt. Es handelt sich hierbei um eine funktionelle Bildgebung. Die verwendeten Tracer emittieren ß+-Strahlen (Positronen). Treffen diese mit einem Elektron zusammen, enstehen jeweils zwei Photonen, die in einem Winkel von 180 ausgesandt werden (Vernichtungsstrahlung). Die Detektoren, die diese Photonen registrieren können, sind wie ein Ring um den Patienten positioniert. Aus der zeitlichen und räumlichen Verteilung der Zerfallsereignisse kann auf die Verteilung des Tracers im Patienten geschlossen werden. Im nächsten Schritt werden hieraus Schnittbilder errechnet. Das häufigste eingesetzte Radiopharmakon ist die 18 F-Fluor-Desoxyglukose ([ 18 F]FDG). Im Gegensatz zur natürlichen Glukose wird am Kohlenstoffatom C2 eine Hydroxygruppe durch das Radionuklid 18 F, einem Positronenemitter, ersetzt. Die Halbwertszeit von 18 F beträgt 110 min. [ 18 F]FDG wird entsprechend der natürlichen Glukose in die Zellen aufgenommen und dort phosphoryliert. Danach kann es allerdings nicht weiter verstoffwechselt werden und reichert sich in der Zelle an ( metabolisches Trapping ). Die gesteigerte Glykolyserate von Tumorzellen im Vergleich zu gesunden Zellen stellt die Grundlage für die PET mit dem Radiotracer [ 18 F]FDG dar. Die gesteigerte Glykolyserate von Tumorzellen im Vergleich zu gesunden Zellen stellt die Grundlage der [ 18 F]FDG-PET dar. Zusätzlich zur qualitativen Beurteilung der Aktivitätsverteilung im Körper kann auch ein Quantifizierung mittels standardized uptake value (SUV) erfolgen. Dies soll eine zeitund gewichtsunabhängige Quantifizierung ermöglichen. Der SUV dient zur Quantifizierung regionaler Radioaktivitätskonzentrationen. Die Berechnung erfolgt aus dem Verhältnis der Aktivitätskonzentration (MBq/ml) multipliziert mit dem Normierungswert zur applizierten Aktivität (MBq) wurde bereits von Kern et al. [54] die Differenzierbarkeit von malignen und benignen Knochen- und Weichteiltumoren, sowie das Staging mit Hilfe der Positronenemissionstomographie (PET) beschrieben. Auch in den darauf folgenden Jahren wurden die Differenzierung von malignen und benignen Tumoren mittels der PET 6

13 Einleitung beschrieben [1, 25, 63, 66, 75]. Neben der Differenzierbarkeit kann durch die [ 18 F]FDG- PET der aggressive Anteil eines Tumors identifiziert werden, was eine optimierte Biopsie ermöglicht. Außerdem ließ sich ein enger Zusammenhang zwischen der [ 18 F]FDG- Speicherung und dem Grading des Tumors nachweisen [46, 61, 73]. Ebenso spielt sie beim Nachweis von skip lesions, Lymphknoten- und Fernmetastasen, wie auch bei der Therapiekontrolle bei muskuloskelettalen Tumoren eine Rolle [16, 24, 41, 42]. Um die [ 18 F]FDG-PET sinnvoll bei der Detektion von Knochenmetastasen einsetzen zu können, ist die [ 18 F]FDG-Speicherung des Primärtumors, das individuelle Risiko für das Vorhandensein von Fernmetastasen und die klinische Relevanz der zu erwartenden Befunde erforderlich. Eine durchschnittliche Sensitivität 91% und Spezifität von 85% bei Knochentumoren bzw. Weichteiltumoren (Sensitivität: 97% und Spezifität: 66%) wurden bisher in der Literatur beschrieben [6]. Dies reicht nicht aus, dass die PET-Untersuchung die histopathologische Untersuchung ersetzen könnte. Durch die tumorale Glukoseutilisation kann die PET präoperativ bei der Auswahl des Therapieregimes und bei der Verbesserung der Genauigkeit der Inzisionsbiopsie nützlich sein. Wie Aoki et al. zeigen konnten, ergeben sich Schwierigkeiten in der Dignitätsbeurteilung aufgrund des großen Überlappungsbereichs der Aktivitätsanreicherung bei niedrig- malignen und entzündlichen Läsionen [4]. Mit der Positronenemissonstomographie und dem Radiotracer [ 18 F]FDG- Fluordesoxyglucose steht somit für die Diagnostik der Knochen- und Weichteiltumoren ein neues nicht-invasives nuklearmedizinisches Verfahren zu den herkömmlichen bildgebenden Methoden (CT, MRT, Röntgen) zur Verfügung und ermöglicht eine Aussage zum Stoffwechsel der Läsion, die mit den üblichen nicht-invasiven Verfahren bisher nicht gegeben war. Seit 2001 gibt es kombinierte Scanner, die die funktionelle PET-Bildgebung mit der Computertomographie vereinen (PET/CT). Die Computertomographie ermöglicht sowohl eine Beurteilung der Tumorgröße, Invasivität des Tumors und Integrität der angrenzenden Strukturen als auch eine anatomische Zuordnung der Aktivitätsanreicherungen im Körper. Die PET gibt Information über den Stoffwechsel (Metabolismus) des Tumors. 7

14 Einleitung 1.6 Studienziele Knochen- und Weichteilsarkome haben trotz ihrer geringen Inzidenz für jeden einzelnen Betroffenen eine große Bedeutung aufgrund der schlechten Langzeitprognose. Werden sie nicht rechtzeitig erkannt, verschlechtert sich die Überlebensrate zunehmend. Daher ist eine frühe Diagnosestellung und eine sichere Abgrenzung gegenüber benignen Läsionen notwendig, da diese auf das Überleben des Patienten in der Regel keinen Einfluss haben und oft nicht einmal reseziert werden müssen. In der vorliegenden Arbeit soll der Einsatz des [ 18 F]FDG-PET/CT im Vergleich zu CT und [ 18 F]FDG-PET bei Diagnostik von Knochen- und Weichteiltumoren evaluiert werden. Zu diesem Zweck wurden im Zeitraum von Juni 2002 bis Dezember 2004 in der Nuklearmedizinischen Klinik der Universität Ulm insgesamt 80 Patienten untersucht, bei denen aufgrund klinischer Auffälligkeiten oder bildgebender Verfahren der Verdacht einer muskuloskelettalen Tumorerkrankung bestand. Primäres Ziel unserer Studie war es zu evaluieren, inwiefern sich Vorteile bzw. Informationszugewinne durch die Fusion der CT und [ 18 F]FDG-PET im Vergleich zu den Einzelverfahren ergeben und ob eine Eingliederung in den bisherigen Diagnose- Algorithmus sinnvoll ist. Hierzu wurden die Daten der CT, [ 18 F]FDG-PET und der [ 18 F]FDG-PET/CT getrennt voneinander ausgewertet und mit dem histopathologischen Befund korreliert. Des Weiteren sollte betrachtet werden, ob sich die benignen und malignen Läsionen durch ihr Speicherverhalten des Radiotracers [ 18 F]FDG unterscheiden lassen. Hierzu wird der sogenannte standardized uptake value (SUV), bestimmt. Außerdem sollte untersucht werden, ob der SUV mit dem Grad des malignen Tumors korrelliert und somit bereits alleine durch die Bildgebung eine erste Aussage über den Differenzierungsgrad des Tumors getroffen werden kann. 8

15 Material und Methoden 2 Material und Methoden 2.1 Studiendesign Die vorliegende Arbeit basiert auf Daten, die in einer prospektiven, nicht randomisierten Studie im Zeitraum von Juni 2002 bis Dezember 2004 in der Nuklearmedizinischen Klinik des Universitätsklinikums Ulm erhoben wurden. Bei 80 Patienten mit klinisch begründetem Verdacht bzw. bioptisch gesichertem Sarkom wurde eine [ 18 F]FDG-PET/CT zum Primär-Staging durchgeführt. Ziel der Studie war es die kombinierte [ 18 F]FDG- PET/CT bezüglich der Dignitätsbeurteilung von Knochen- und Weichteiltumoren mit den Einzelmethoden (Computertomographie bzw. Positronenemissionstomographie) zu vergleichen. Die [ 18 F]FDG-PET/CT-Untersuchung erfolgte im Rahmen der klinischen Versorgung der Patienten. Die Indikation hierzu wurde in einer Konsensentscheidung von Ärzten der Chirurgischen Klinik III und der Nuklearmedizin getroffen. Eine unterzeichnete Einverständniserklärung durch die Patienten war Voraussetzung für die Durchführung der [ 18 F]FDG-PET/CT. Bei Patienten unter 18 Jahren musste das Einverständnis beider Elternteile vorliegen. Routinemäßig wurde eine [ 18 F]FDG-PET/CT von der Schädelbasis bis Mitte des Oberschenkels durchgeführt. Lagen die Tumormanifestationen außerhalb dieser Regionen, so wurden zusätzliche Akquisitionen der Extremitäten durchgeführt. Als Goldstandard für die Diagnose und das Tumorgrading galt der histopathologische Befund. Die [ 18 F]FDG-PET/CT-Aufnahmen wurden durch einen Facharzt für Radiologie und einen Facharzt für Nuklearmedizin qualitativ analysiert und die [ 18 F]FDG-Mehrspeicherungen durch Berechnungen eines standardized uptake value (SUV) semiquantitativ beschrieben. Die Ergebnisse der Untersuchung wurden in interdisziplinären Fallkonferenzen diskutiert und unter Berücksichtigung aller anderen Untersuchungsergebnisse (z.b. MRT) für das weitere therapeutische Procedere berücksichtigt. 2.2 Patientenkollektiv Im Zeitraum von Juni 2002 bis Dezember 2004 wurde bei 80 Patienten eine [ 18 F]FDG- PET/CT durchgeführt. Das Patientenkollektiv umfasste 36 weibliche und 44 männliche Patienten. Das Alter zum Zeitpunkt der Untersuchung betrug durchschnittlich 43,6 Jahre, 9

16 Material und Methoden wobei der jüngste Patient 10 Jahre, der älteste 80 Jahre alt war. Durchschnittlich war das Alter der Männer 42,4 Jahre, das der Frauen 45,0 Jahre. Im Median betrug das Alter des gesamten Kollektivs 45,0 Jahre. Der histopathologische Befund ergab bei 37 Patienten (17 Frauen, 20 Männer) einen malignen Tumor, bei 43 Patienten (19 Frauen, 24 Männer) einen benignen Befund. Vor der PET/CT-Untersuchung wurden bei allen Patienten in der nuklearmedizinischen Ambulanz die Ein- und Ausschlusskriterien (s. unten) überprüft. Einschlusskriterien: 1. Bioptisch gesichertes Knochen- oder Weichteilsarkom (sämtliche histologische Subtypen) oder dringender klinischer Verdacht wie Schwellung, Druckdolenz, Überwärmung und entsprechenden Laborkonstellationen mit fehlendem CRP (C-reaktives Protein) bzw. erhöhter alkalischer Phosphatase. 2. Schriftliches Einverständnis des Patienten. Bei nicht volljährigen Patienten musste das Einverständnis beider Elternteile vorliegen. Ausschlusskriterien: 1. Bestehende Schwangerschaft 2. Geschäftsunfähigkeit 3. Drogen-, Alkoholabhängigkeit 4. Patienten unter Therapie 5. Definitive Diagnose eines benignen Tumors. 6. Malignom in der Vorgeschichte `-[ 18 F]Fluoro-2`-Desoxy-D-Glukose ([ 18 F]FDG) Das häufigste in der PET-Tumordiagnostik eingesetzte Radiopharmakon ist die 2`-[ 18 F]Fluor-2`-Desoxy-D-Glukose ([ 18 F]FDG), das auch in der vorliegenden Studie eingesetzt wurde. Bei [ 18 F]FDG handelt es sich um eine der natürlichen Glucose nahe stehenden Verbindung. Der Unterschied zwischen normaler Glukose und [ 18 F]FDG besteht im Austausch der Hydroxylgruppe (OH-Gruppe) am Kohlenstoffatom C2 des Zuckers gegen ein radioaktiv markiertes Fluoratom ( 18 F). Der Positronenstrahler 18 F wurde mittels eines Zyklotron in der Sektion Radiochemie der Nuklearmedizinischen Klinik der Universität Ulm hergestellt. Für eine Standarduntersuchung mittels PET werden ca MBq [ 18 F]FDG über einen 10

17 Material und Methoden intravenösen Zugang appliziert. Die Halbwertszeit dieses Positronenstrahlers beträgt ca. 110 min. Die effektive Äquivalenzdosis und die damit verbundene Strahlenbelastung liegt bei 6,7 msv [57], die somit einer CT-Untersuchung des Thorax entspricht bzw. der zweifachen natürlichen jährlichen Strahlenexposition. 2.4 PET/CT-Diagnostik bei Knochen-/Weichteiltumoren In der vorliegenden Studie wurde das Gerät General Electric Discovery LS von der Firma General Electric (GE Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin, USA) verwendet. Es handelt sich hierbei um ein Kombinationsgerät, in dem die funktionelle PET- Bildgebung und die anatomische CT-Bildgebung zusammengeführt wurden. Beide Komponenten sind in einem Stativ zusammengefasst. Es kommt eine universelle Untersuchungsliege zum Einsatz (GE Xeleris). Die Steuerung des Geräts und Verarbeitung der Bilder erfolgt über eine integrierte Arbeitsstation. Die CT- und PET-Aufnahmen können einzeln in verschiedenen Ebenen (axial, coronar, sagittal) betrachtet und miteinander fusioniert werden PET-Komponente Die in unserer Studie verwendete PET-Komponente ist ein Advance NXI fullring PET- Scanner. Zur Rekonstruktion der Aktivitätsverteilung im Körper wurden Programme eingesetzt, welche die Todzeitkorrektur, die zufälligen und gestreuten Koinzidenzen, sowie die Schwächung der Strahlung berücksichtigten. Um eine hohe Ortsauflösung zu erhalten und um Rekonstruktionsartefakte zu reduzieren wurde für die Rekonstruktion der Bilder die iterative Rekonstruktion nach Schmidlin angewandt [74] CT-Komponente Bei der in der nuklearmedizinischen Klinik der Universität Ulm verwendeten CT- Komponente handelt es sich um ein 4-Zeilen-Multidetektor-Spiral-CT mit einer Ortsauflösung von 4 x 2,5mm bei einer Scangeschwindigkeit von 0,5 Umdrehungen/s und einem Tischvorschub von 15mm/s. (Performix TM ADV mit einem LightSpeed Plus Detektor). Der Röhrenstrom beträgt 160 ma, die Spannung die an der Röhre anliegt 140 kv. Während der Untersuchung wurden die Arme des Patienten über Kopf gelagert. Nach intravenöser Kontrastmittelgabe (120 ml bzw. gewichtsadaptiert) eines nicht-ionisierten Kontrastmittels (Ultravist 300, Schering Deutschland GmbH) mittels eines automatischen 11

18 Material und Methoden Injektors (MEDRAD EnVision CT; NY; USA)), wurde die CT-Aufnahme vor der PET- Aufnahme durchgeführt. 2.5 Untersuchungsablauf Nachdem eine ausführliche Aufklärung und Anamneseerhebung durchgeführt wurde und die Patienten schriftlich ihre Einverständnis gegeben hatten, konnte die [ 18 F]FDG-PET/CT- Untersuchung durchgeführt werden. Anhand von allgemeinen Dokumentationsbögen wurden die erhobenen Daten schriftlich festgehalten. Mindestens 6 Stunden vor der PET- Untersuchung sollten die Patienten nüchtern bleiben um die physiologische Glukoseutilisation und die damit verbundene [ 18 F]FDG-Aufnahme in gesundes Gewebe möglichst gering zu halten, so dass ein hoher Tumor/ Hintergrund- Quotient erreicht wird. Der gemessene Blutglucosespiegel sollte vor Applikation des Radiopharmakons <160 mg/dl liegen. Bei zu hohen Blutglucosewerten wäre eine ausreichende Aufnahme von FDG in den Tumor/Gewebe nicht gewährleistet. Bei einem vorliegenden Diabetes mellitus konnte vor der Untersuchung eine entsprechende Einstellung mit Insulin vorgenommen werden. War der Glukosespiegel in dem vorgesehenen Bereich, konnte die Untersuchung durchgeführt werde. Nach Legen eines peripher venösen Zuganges, meist in der Ellenbeuge oder auf dem Handrücken, wurden zwischen MBq [ 18 F]FDG (gewichtsadaptiert) injiziert. Während der Wartezeit von ca. 60 min sollten die Patienten weder umhergehen, um unspezifische Muskelaktivität und damit verbundene physiologische Traceraufnahme zu vermeiden, noch glukosehaltige Nahrung aufnehmen. Nach korrekter Lagerung des Patienten auf dem Untersuchungstisch in Rückenlage und mit den Armen über dem Kopf wurde nach Festlegung des zu scannenden Bereiches (in der Regel von der Schädelbasis bis Mitte der Oberschenkel, bei V.a. distal gelegene Läsionen bis Fußsohle) mit der Untersuchung begonnen. Danach wurden 80 ml eines nicht-ionischen Kontrastmittels (Ultravist 300, Schering GmbH, Deutschland) durch einen Arzt verabreicht und nach 60 sec der Scan gestartet. Während der ca. 45 sec dauernden Untersuchung wurden weitere 40 ml des Kontrastmittels injiziert. Der PET-Scan erfolgte in 5-8 Bettpositionen. Die gesamte Untersuchungsdauer der PET-Bildgebung betrug ca. 45 min. Die PET-Bilder wurden CTgestützt korrigiert (s.o.). Die Aufnahmen beider Untersuchungen wurden zu gemeinsamen, transaxialen Bildern von einer Schichtdicke von 4,25mm fusioniert. Die Datenauswertung/ Bildbetrachtung erfolgte anschließend an einer PC-Workstation (entegra, General 12

19 Material und Methoden Electric Medical Systems, Fairfield, CT, USA) ohne die Identität, Studienindikation und Krankengeschichte zu kennen. 2.6 Mögliche Nebenwirkungen und Risiken Über die Risiken mit der Gefahr einer Blutung, Haut-, Weichteil- und Nervenschäden bei der venösen Punktion, sowie über allergische Reaktionen auf das Kontrastmittel wurden die Patienten vor Durchführung der Untersuchung aufgeklärt. Mit einer substanzbedingten Nebenwirkung/ allergischen Reaktion auf das [ 18 F]FDG war nicht zu rechnen, da nur wenige Picogramm des radioaktiven Stoffes verabreicht wurden. Im Rahmen der Aufklärung wurde auch über die untersuchungsbedingte Strahlenbelastung aufgeklärt. Diese entspricht bei einer Applikation von MBq [ 18 F]FDG einer Äquvivalenzdosis von durchschnittlich 6,7 msv für die PET-Komponente [57]. Die kontrastmittelgestützte CT-Untersuchung bedingt eine Strahlenbelastung von ca. 14 msv. Da für das Staging bei Patienten mit Knochen- und Weichteiltumoren aber routinemäßig eine CT-Untersuchung vorgesehen ist, beträgt die zusätzliche Strahlenexposition lediglich ca. 6,7 msv. 2.7 Bildauswertung und Analyse In einer ersten Auswertung im Rahmen der klinischen Routine wurden die PET/CT-Bilder von einem erfahrenen Nuklearmediziner und einem Radiologen interpretiert. In einer zweiten Sitzung wurden die Bilder in randomisierter Reihenfolge analysiert. Hierbei wurden die PET-Bilder alleine, die CT-Bilder alleine und die PET/CT-Bilder ohne Kenntnis der anderen Modalitäten beurteilt. Die Untersucher hatten bei der Beurteilung weder Kenntnis über klinische Informationen noch über den histologischen Befund. Die Betrachtung der CT-Schnittbilder erfolgte im Weichteil-, Knochen- und Lungenfenster. Als Malignitätskriterien galten hier u.a. invasives Wachstum, periostale Reaktion, Spikulae, Größe der Läsion (größer 33 mm). Für benigne Läsionen sprachen ein Sklerosesaum, Größe der Läsion (kleiner 33 mm), glatte Begrenzung [36]. Bei der Betrachtung der PET-Bilder waren die Kriterien für einen positiven Befund im Sinne eines Tumors eine eindeutige Mehrspeicherung von [ 18 F]FDG in Geweben, die ansonsten ein niedriges, homogenes Speicherungsmuster aufweisen im Vergleich zum umgebenden Gewebe. Bei der PET/CT-Auswertung wurden die Malignitätskriterien beider Einzelkomponenten herangezogen. Da die [ 18 F]FDG-PET bei entzündlichen Läsionen häufig falsch-positive 13

20 Material und Methoden Ergebnisse aufweist, wurden Läsionen, die in der CT typische Zeichen einer benignen Läsion aufwiesen als solche bewertet, auch wenn die [ 18 F]FDG-Speicherung erhöht war. Andererseits wurden auch nicht oder gering [ 18 F]FDG-speichernde Läsionen als maligne erachtet, wenn sie in der CT als hochverdächtig erschienen und die typischen Malignitätskriterien erfüllten. Bei erhöhter [ 18 F]FDG-Speicherung und fehlenden Malignitätskriterien, bzw. unsicherem Befund in der CT wurde eine Konsensentscheidung hin zu einem malignen Befund getroffen. Die qualitative Bewertung der Primärtumoren erfolgte nach einem Punktesystem. Hierbei galten folgende Verteilungskriterien: 5 = sicher nicht maligne, 4 = wahrscheinlich nicht maligne, 3 = indifferent (weiter Abklärung notwendig), 2 = wahrscheinlich maligne, 1 = sicher maligne. Dies wurde für alle drei Modalitäten (CT, PET, PET/CT) durchgeführt. Auf diese Art und Weise wurden der Primärtumor, skip lesions, Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen bewertet. Im pathologischen Institut der Universität Ulm wurden die Biopsien, bzw. das Resektionsmaterial histologisch begutachtet. Es wurden Angaben zu Größe und Grading gemacht und eine Typisierung des Tumors vorgenommen. Anschließend wurden die Daten der Bildauswertung mit dem histopathologischen Befund verglichen und bezüglich einer Übereinstimmung evaluiert. Darüberhinaus wurde eine semiquantitative Auswertung der [ 18 F]FDG-Aufnahmen und mittels Bestimmung der SUV durchgeführt. Hierzu wurden Gebiete erhöhter Anreicherung von [ 18 F]FDG bei der Bildanalyse als ROI (Region of Interest) definiert und der SUV-Wert berechnet. Der SUV ist ein dimensionsloser Parameter, der die relative Verteilung des Radiopharmakons beschreibt. Er bezieht sich auf die in einem Gewebevolumen enthaltenen, mittleren Aktivitätswerte bezogen auf die injizierte Aktivitätsmenge und auf das Körpergewicht des Patienten (SUV= Aktivitätskonzentration im Gewebe ((Bq/g) x Körpergewicht (g) / applizierte Aktivität (Bq). So wurden der maximale (max) und durchschnittliche (mean) SUV bestimmt. Die so gewonnenen Daten wurden in standardisierten Erhebungsbögen erfasst und anschließend elektronisch verarbeitet. 14

21 Material und Methoden 2.8 Statistische Auswertung Für die statistische Auswertung wurden einerseits die Patientendaten wie Geburtsdatum, und Alter zum Zeitpunkt der PET/CT-Untersuchung erfasst. Andererseits wurden Lokalisation des Tumors, die histopathologische Tumorklassifikation nach TNM und das Grading notiert. Des Weiteren wurde in einer Exel-Tabelle das Untersuchungsdatum, die in der PET-Untersuchung erhobenen SUV (mean und max) und die durch die Einzelmethoden bestimmten TNM-Stadien dokumentiert. Um die Wertigkeit der einzelnen bildgebenden Verfahren miteinander zu vergleichen wurden diskreptiv-statistische Größen wie die Spezifität, die Sensitivität, der negative (NPV = negative prädiktiver Wert) und positive (PPV = positive prädiktiver Wert) Vorhersagewert und die Treffsicherheit für die CT, PET und PET/CT berechnet. Als Goldstandard galt der histologische Befund. Unter Zuhilfenahme des McNemar-Tests wurde überprüft, ob zwischen den funktionellen und morphologischen bildgebenden Verfahren signifikante Unterschiede (p < 0,05) hinsichtlich der für die einzelnen Fragestellungen ermittelten Daten bestehen. Er gibt Auskunft darüber, ob ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den einzelnen Verfahren besteht, und ob das Ergebnis in einem Verfahren so gehäuft eintritt, dass ein rein zufälliger Unterschied mit großer Sicherheit ausgeschlossen werden kann. Die Berechnungen fanden mit nachfolgenden Schemata und Formeln statt. Histologie PET-- CT-- PET/CT maligne benigne Summe maligne a b a + b benigne c d c + d Summe a + c b + d n Abbildung 1: 4-Felder-Tafel zur Gegenüberstellung der Histopathologie und der Positronenemissionstomographie (PET) bzw. mit der Computertomographie (CT) bzw. der Fusion PET/CT n= Anzahl 15

22 Material und Methoden Sensitivität (%): a / a + c Quotient aus richtig positiven Testergebnissen (maligner Befund; a) und Summe der richtig positiven und falsch negativen Testergebnisse (a+c) Spezifität (%): d / b + d Quotient aus richtig negativen Testergebnissen (benigner Befund; d) und Summe aus richtig negativen und falsch positiven Testergebnissen Positive Vorhersagewert (PPV)(%): a / a + b Anteil der richtig positiven erkannten Befunde (maligne Erkrankung; a) an der Gesamtzahl der positiven Befunde (falsch positiv und richtig positiv, a+b) Negative Vorhersagewert (NPV)(%): d / c + d Anteil der richtig negativen Befunde (benigne Erkrankung; d) an der Gesamtzahl der negativen Befunde (richtig negativ und falsch negativ, c+d) Treffsicherheit (%): (a + d) / n Quotient aus der Summe der richtig positiven Befunden (a) und richtig negativen Befunden (d) und Anzahl der Gesamtuntersuchungen (n) Um eine Vergleich der Methoden bezüglich der Diagnostik maligner und benigner Befunde anhand der SUV zu ermöglichen, wurden Diagramme erstellt und Mittelwerte erhoben. Zur Gegenüberstellung der SUV unterschiedlicher Gruppen zur Beurteilung einer statistischen Signifikanz (p < 0,05) wurde der Mann-Whitney-U-Test angewendet. 16

23 Ergebnisse 3 Ergebnisse 3.1 Patientenkollektiv Im Zeitraum von Juni 2002 bis Dezember 2004 wurden in der Nuklearmedizinischen Klinik der Universität Ulm insgesamt 80 Patienten untersucht, bei denen aufgrund klinischer Auffälligkeiten, bildgebender Verfahren oder eines Biopsieergebnisses der Verdacht auf eine Tumorerkrankung des muskuloskelettalen Systems bestand. Bei insgesamt 17 Frauen (17/37; 46,0%) und 20 Männer (20/37; 54,0%) im Alter zwischen 11 und 80 Jahren wurde ein maligner Tumor diagnostiziert. Das Durchschnittsalter der betroffenen Patienten lag bei 47,3 Jahren. Bei 6 Patienten (6/37; 16,2%) ergab sich die histopathologische Diagnose eines Ewing- Sarkoms, wobei das Durchschnittsalter bei 16,6 Jahren lag (Wertebereich: Jahre). Die Geschlechterverteilung lag bei 1 zu 5 (Männer:Frauen). Bei 4 Patienten wurde ein Liposarkom (4/37, 10,8%) diagnostiziert. Das Durchschnittsalter dieser Patienten betrug 53 Jahre (Wertebereich: Jahre), wobei nur Männer davon betroffen waren. Bei je 4 weiteren Patienten (4/37, 10,8%), mit einem Durchschnittsalter von 57,5 Jahren (Wertebereich: Jahre), ergab sich als Diagnose malignes fibröses Histiozytom (MFH). 17

24 Ergebnisse Tabelle 4: Übersicht über maligne Tumoren mit Angabe der jeweiligen Häufigkeiten, der Altersverteilung, der Wertebereiche und der Geschlechtsverteilung (37 Patienten) MFH= malignes fibrösis Histiozytom; MPNST= maligner peripherer Nervenscheidentumor; = männlich; = weiblich; Histologischer Typ Häufigkeiten Durchschnittsalter (in Jahren) Wertebereich (in Jahren) Ewing-Sarkom 6 / 37 (16,2%) 16, :5 Liposarkom 4 / 37 (10,8%) 53, :0 MFH 4 / 37 (10,8%) 57, :3 Osteosarkom 3 / 37 (8,1%) 18, :1 Leiomyosarkom 3 / 37 (8,1%) 77, :1 Fibrosarkom 2 / 37 (5,4%) 59, :2 MPNST 2 / 37 (5,4%) 35, :0 Chondrosarkom 2 / 37 (5,4%) 54, :1 Synoviales Sarkom 2 / 37 (5,4%) 45, :1 sonstige Sarkome 2 / 37 (5,4%) 39, :0 Plasmozytom 1/37 (2,7%) 53,0 1:0 Rhabdomyosarkom 1/37 (2,7%) 61,0 1:0 untyp. Fibrosarkom 1/37 (2,7%) 50,0 0:1 Spindelzelliges Melanom Bronchial-Ca mit Knochenmetastase Adeno-Ca der Lunge mit Knochenmet. Sarkom der Niere mit Knochenmetastase 1/37 (2,7%) 53,0 0:1 1/37 (2,7%) 54,0 1:0 1/37 (2,7%) 67,0 1:0 1/37 (2,7%) 50,0 0:1 Verhältnis : Seltener wurden das Fibrosarkom, der maligne periphere Nervenscheidentumor, das Chondrosarkom und das synoviale Sarkom mit je einem Anteil von 5,4% am Gesamtkollektiv beobachtet (s. Tab. 4). Bei insgesamt 19 Frauen (19/43; 44,2%) und 24 Männer (24/43; 55,8%) im Alter zwischen 10 und 77 Jahren wurde ein benigner Tumor diagnostiziert. Das Durchschnittsalter der betroffenen Patienten lag bei 40,4 Jahren. Der häufigste benigne Tumor im untersuchten Kollektiv war das Lipom (10/43, 23,3%). Das Durchschnittsalter der betroffenen Patienten lag bei 55,0 Jahren (Wertebereich:

25 Ergebnisse Jahre), wobei gleich viele Frauen wie Männer waren betroffen. Bei 7 Patienten (7/43, 16,3%), mit einem Durchschnittsalter von 32,6 Jahren (Wertebereich: Jahre), wurde ein entzündlicher Prozess diagnostiziert. Die Geschlechterverteilung von männlich zu weiblich betrug 5 zu 2. Die Diagnose eines Schwannoms wurde bei 3 Frauen und 2 Männern gestellt. Im Durchschnitt waren diese 40,4 Jahre alt (Wertebereich: 26,0-54,0 Jahre). Seltener wurden eine Myositis ossificans, ein Myxom, ein Hämangiom, eine Zyste und benigne Veränderungen an Sehnen mit je einem Anteil von 4,7% (2/43) am Gesamtkollektiv diagnostiziert (s. Tab. 5). Tabelle 5: Übersicht über benigne Tumoren mit Angabe der jeweiligen Häufigkeiten, der Altersverteilungen, der Wertebereiche und der Geschlechtsverteilung (43 Patienten) BG= Bindegewebe; = männlich; = weiblich; Histologischer Typ Häufigkeiten Durchschnittsalter (in Jahren) Wertebereich (in Jahren) Lipom 10 / 43 (23,3%) 55, :5 entzündliche Prozesse 7 / 43 (16,3%) 32, :2 Schwannom 5 / 43 (11,6%) 40, :3 Osteochondrom 4 / 43 (9,3%) 32, :0 Myositis ossificans 2 / 43 (4,7%) 42, :0 Myxom 2 / 43 (4,7%) 46, :2 Hämangiom 2 / 43 (4,7%) 42, :2 Zyste 2 / 43 (4,7%) 21, :0 Veränderung Sehne/BG 2 / 43 (4,7%) 59, :2 extraabdominelle 1/43 (2,3%) 64,0 0:1 Fibromatose Phlebothrombose 1/43 (2,3%) 14,0 0:1 Tuberkulose 1/43 (2,3%) 48,0 1:0 Hibernom 1/43 (2,3%) 31,0 1:0 degenerative 1/43 (2,3%) 58,0 1:0 Veränderung Knochenfragmente 1/43 (2,3%) 19,0 1:0 fibröse Dysplasie 1/43 (2,3%) 35,0 0:1 Verhältnis : 19

26 Ergebnisse 3.2 Dignitätsbeurteilung Für die Dignitätsbeurteilung und deren statistische Auswertung wurde das Gesamtkollektiv von 80 Patienten betrachtet. Der histopathologische Befund galt als Referenz Computertomographie Mittels der Computertomographie wurden 30 von 37 malignen Befunden richtig erkannt (Sensitivität 81,1%) und 19 von 43 benignen Befunden (Spezifität 44,2%). Es konnte somit eine Treffsicherheit von 62,3% (49/80) erreicht werden. Bei insgesamt 24 Patienten (24/80; 30%) konnte mit Hilfe der CT die Dignität nicht eindeutig festgelegt werden (unsichere Befunde). Bei 7 Patienten (7/43; 16,3%) mit einem histologisch benignen Befund wurde der Tumor als falsch maligne eingestuft. Für die Computertomographie betrug der negative Vorhersagewert 73,1% (19/26), der positive Vorhersagewert 55,6% (30/54). Tabelle 6: Dignitätsbeurteilung mittels Computertomographie (CT) (Referenz histopathologischer Befund) Histo = Histologie Histo CT maligne unsichere Befunde benigne Summe maligne benigne Summe In einer gesonderten Auswertung wurden die unsicheren Befunde als maligne gewertet. Die entsprechenden Ergebnisse sind in der Tabelle 7 aufgeführt. 20

27 Ergebnisse Tabelle 7: Statistische Auswertung der Dignitätsbeurteilung von Knochen- und Weichteiltumoren mittels Computertomographie CT = Computertomographie, PPV= positiver prädiktiver Wert, NPV = negativer prädiktiver Wert; Unsichere Befunde als falsch positiv bzw. falsch negativ gewertet Unsichere Befunde als maligner Befund gewertet Spezifität 44,2% (19/43) 44,2% (19/43) Sensitivität 81,1% (30/37) 100% (37/37) PPV 55,6% (30/54) 60,7% (37/61) NPV 73,1% (19/26) 100% (19/19) Treffsicherheit 62,3% (49/80) 70% (56/80) [ 18 F]FDG-Positronen-Emissionstomographie (PET) Durch die Positronenemissionstomographie wurden 30 der 37 malignen Tumoren (Sensitivität 81,1%) und 26 der 43 benignen Tumoren (Spezifität 60,5%) richtig klassifiziert. Die Treffsicherheit mittels PET lag bei 70% (56/80). Bei 15% der Patienten (12/80) konnte durch die PET keine eindeutige Diagnose festgelegt werden (unsichere Befunde). Falsch maligne Befunde wurden bei 27,9% der Patienten (12/43) erhoben. Bei der Beurteilung der Raumforderungen mit der PET lag der negative Vorhersagewert bei 78,8% (26/33) und der positive Vorhersagewert bei 63,8% (30/47). Tabelle 8: Dignitätsbeurteilung mittels der Positronenn-Emissionstomographie (PET) (Referenz histopathologischer Befund) Histo = Histologie; PET= Positronenemissionstomographie Histo PET maligne unsichere Befunde benigne Summe maligne benigne Summe Die Ergebnisse für die Auswertung bei der die unsicheren Befunde einerseits als maligne und anderseits als benigne eingestuft werden sind in Tabelle 9 aufgeführt. 21

28 Ergebnisse Tabelle 9: Statistische Auswertung der Dignitätsbeurteilung von Knochen- und Weichteiltumoren mittels Positronen-Emissionstomographie (PET) PET=Positronenemissionstomographie; PPV= positiv prädiktiver Wert; NPV= negativ prädiktiver Wert; Unsichere Befunde als falsch positiv bzw. falsch negativ gewertet Unsichere Befunde als maligner Befund gewertet Spezifität 60,5% (26/43) 60,5% (26/43) Sensitivität 81,1% (30/37) 100% (37/37) PPV 63,8% (30/47) 68,5% (37/54) NPV 78,8% (26/33) 100% (26/26) Treffsicherheit 70% (56/80) 78,8% (63/80) [ 18 F]FDG- Positronen-Emissionstomographie/Computertomographie (PET/CT) Die mit Hilfe der PET/CT erreichten Sensitivität und Spezifität lag bei 81,1% bzw. bei 60,5%. Es ergab sich eine Treffsicherheit von 70% (56/80). Bei 15 von 80 Patienten ergab sich ein unsicherer Befund (18,8%). Bei einem negativen Vorhersagewert von 78,8% (26/33) und einem positiven Vorhersagewert von 63,8% (30/47) wurde bei 9 von 43 (20,1%) benignen Befunden mittels PET/CT eine falsch maligne Diagnose gestellt. Tabelle 10: Dignitätsbeurteilung mittels der die fusionierten Positronen- Emissionstomographie/ Computertomographie (PET/CT) (Referenz histopathologischer Befund) Histo= Histologie; PET/CT= Fusion von Positronenemissionstomographie und Computertomographie; Histo PET/CT maligne unsichere Befunde benigne Summe maligne benigne Summe In Tabelle 11 sind die Ergebnisse der alternativen Auswertung der unsicheren Befunde aufgeführt. 22

29 Ergebnisse Tabelle 11: Statistische Auswertung der Dignitätsbeurteilung von Knochen- und Weichteiltumoren mittels Positronen-Emissionstomographie/Computertomographie (PET/CT) PET/CT= Positronenemissionstomographie/Computertomographie; PPV= positiver prädiktiver Wert, NPV = negativer prädiktiver Wert; Unsichere Befunde als falsch positiv bzw. falsch negativ gewertet Unsichere Befunde als maligner Befund gewertet Spezifität 60,5% (26/43) 60,5% (26/43) Sensitivität 81,1% (30/37) 100% (37/37) PPV 63,8% (30/47) 68,5% (37/54) NPV 78,8% (26/33) 100% (26/26) Treffsicherheit 70% (56/80) 78,8% (63/80) 23

30 Ergebnisse 3.3 Vergleich von CT, PET und PET/CT bei der Dignitätsbeurteilung Eine Zusammenfassung der durch die einzelnen Modalitäten erreichten Sensitivität, Spezifität, der positiven und negativen Vorhersagewerte, sowie der Treffsicherheit ist in der Abbildung 2 dargestellt. Abbildung 2: Gegenüberstellung der Dignitätsbeurteilung von Knochen- und Weichteiltumoren (80 Patienten, Universität Ulm, Juni 2002 bis Dezember 2004) durch die Computertomographie (CT), Positronen-Emissionstomographie und PET/CT CT= Computertomographie; PET= Positronenemissionstomographie; PET/CT= Kombination von Positronenemissionstomographie und Computertomographie; PPV= positiver prädiktiver Wert; NPV= negativer prädiktiver Wert; Vergleich von Computertomographie und Positronenemissionstomographie Von den insgesamt 37 malignen Tumoren wurden 30 (30/37; 81,1%) sowohl durch die CT als auch durch die PET als richtig positiv bewertet. Unsichere Befunde ergaben sich bei 7 von 37 Patienten (18,9%), wobei 3 Patienten an einem Grad 1-Sarkom, ein Patient an einem Grad 2-Sarkom, 2 Patienten an einem Grad 3- Sarkom und einem nicht näher klassifizierten Synovialsarkom erkrankt waren. Eine falsch negative Klassifikation der Tumoren wurde für beide Methoden nicht beobachtet. Der Unterschied zwischen den beiden Modalitäten ist nicht statistisch signifikant. 24

31 Ergebnisse Tabelle 12: Vergleich von Computertomographie (CT) und Positronen- Emissionstomographie (PET) bei der Dignitätsbeurteilung maligner Läsionen (37 Patienten, Universität Ulm, Juni 2002 bis Dezember 2004) CT = Computertomographie; PET = Positronenemissonstomographie; CT unsichere richtig PET Befunde falsch Summe richtig unsichere Befunde falsch Summe Im Gegensatz zur CT wurden mittels der PET 7 (7/43; 16,3%) weitere benigne Läsionen korrekt klassifiziert. Bei der Dignitätsbeurteilung der benignen Tumoren mittels PET ergaben sich weniger als die Hälfte (5/43; 11,6% vs. 17/43; 39,5%) an unsicheren Befunden im Vergleich zur CT. Dagegen wurden mit der PET mehr Läsionen (12/43; 27,9%) als falsch maligne eingestuft als mit der CT (7/43; 16,3%). Die Unterschiede sind statistisch nicht signifikant. Tabelle 13: Vergleich von Computertomographie (CT) und Positronen- Emissionstomographie (PET) bei der Dignitätsbeurteilung benigner Läsionen (43 Patienten, Universität Ulm, Juni 2002 bis Dezember 2004) CT = Computertomographie; PET = Positronenemissonstomographie; CT unsichere richtig PET Befunde falsch Summe richtig unsichere Befunde falsch Summe Die Ergebnisse bezüglich der Diagnose von benignen und malignen Läsionen sind in der Tabelle 14 nochmals zusammengefasst. Ein statistisch signifikanter Unterschied ergibt sich auch für das Gesamtkollektiv nicht. 25

32 Ergebnisse Tabelle 14: Vergleich von Computertomographie (CT) und Positronen- Emissionstomographie (PET) bei der Dignitätsbeurteilung von Knochen- und Weichteiltumoren (80 Patienten, Universität Ulm, Juni 2002 bis Dezember 2004) CT = Computertomographie; PET = Positronenemissonstomographie; CT unsichere richtig PET Befunde falsch Summe richtig unsichere Befunde falsch Summe Vergleich von Computertomographie und kombinierter PET/CT Bei der Beurteilung von malignen Läsionen ergibt sich kein Unterschied zwischen der Computertomographie und der kombinierten PET/CT. Mittels beider Modalitäten wurden 30 Tumoren (30/37; 81,1%) richtig positiv klassifiziert. Bei 7 identischen Patienten war eine eindeutige Dignitätszuordnung nicht möglich. Es ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Methoden. Tabelle 15: Vergleich von Computertomographie (CT) und Positronen- Emissionstomographie/ Computertomographie (PET/CT) bei der Dignitätsbeurteilung maligner Läsionen (37 Patienten, Universität Ulm, Juni 2002 bis Dezember 2004) CT = Computertomographie; PET = Positronenemissonstomographie; PET/CT = Kombination von Positronenemissionstomographie und Computertomographie; CT unsichere richtig PET/CT Befunde falsch Summe richtig unsichere Befunde falsch Summe Ein falsche positiver Befund bei der Beurteilung benigner Läsionen wurde mittels beider Modalitäten bei 7 Patienten (7/43; 16,3%) erhoben und bei weiteren 2 Patienten (2/43; 4,7%) mittels der PET/CT. Vergleicht man die Modalitäten bezüglich der Anzahl an 26