Nierenzellkarzinoms. Epidemiologie. Selten im Vergleich zu anderen Tumoren 1. Risikofaktoren für sporadische Form

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1 Epidemiologie Nierenzellkarzinoms Manuela Schmidinger Medizinische Universität Wien Häufigster bösartiger Tumor der Niere (85%) Männer > Frauen 1 Häufigstes Alter bei Diagnose: 64 2 Inzidenz: 8.5/ (Österreich 2008) 3 Mortalität: 2.2/ (Österreich 2008) 3 1. Jemal et al. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90; 2. SEER Cancer Statistics Review, , National Cancer Institute; 3. GLOBOCAN Selten im Vergleich zu anderen Tumoren 1 Risikofaktoren für sporadische Form Cancer Incidence/ Mortality / Prostate Breast Lung Colorectal Cervix uteri Stomach HCC RCC Ovary NHL End Stage Nierenerkrankung 1 Adipositas Erhöhter Kaffeekonsum 4 Erworbenes renal cystic disease Risiko variabel von 1.9 bis 5.9 2, % der RCC durch Rauchen, relatives Risiko von 1.2 bis 2.3 2,3 1. Denton MD et al. Kidney Int 2002;61:2201-9; 2. Hammond EC et al. Natl Cancer Inst Monograph 19 (1996) ; 3. Martel CL et al. Crit Rev Oncol Hematol 2003;45:177-90; 4. Yu MC et al. J Natl Cancer Inst 1986;77:

2 Protektive Faktoren Alkohol: inverses Risiko in manchen Populationen 1 Risiko für RCC nimmt ab mit Konsum von: > 2 Gläsern Wein (OR 0.6, 95% CI ), Bier (OR 0.6, 95% CI ) Diagnose und klinische Präsentation > 50% zufällige Diagnosen 1 Triade Flankenschmerz, Hämaturie, abdominelle Schmerzen ist selten 1 Häufigstes zur Diagnose führendes Symptom: Hämaturie 1 Später: paraneoplastische Syndrome wie Hyperkalziämie, Anämie, Leukozytose, Thrombozytose 2, Nachtschweiss Nieren/Abdomenultraschall: sichere Methode für Neu- Diagnose! Besser einmal öfter Ad Urologe, präoperativ: CT Greving JP et al. Br J Cancer 2007 Aug6;97(3) Cohen HAT et al. N Engl J Med 2005;353: ; 2. Blay JY et al. Int J Cancer 1997;72: Die Therapie der Wahl im lokalisierten Stadium des RCC ist Interferon-alpha Interleukin-2 Chemotherapie Operation Strahlentherapie? Prognose Stadium-abhängig T1a < 4cm, limited to the kidney T1b > 4 < 7cm, limited to the kidney T2 > 7cm, limited to the kidney T3a Adrenal gland or perirenal and/or renal sinus, not beyond Gerota T3b Extends into renal vein or its segmental branches or vena cava below diaphragm or invades wall of vena cava T4 Invades beyond Gerota fascia N0 N1 N2 M0 M1 no lymph node involvement in a single regional lymph node in more than one regional lymph node no distant metastases distant metastases STAGES and 5-year survival Stage 1 N1N0M0M % Stage 2 T2N0M % Stage 3 T1-2/N1 or T3/N % Stage 4 T4 (any N or M) or N2 (any T or M) or M % 2

3 Langzeit-Outcome Lokalisiertes RCC mit OP oft heilbar OP= Nephrektomie oder Nephronsparende OP Metastasen Lunge Knochen Auch Patienten mit Cavathromben haben oft gutes Langzeitergebnis 30-40% entwickeln nach OP Metastasen 30% haben bereits zum Diagnose-Zeitpunkt Metastasen Leber Lymphknoten ZNS Typisch für RCC: Untypische Metastasenlokalisationen: Pankreas, Schilddrüse, Nase, Orbita, Vaginalwand Prognose im Metastasenstadium Median 32 Monate Immer öfter Langzeitüberlebende: >10 Jahre Gelegentlich Heilung Prognose im Metastasenstadium von zahlreichen Prognosefaktoren abhängig PFS (60 or 70) Zeit vom Primum bis Auftreten der Metastasen < 1a Hämoglobin (< Normwert) Hohes korrigiertes Kalzium Neutrophilie > 1 Metastasenlokalisation Spezielle Lokalisationen: Leber, Knochen, ZNS Keine Nephrektomie im Metastasenstadium Erhöhte LDH (> 1.5x oberer Normwert) Entzündung-Inflammationszeichen (ESR, CRP) MSKCC criteria, Motzer RJ et al. J Clin Oncol 20:

4 Prognose und Therapie metastasiertes Nierenzellkarzinom vor 2006 Nach OP des Primärtumors: Immuntherapie: IFN-alpha, Interleukin-2 Ansprechraten median 15% Medianes Überleben: 15 Monate Bessere Erkenntnis über den zugrundeliegenden Pathomechanismus hat zur Entwicklung neuer Therapiestrategien geführt Die medikamentöse Therapie der Wahl im Metastasenstadium des RCC besteht aus: Interferon-alpha Angiogenese-Inhibitoren Interleukin-2 Chemo-Immuntherapie Chemotherapie alleine? Rationale für den Einsatz Anti- Angiogenetischer Therapie beim mrcc Molekularer Hintergrund von Hippel-Lindau (VHL) Gen Produkt: Normale Funktion RCC: Tumore unterschiedlichen epithelialen Ursprungs Ergebnis verschiedener genetischer Abnormalitäten Bestimmte morphologische Merkmale Häufigster Typ: klarzelliges RCC, Verlust des VHL-Gens Transkription von Genen die für Tumorwachstum essentiell sind intact VHL Function or normoxia HIF-alpha: Intrazelluläres Protein Sorgt für kontinuierliche O2-Zufuhr Bei Hypoxie: Transkription von Hypoxie-induzierbaren Genen Bei Normoxie: unnötig Eugen von Arvid Lindau Hippel (1926) Zambrano NR et al., J Urol 1999;162: (1904) Latif et al. (1993) identify VHL gene mutation and link to clear-cell RCC Rini BI et al. J Clin Oncol 23:

5 von Hippel-Lindau (VHL) Gen Produkt: Aberrante Funktion intact VHL Function or normoxia VHL loss mimics hypoxia HIF is not destroyed and accumulates Intrazellulärer Anstieg von HIF-alpha: Transkription von Hypoxie-induzierbaren Genen Gene kodieren für Proteine, die essentiell für Tumor- Zell-Funktion sind: VEGF Angiogenese PDGF Perizyten für Endothel-Zell-Stabilität CAIX ph Regulation CXCR-4 Entstehung von Metastasen EGFR Tumorwachstum TGFα/IGF Tumorwachstum GLUT-1 Glucosekontrolle Signaltransduktion über Oberflächenrezeptoren auf Tumorzellen Rini BI et al. J Clin Oncol 23: Neue RCC-Therapien inhibieren HIFinduzierte Expression von WF an unterschiedlichen Stellen : Ein Paradigmenwechsel in der Therapie des mrcc 1. Sunitinib 2. Sorafenib 3. Temsirolimus 4. Bevacizumab+IFN-alpha 5. Pazopanib 6. Everolimus 7. Axitinib 5

6 Ergebnisse Erstlinien-Studien Therapie ORR (%) vs Vergleich PFS (Monate) OS (Monate) (cross-over*) Sunitinib 1,2 47 vs vs vs 21.8* Bev + IFN 3 31 vs vs vs 21.3 Bev + IFN 4 26 vs vs vs 17.4 Sorafenib vs vs 5.6 Na Pazopanib 6 32 vs 4 a 11.1 vs 2.8 a 22.9* b Temsirolimus 7c 8.6 vs vs vs 7.3 Pazopanib vs Sunitinib 8 31 vs vs vs Motzer et al. NEJM 2007; 356: ; 2. Motzer et al. J Clin Oncol 2009; 27: ; 3. Escudier et al. Lancet 2007; 370: ; 4. Rini et al. J Clin Oncol 2008; 26: ; 5. Escudier et al. J Clin Oncol 2009; 27: ; 6. Sternberg et al. J Clin Oncol 2010; 28: ; 7. Hudes et al. NEJM 2007; 356: ; 8. Motzer et al. ESMO 2012; Abstract LBA8_PR (Oral presentation) a first-line patients only; b total population; c temsirolimus monotherapy group; na: not applicable ESMO 2012 Therapie-Algorithmus für mrcc Setting Treatment group Standard recommendation First-line Favourable or intermediate risk Poor risk Second-line Post-cytokines Post-TKI Sunitinib Bevacizumab + IFN-α Pazopanib Temsirolimus Axitinib Sorafenib Pazopanib Axitinib Everolimus Third-line Post two TKIs Everolimus Adapted from Escudier B et al. Ann Oncol 2012; 23(suppl 7):vii65-vii71 Was muss der nicht-onkologische Internist über das mrcc wissen (1) Metastasektomie CCS: CR vs ICR vs no resection Erkennung: meist Zufall, Abdomen-Ulraschall! Bei Vorliegen eines Tumors: ad Urologie zur Operation Im lokalisierten Stadium: OP Im Metastasenstadium: auch OP des Primärtumors Keine adjuvante Therapie! Die Resektion von Metastasen kann beim individuellen Patienten sehr sinnvoll sein 4.8 vs 2.6 vs 1.1 years A.L. Alt et al., Cancer

7 Was muss der nicht-onkologische Internist über das mrcc wissen (2) Überweisung zu wem? Die Auswahl und Durchführung der medikamentösen Therapie sollte von einem auf RCC-spezialisierten Onkologen entschieden werden Wo wird der Internist danach evtl. noch involviert sein? Neue Therapien: neue Nebenwirkungen Management der Nebenwirkungen? Reversibilität der Nebenwirkungen Häufige NW moderner RCC-Therapien umfassen Übelkeit/Erbrechen Haarausfall Hypertonie Allergischer Schock Pilzinfektionen? Dosisreduktionen reduzieren beides: NW und Wirkung Häufigste Toxizitäten und Management KARDIOVASKULÄRE NW: HYPERTONIE Kardiovaskulär: Hypertonie, Proteinurie, kardiale NW, selten: Embolien und Thrombosen Gastrointestinal: Diarrhoe, Perforation, Stomatitis, Anorexie Allgemein: Müdigkeit Haut: HFS, Rash, Wundheilungsstörungen, Depigmentierung Metabolisch: Hypothyreose, Hyperlipidämien, Hypophosphatämien, Hyper- oder Hypoglykämien Alle modernen RCC-Therapien induzieren Hypertonie Keine definierten Risikofaktoren, wer eine Hypertonie entwickelt Biomarker: alle, die auf die Therapie ansprechen? Ursache: VEGF-Inhibitoren hemmen NO durch Inhibierung der NO-Synthase auf Endothelzellen hemmen Prostacyclin I2 führen zu einer Regression von Blutgefäßen Anstieg der Nachlast steigern Endothelin-1 Spiegel 7

8 Probability of OS Bei Auftreten von Hypertonie unter Angiogenese-Inhibitoren sollte: Eine antihypertensive Therapie initiiert werden Die Tumortherapie abgebrochen werden Die Tumortherapie Dosis-reduziert werden Ein Wechsel der Tumortherapie erfolgen Der Patient sofort stationär aufgenommen werden? Hypertonie-Management bei Patienten unter VEGF-Inhibitoren Engmaschiges Blutdruckmonitoring (Selbstmessung 3x täglich) Wie bei allen anderen Patienten entsprechend der ESC Guidelines und basierend auf individuellem kardiovaskulären Zustand Antihypertensive Therapien sind evtl. onkologisch von Vorteil: ARB inhibieren Wachstum und Migration von Tumorzellen Beta-Blocker sind anti-angiogenetisch Entwicklung von Hypertonie ist ein wichtiger Biomarker Hypertension as a potential biomarker of sunitinib-related efficacy Dose reduction only 1.0 Median OS 32.3 months (95% CI: 28.1 to NR) Anti-hypertensive drug only 0.9 Median OS 26.8 months (95% CI: 18.9 to NR) Both 0.8 Median OS 33.0 months (95% CI: 27.9 to NR) 0.7 Neither Median OS 25.8 months (95% CI: 19.0 to 30.2) 0.6 No HTN Median OS 6.4 months (95% CI: 5.0 to 9.5) Time (months) PFS was longer in patients with HTN, independent of use of anti-hypertensive drugs and HTN-induced dose reduction Sollen wir bei Patienten ohne Hypertonie die Dosis der Tumortherapie steigern? HTN status post cycle 1, day 1 Rini B, et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:

9 Weibliche Patientin unter Axitinib-Therapie, kein Ansprechen, keine Hypertonie Kardiale NW bei RCC-Patienten Dosiseskalation von 5 auf 7 mg 2xtgl Sind nahezu bei jedem Patienten zu erwarten Bedürfen einer endgültigen Beendigung der Tumortherapie Sind nie zu erwarten Ergeben sich aus dem Wirkmechanismus der? Tumortherapie Treten nur bei Patienten mit kardialen Co-Morbiditäten auf Jänner 2012 April 2012 Kardiale NW Patient 1: männlich, 50 Jahre, Tag 28 Sunitinib SUN SOR BEV PAZ AX TEMS EV all 3+4 all 3+4 all 3+4 all 3+4 all 3+4 all 3+4 all 3+4 CHF 13 nr nr nr <1 <1 nr nr nr nr nr nr nr nr Ischemia nr nr nr 3 <1 <1 nr nr nr nr nr nr nr nr Unvollkommen erfasst Patienten mit Sunitinib oder Sorafenib: 33.8% kardiale Events definiert als: ctnt, symptomatische Arrhythmie, Herzinsuffizienz, akutes Koronarsyndrom 40.5% EKG Veränderungen 18% typische klinische Symptome 9.4% schwer beeinträchtigt Alle konnten Tumortherapie nach Erholung wieder aufnehmen 1.Motzer RJ et al., J Clin Oncol 2009; 2. Rini B et al., Lancet 2011; 3.Motzer RJ ESMO 2012 COMPARZ; 4.Rini B et al., J Clin Oncol 2010; 5. Rini B et al., Lancet 2011; 6.Nosov DA et al., J Clin Oncol 2012; 7. Motzer et al. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl): Abstract 4501 (Oral presentation) ; 8 Hudes G et al., New Engl J Med 2007; 9. Motzer RJ et al., Lancet 2008; 10. Robinson E et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010; 11.Schmidinger M et al., J Clin Oncol 2008 Typische Angina Dyspnoe TNT: 0.72 ng/ml HK: OB 9

10 Patient 2, männlich, 60 Jahre, Tag 15 Sorafenib Kardiale Toxizität: Pathomechanismen? Vor Sorafenib Patienten mit präexistierender Hypertonie brauchen VEGF für kardiale Kompensationsmechanismen (Hypertrophie) T3-Hypothyreose ist mit diastolischer Dysfunktion assoziiert WM der Therapie Inhibition von HIF, ckit, PDGF, VEGF hemmt kardiale Kompensationsmechanismen Konkomitante Med mit QTverlängernder Wirkung (Amiodarone) oder CYP3A4 Inhibitoren (Verapamil, Nifedipin, Diltiazem) Tag 15 Sorafenib AV-Block II Wenckebach Co-Morbiditäten des Patienten Risiko durch Co-Medikation Management KARDIOVASKULÄRE TOXIZITÄT: Niere Basis Echo und EKG Keine routinemäßige Kontrolle von NT-pro-BNP, ctnt usw: sind bei ca 50% der Patienten erhöht und veranlassen zu unnötigen Untersuchungen Bei Symptomen, pathologischen Befunden: wie bei nicht-onkologischen Patienten Keine KI für T-Ass, Clopidogrel, usw aber höheres Blutungsrisiko bedenken Kardiale NW sind zumeist völlig reversibel: Tumortherapie muss weitergehen: engmaschige Kooperation Kardiologie/Onkologie! Klassische Folge einer VEGF-Inhibition Inhibition von VEGF auf Podozyten: Verlust der endothelialen Fenestrierung in Glomerula-Kapillaren, Podozytenverlust, Proteinurie Lückenhaft dokumentiert, vermutlich häufger Betrifft oft Langzeit-Patienten: plötzliches Kippen der zuvor kompensierten, moderaten Niereninsuffizienz Engmaschige Mitbetreuung durch Nephrologen 10

11 Endokrine und Metabolische NW METABOLISCHE NW: Hypothyreose Hyper glycemia Hypo glycemia Hypo thyroidism Hypo phophatemia SUN SOR PAZ BEV AX TIV TEM EV all 3/4 all 3/4 all 3/4 all 3/4 all 3/4 all 3/4 all 3/4 all 3/4 57 nr nr nr 54 5 nr nr nr nr 65 * 2* nr nr nr nr 17 <1 nr nr nr nr nr nr nr nr nr nr <1 <1 19 <1 24 nr nr nr nr nr nr nr nr nr 32 4 Triglyceride nr nr nr nr nr nr nr nr nr nr 53 < <1 Cholesterol nr nr nr nr nr nr nr nr nr nr 72 < *Glucose disorders, not otherwise specified; Highest reported incidence shown 1.Motzer RJ J Clin Oncol 2009; 2. Rini B Lancet 2011; 3.Motzer RJ ESMO 2012 COMPARZ; 4.Rini B J Clin Oncol 2010; 5. Rini B Lancet 2011; 6.Nosov DA J Clin Oncol 2012; 7. Motzer et al. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl): Abstract 4501 (Oral presentation) ; 8 Hudes G New Engl J Med 2007; 9. Motzer RJ Lancet 2008; 10. Robinson E Clin J Am Soc Nephrol 2010; 11. Hudes G et al., New Engl J Med 2007; 12. Motzer RJ et al., Lancet 2008 Meist Grad 2 oder 3, sehr häufig Mit-Ursache für Müdigkeit Grade Description 1 Asymptomatic, intervention not indicated 2 Symptomatic, not interfering with activities of daily living, thyroid replacement indicated 3 Ein Vorteil? Symptoms interfering with activities of daily living, hospitalisation indicated 4 Life-threatening myxoedema coma Hypothyreose als Vorteil??? Hypothyreose inhibiert Tumorzell-Proliferation bei verschiedenen Tumorzell- Modellen und im Tiermodell 1-4 Neoangiogenese Verbessert Überleben bei Patienten mit HNO-Tumoren 5-8 Schilddrüse und Krebs Die erste Beobachtung 1984, Dr. Aleck Hercbergs NSCLC, Stadium IV Multiple Metastasen wegen kardialer Arrhythmie mit Amiodaron behandelt Hospitalisierung wegen Bewusstseinsverlust Diagnose: Myxödem Koma 1. Theodossiou et al. Cancer. 1999;86:1596; 2. Goodman et al. Cancer Res. 1980;40:2336; 3. Mishkin et al. Cancer Res. 1981;41:340; 4. Nelson et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;132: Hercbergs et al. Anticancer Res. 2003;23:617; 6. Hercbergs et al. ASCO, 988; 7. Trentin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E Hercbergs AA et al., Anticancer Res 2003 Test Result Normal range T mg/100ml Free T mg/100ml TSH > mu/ml 11

12 Proportion survivng Schilddrüse und Krebs Die erste Beobachtung Monate später: Komplette Remission de NSCLC Metastasen Benefits von Hypothyreose bei Glioblastom und RCC 9 TSH-Anstieg innerhalb der ersten 2 Monate Therapie=unabhängiger Prognosefaktor für Überleben; HR: 0.35, p=0.016 Medianes Überleben: TSH >3.77: n.e. TSH 3.77: 19.3 months 1.0 Nach 5 weiteren Jahren: Ohne Tumortherapie weiterhin Tumor-frei 5-Jahres-Überleben üblicherweise-1% Verstirbt weitere 5 Jahre später an einem MCI im Alter von 74 Jahren Hercbergs et al. Anticancer Res. 2003;23:617; Hercbergs et al. ASCO, 1988; TSH max2 >3.77 TSH max P= Months Schmidinger et al. Cancer Vorteile/Nachteile Soll man die Therapie-induzierte Hypothyreose dann überhaupt behandeln? T4-Hypothyreose vorteilhaft für Outcome 1-6, aber T3- Depletion kann kardiale NW machen 7 Gestörte Relaxation und Ventrikelfüllung Anstieg peripherer Widerstand und drr Reduzierte EF bei Belastung Substitution daher notwendig: Bei Substitution bedenken: T3 ist das relevante Hormon T3 ist ausserdem 50x weniger proliferativ und pro-angiogen und reduziert T4 Kombination von T3 and T4 (Combithyrex) bevorzugen 1. Bergh et al. Endocrinology. 2005;146:2864; 2. Trentin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E1088; 3. Hercbergs et al. Anticancer Res. 2003;23:617; 4. Cristofanilli et al. Cancer. 2005;103:1122; 5. Tang et al. Endocrinology. 2004;145:3265; 6. Schmidinger et al. Cancer. In press; 7. Biondi et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:

13 Haut- und Weichteilveränderungen Wundheilungsstörungen SUN SOR PAZ BEV AX TIV TEM EV all 3/4 all 3/4 all 3/4 all 3/4 all 3/ 4 all 3/4 all 3/4 all 3/4 HFS nr nr nr nr nr nr Rash nr nr nr nr 13 <1 nr nr <1 Wound healing Depigmentation Highest reported incidence shown nr nr nr nr nr nr 1 <1 nr nr nr nr nr nr nr nr 27 <1 nr nr 38 <1 nr nr nr nr nr nr nr nr nr nr 1.Motzer RJ J Clin Oncol 2009; 2. Rini B Lancet 2011; 3.Motzer RJ ESMO 2012 COMPARZ; 4.Rini B J Clin Oncol 2010; 5. Rini B Lancet 2011; 6.Nosov DA J Clin Oncol 2012; 7. Motzer et al. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl): Abstract 4501 (Oral presentation) ; 8 Hudes G New Engl J Med 2007; 9. Motzer RJ Lancet 2008; 10. Robinson E Clin J Am Soc Nephrol 2010; 11. Hudes G et al., New Engl J Med 2007; 12. Motzer RJ et al, Lancet 2008 Männlicher Patient, 49 Jahre PR unter 2-Linien Axitinib, Metastasektomie abdomineller LN- Metastasen Axitinib-Stop eine Woche vor Therapie 24. Oktober 2012: (inkomplette) Metastasektomie Postoperativ Wiederaufnahme Axitinib 4 Wochen nach OP 7 Wochen postoperativ Event predictable? BMI 40 Pneumonitis Typische NW von mtor-inhibitoren Alle Grade und Grade 3+4 Inzidenz Everolimus: 17% and 3% 1 Temsirolimus alle Grade 29% 2 Pathogenese: T-Zell-mediierte Typ 4 allergische Reaktion 3,4 Histologie: granulomatöse Inflammation mit lymphozytärer Infiltration und Vasculitis 5 Auftreten nach ca 2-6 Wochen, kein kumulatives Risiko 5 Heilt bei 60% der Patienten aus Risikofaktoren: Patienten mit Lungenerkrankungen sollten eher keine mtor-inhibitoren erhalten Klinisches Management und Symptome Symptome: Dyspnoe, Husten, Pleuraerguss 1 Röntgen: zwei Muster 2,3 Diffus interstitelle Veränderungen Parenchymkonsolidierungen Management abhängig vom Ausmaß Grad 1: asymptomatisch: Beobachtung Grad 2: symptomatisch Wenn Infekt ausgeschlossen GGO/DID LPC Steroide, evtl. vorübergehende Dosisreduktion Grad 3: O 2 -Bedarf: Steroide +AB Therapie-Unterbrechung, Wiederbeginn in reduzierter Dosis, Therapieende bei nochmaligem Auftreten 1.Motzer RJ Cancer 2010; 2. Maroto JP J Clin Oncol 2011; 3. Morelon E Transplantation 2001; 4. Pham P-TT Transplantation 2004; 5. Porta C Eur J Cancer Porta C Eur J Cancer 2011; 2.Duran et al. Eur J Cancer. 2006;42: Rodriguez-Pascual et al. Anti-Cancer Drugs 2010;21: ; 4. Gruenwald V et al, Onkologie

14 Fatigue und Asthenie Ursachen: was ist beeinflussbar? Fatigue Asthenia SUN SOR PAZ BEV+IFN AX TIVO TEMS EVE All grades nr 20 Grade nr 3 All grades Grade Patient 1-5 : Genom, wenig physische Aktivität Tumor 6-10 : Inflammatorische Zytokine (IL-6, TNF ), neuroimmunologische Achse Müdigkeit, Anämie Therapie 11,12 : Hypothyreose, Hypophosphatämie, Muskelverbrauch (CK, CK-MB ), Hypoglykämien, Elekrolytverlust und Dehydrierung durch Diarrhoe 1. Cella D Oncology 1998; Scialla SJ Journal of Pall Med 2006; 4. Dantzer R et al., Brain Behav Immun J Pain Symptom Manage 2010; 2.Aouizerat BE Biol Res Nurs 2009; 3. Rausch SM Cancer 2010; 4.Jacobsen PB Semin Clin Neuropsychatry ; 5.Donovan KA Health Psychol 2007; 6.Whiteside TL Cancer Treat Res 2006; 7.Whiteside TL Oncogene 2008; 8.Hart BL Neurosci Biobehav Res 1988; 9.Dantzer R Life Sci 1989; 10. Dantzer R Brain Behav Immun 2001; 11.Ma Y Semin Immunol 2010; 12.Wang BS Brain Behav Immun 2010 Zusammenfassung Moderne Nierenzellkarzinom-Therapien haben das Überleben der Patienten erheblich verändert Neue Therapien=neue Nebenwirkungen Kenntnis der Nebenwirkungen und deren Management sind von großer Bedeutung, um das Potential der Therapien vollständig auszuschöpfen Art der Nebenwirkungen umfassen das gesamte internistische Spektrum Nebenwirkungs-Management bedarf eines multidisziplinären Vorgehens und der engmaschigen Kooperation von Internisten und Chirurgen Dosisreduktionen und Therapieabbrüche sollten nach Möglichkeit vermieden werden 14