Diabetes im Alter: Neue Substanzen, veränderte Behandlungsziele, aktualisierte Empfehlungen

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1 Diabetes im Alter: Neue Substanzen, veränderte Behandlungsziele, aktualisierte Empfehlungen Jörg Bojunga Medizinische Klinik I SP Endokrinologie und Diabetologie Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai Frankfurt am Main Übersicht Brauchen wir neue Antidiabetika? Was ist das Behandlungsziel? Der geriatrische Patient Aktualisierte Empfehlungen 1

2 DDG Leitlinie HbA1c und Mortalität Lancet 2010; 375:

3 Verschreibungspraxis 13% 4% Glitazone Metformin 25% 17% 34% 49% Sulfonylharnstoffe Andere 32% 26% Metformin: pleiotrope Effekte 3

4 Metformin-Profil Metformin: Dosis-Wirkung nach 14 Wochen Mittlere Nüchtern-BZ-Differenz (mg/dl) vs. Baseline Placebo (n=79) 500 mg/d (n=73) 1000 mg/d (n=73) 1500 mg/d (n=76) 2000 mg/d (n=73) 2500 mg/d (n=77) Garber AJ et al. AJM Vol. 103, Dec. 1997, S

5 Limitierungen bisheriger Therapien UKPDS 9 konventionell* Glibenclamid Metformin Insulin ADOPT 8 Rosiglitazon Metformin Glibenclamid 8.5 Median des HbA 1c (%) Empfohlenes Therapieziel <7,0% ,2% obere Grenze des Normalbereichs Jahre seit der Randomisierung *Initiale Diät, dann Sulfonylharnstoffe, Insulin und/ oder Metformin, wenn NBZ>15 mmol/l; Empfehlungen der ADA. UKPDS 34, n= Zeit (Jahre) UKPDS 34. Lancet 1998:352:854 65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23): Limitierungen bisheriger Therapien Gewichtsveränderung (kg) UKPDS: bis zu 8 kg in 12 Jahren Insulin (n=409) Glibenclamid (n=277) Metformin (n=342) Jahre seit der Randomisierung Konventionelle Behandlung (n=411); initiale Diät, dann Sulfonylharnstoffe, Insulin und/ oder Metformin, wenn NBZ >15 mmol/l Gewicht (kg) 100 ADOPT: bis zu 4,8 kg in 5 Jahren Jahre Rosiglitazon Metformin Glibenclamid UKPDS 34. Lancet 1998:352: n=at baseline; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):

6 Limitierungen bisheriger Therapien Konventionell Insulin Chlorpropamid Glibenclamid Metformin Alle Episoden Schwere Episoden Anteil Patienten Hypo (%) Jahre n. Randomisierung ukpds Glitazone und Blasenkrebs Diabetologia (2012) 55:

7 Glitazone und Frakturen CMAJ 2009;180(1). OAD und Krebsüberleben Diabetes Care 35: ,

8 Benötigen wir neue Antidiabetika? Das Inkretinkonzept 8

9 Das Inkretinkonzept McIntyre et al.: Lancet 2:20-21, 1964 Die entero-insulinäre Achse GLP-1 Creutzfeld.: Diabetologia 16:75-85,

10 GLP-1 physiologische Wirkungen Meier et al. : Internist 48: 698, 2007 GLP-1 Wirkung beim Gesunden Sättigung (p = 0.013) Völlegefühl (p = 0.012) Hunger (p = 0.028) Voraussichtliche Essensmenge (p = 0.012) Flint et al. 1998; J Clin Invest 101:

11 Gila Monster GLP-1 Analoga Nauck et al. : Der Diabetologe 3: 387,

12 GLP-1 Analoga und Insulinsekretion Fehse et al J Clin Endocrinol Metab GLP-1 Analoga und Insulinsekretion Fehse et al J Clin Endocrinol Metab 12

13 GLP-1 Analoga und Insulinsekretion Fehse et al J Clin Endocrinol Metab Liraglutid : Verminderung des HbA 1c # Veränderung des HbA1c (%) Monotherapie LEAD 3 Metforminkombination LEAD 2 Baseline A1c % 8,2 8,2 8,2 8,3 8,4 8,4 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2-1,4-1,2* -0,9-1,3-1,3-1, 2-1,6-1,6* SHkombination LEAD 1-1,4* -1,5* -0,8 MetTZDkombination LEAD 4-1,5* -1,5* Met SHkombination LEAD 5-1,3* Liraglutid 1,2 mg Liraglutid 1,8 mg Glimepirid Rosiglitazon Glargin 8,5 8,5 8,4 8,3 8,3 8,3-0,5 8,3 8,1-1,0 Placebo Signifikant *vs. Vergleich; # Änderung des HbA 1c gegenüber Baseline für die Gesamtpopulation (LEAD 4,5) Gabe nach Versagen von Diät und Bewegung (LEAD 3); oder zusätzlich zu vorheriger OAD-Monotherapie (LEAD 2,1). Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, Online-Publikation, 25. Sept (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5). 13

14 Exenatide 1x wöchentlich HbA 1c -Senkung Ausgangswert 0.0 Mittlere # (SE) HbA 1c Senkung (%) DURATION-1 DURATION-2 DURATION-3 8,3 % 8,3 % 8,6 % 8,5 % 8,5 % 8,3 % 8,3 % -1,9 p=0,0023-1,5-0,9-1,2-1,5-1,5 Exenatide 1x wöchentlich Exenatide 2 x täglich p=0,0001 p=0,0165 Exenatide 1x wöchentlich zeigte hier gegenüber allen aktiven Vergleichssubstanzen eine signifikant überlegene HbA 1c -Senkung Drucker DJ et al. Lancet 2008;372(9645): ; Bergenstal RM et al. Lancet 2010;376(9739): ; Diamant M et al. Lancet 2010;375(9733): Sitagliptin Pioglitazon Insulin glargin -1,3 p=0,017 # LS mean ITT: 26 bis 30 Wochen Exenatide 1x wöchentlich Gewichtsreduktion Ausgangswert 3.0 DURATION-1 DURATION-2 DURATION kg 102 kg 89 kg 87 kg 88 kg 91,2 kg 90,6 kg Mittlere # Änderung (SE) des Körpergewichts (kg) ,7 p=0,89-3,6-2,3-0,8 p=0,0002 p<0,0001 2,8 Exenatide 1x wöchentlich Exenatide 2 x täglich 1,4-2,6 p<0,0001 Sitagliptin Pioglitazon Insulin glargin # LS mean ITT: 26 bis 30 Wochen Exenatide 1x wöchentlich zeigte in allen Studien eine signifikante Gewichtsreduktion Drucker DJ et al. Lancet 2008;372(9645): ; Bergenstal RM et al. Lancet 2010;376(9739): ; Diamant M et al. Lancet 2010;375(9733):

15 GLP 1-Analoga Zulassung und Kosten Mono Met SH Glita SH/Me Gl/Me Nierenins. Trans. > 3x Insul. Monats -kosten Byetta - (-) 124 2x10µg Bydureon - (-) x2mg Victoza - - (-) (-) () 124 1,2mg GLP 1-Analoga Sicherheit 15

16 GLP 1-Analoga Sicherheit GLP 1-Analoga Sicherheit Zusammenfassend muss ein möglicher Zusammenhang zwischen inkretinbasierten Therapieformen und Pankreatitis sowie Krebs sorgfältig beachtet, überwacht und weiter untersucht werden. Eine Therapie mit GLP-1- Analoga oder DPP-4-Hemmern soll nicht ungezielt und breit, sondern immer nur entsprechend der Zulassung und leitliniengerecht erfolgen. Patienten sollen diese Therapie keinesfalls selbst absetzen, sondern sich mit ihrem Arzt besprechen. DGE Stellungnahme

17 DPP4-Inhibitoren GIP GLP-1 (biologisch [1-42] [7-36 Amid] aktiv) DPP4- Hemmung GIP GLP-1 (biologisch [3-42] [9-36 Amid] inaktiv) Sitagliptin vs. Glipizid zusätzlich zu Metformin Mean change from baseline (for both groups): % Mean HbA 1c Glipizide (n=411) Sitagliptin 100 mg qd (n=382) Zeit (Wochen) 17

18 Entwicklung des Körpergewichtes und Hypoglykämie-Häufigkeit Körpergewicht (kg) zwischen den Gruppen = 2.5 kg (p<0.001) Nach 52 Wochen Glipizid: 1.2 kg Sitagliptin: 1.3 kg Inzidenz (%) % p< % Zeit (Wochen) 0 Woche 52 Glipizide (n=411) Glipizide (n=584) Sitagliptin 100 mg qd (n=382) Sitagliptin 100 mg (n=588) 18

19 Synopsis der Wirkungen Meier et al. : Internist 48: 698, 2007 DPP4-Inhibitoren Zulassung und Kosten Mono Met SH Glita SH/Me Gl/Me Nierenins. Trans. > 3x Insul. Monats -kosten Galvus Jalra Januvia - 62 Onglyza - - () - 59 Xelevia - 62 Metformin 2x1g: ca. 10/Monat 19

20 Ausblick: SGLT2-Inhibitoren SGLT2-Inhibitoren ein verblüffend einfaches Prinzip Chao Nat Rev 9:551 (2010) 20

21 SGLT2-Inhibitoren ein verblüffend einfaches Prinzip Chao Nat Rev 9:551 (2010) Was sind die Therapieziele? 21

22 ACCORD und ADVANCE Hypoglykämien eine reale Gefahr? Zoungas N Engl J Med 2010;363:

23 Hypoglykämien eine reale Gefahr? Zoungas N Engl J Med 2010;363: Glukosekontrolle und Komplikationen VADT Studie N Engl J Med 2009;360:

24 Demenz und Hypoglykämierisiko Diabetologia (2009) 52: Hypoglykämie und Demenzrisiko JAMA. 2009;301(15):

25 Der geriatrische Patient 25

26 Geriatrische Syndrome Die 5 geriatrischen I Immobilität Instabilität und Sturzgefahr Inkontinenz intellektueller Abbau iatrogene Schädigungen Evtl. ergänzt durch: Fehl- und Mangelernährung Gebrechlichkeit und Sarkopenie chronische Schmerzprobleme Go-Go s Slow-Go s No-Go s 26

27 27

28 Cut-Off bei 45 s: PPV 75%NPV 65% 28

29 Versorgungsrealität älterer Menschen Z Gerontol Geriat : Fazit 29

30 Möglicher Stellenwert der neuen Antidiabetika Nauck, Gallwitz. In: DDP4-Inhibitoren, Thieme 2008 Möglicher Stellenwert der neuen Antidiabetika NICHT VERORDNEN: GLP-1-ANALOG LIRAGLUTID (VICTOZA) BEI TYP-2-DIABETES Ein klinischer Nutzen im Hinblick auf Folgeerkrankungen des Diabetes und die Langzeitsicherheit sind nicht geprüft. Liraglutid wird schlecht vertragen mit häufigen Abbrüchen wegen unerwünschter Effekte. Im Vordergrund stehen Magen-Darm-Beschwerden. Liraglutid steht im Verdacht, karzinogen zu wirken. Im Tierversuch erzeugt es bei Ratten und Mäusen im Bereich therapeutischer Dosierungen C-Zell-Adenome und -Karzinome. Eine Relevanz dieses Befundes für Menschen ist nicht auszuschließen. Auch in klinischen Studien kommen Neoplasien unter dem GLP-1-Analog insgesamt häufiger vor. Wir erachten die Nutzen-Schaden-Bilanz von Liraglutid als negativ und warnen vor der Anwendung. 30

31 Cochrane Review DDP4-Inhibitoren haben einen gewissen theoretischen Vorteil gegenüber bisher verfügbaren OAD Die Anwendung sollte aktuell auf spezielle Patienten beschränkt bleiben Vor der breiten Anwendung werden Langzeitdaten zu kardiovaskulären Endpunkten und Sicherheit dringend benötigt Weitere Informationen zu Wirkungen insb. auf das Immunsystem sind notwendig Weitere Langzeitdaten zu Patienten bezogenen Parametern wie QoL, diabetischen Komplikationen und Gesamtmortalität werden benötigt Richter et al. : Cochrane Database Syst Rev 16(2): CD006739, 2008 ADA Empfehlungen 2012 Diabetes Care epub 4/

32 Therapieziele N Engl J Med 2012;366: Diabeteseinstellung Diabetes Care epub 4/

33 Ältere Menschen mit Diabetes mellitus und gutem funktionellen Status (Go-Go) Leitliniengerechte Therapie der einzelnen Erkrankungen unter Berücksichtigung primär-und sekundärpräventiver Ansätze, d.h. normnahe Blutzuckereinstellung (besonders bei Neumanifestation), normotensive Blutdruckeinstellung, kritische Orientierung an nicht-geriatrischen Leitlinien Vorgehensweisen mit strukturierter Schulung, modifizierten Ernährungsempfehlungen, grundsätzlich auch komplexere antihyperglykämischetherapieformen möglich HbA1c (6,5)-7% ohne Hypoglykämien 33

34 Ältere Menschen mit Diabetes mellitus und eingeschränktem funktionellen Status (Slow-Go) Ziele sollten zusammen mit dem Patienten definiert werden und sich nach dem Alter, dem Wohlbefinden, dem Funktionsstatus, der Lebenserwartung und den primären Therapiezielen des Patienten richten (Lebensqualität) Primär Blutdruckeinstellung, sekundär Blutzuckereinstellung, Prävention von makrovaskulären Folge-und Begleiterkrankungen Einfachere antihyperglykämischetherapieformen sinnvoll HbA1c 7 bis 8% ohne Hypoglykämien Ältere Menschen mit Diabetes mellitus und extrem eingeschränktem funktionellen Status oder terminal erkrankte Menschen (No-Go) Symptomkontrolle und maximale Lebensqualität stehen als Therapieziel im Vordergrund Strikte Prävention lebensqualitätsmindernder Syndrome und Hypoglykämien Vorgehensweisen mit Schulung des Pflegepersonals, möglichst keine Einschränkung der Ernährung, einfache antihyperglykämischetherapieformen sinnvoll HbA1c sekundär, keine Hypo- oder Hyperglykämien 34

35 Diabetes im Alter: Neue Substanzen, veränderte Behandlungsziele, aktualisierte Empfehlungen Jörg Bojunga Medizinische Klinik I SP Endokrinologie und Diabetologie Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai Frankfurt am Main APOLLO-Studie BOT vs. SIT Lancet 2008; 371: