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2 Studientreffen ADO Essen , Uhr Melanom Adjuvant/neoadjuvant EORTC COMBI-AD: BRF BRIM8 IMMUNED MO28848

3 EORTC protocol Adjuvant peginterferon alpha-2b for 2 years vs. Observation in patients with an ulcerated primary cutaneous melanoma with T(2-4)b N0 M0: a randomized phase III trial of the EORTC Melanoma Group PI: Alessandro Testori NCT number: NCT EudraCT: Study Start Date: October 2012 Estimated Primary Completion Date: March 2026 Centers: Essen, Heidelberg, Kiel, Köln, Lübeck, Mainz, Mannheim Würzburg, (43 centers Europe-wide)

4 Adjuvant peginterferon alpha-2b for 2 years vs. Observation in patients with an ulcerated primary cutaneous melanoma with T(2-4)b N0 M0: a randomized phase III trial of the EORTC Melanoma Group Firstline Patients with an ulcerated melanoma with Breslow >1 mm, N0M patients stages IB-IIC tumor-free R A N D O M I Z A T I O N 1:1 ARM A Biological: PEG IFN alfa-2b 3µg/kg weekly injections for 2 y. ARM B No Intervention: Observation

5 Adjuvant peginterferon alpha-2b for 2 years vs. Observation in patients with an ulcerated primary cutaneous melanoma with T(2-4)b N0 M0: a randomized phase III trial of the EORTC Melanoma Group Endpoints: Primary Endpoint: Disease-free survival(dfs) Secondary Endpoint: Overall survival(os), Distant metastases-free survival, Safety-tolerability, QoL Inclusion criteria: Subjects must be between years old. Subjects must have histologically documented ulcerated primary cutaneous melanomas with T(2-4)b N0M0. Adequate resection of ulcerated primary cutaneous melanoma. 1 to 2 cm normal tissue excision margins SNB must occur within 12 weeks prior randomization. Exclusion criteria: No mucosal melanoma nor ocular melanoma. No evidence of nodal involvement confirmed by sentinel lymph node biopsy No evidence of regional nor distant lymph node metastases nor satellites/intransit metastases No evidence of distant metastasis No prior chemotherapy, immunotherapy/vaccine, hormonal or radiation therapy for melanoma. No prior treatment with interferon-alfa for any reason.

6 GSK protocol Combi AD A phase III randomized double blind study of dabrafenib in COMBInation with trametinib versus two placebos in the adjuvant treatment of high-risk BRAF V600 mutation-positive melanoma after surgical resection PI: GlaxoSmithKline ClinicalTrials: NCT EUDRACT: Study Start Date: January 2013 Estimated Primary Completion Date: July 2015 Centers: Aachen, Berlin, Bochum, Bonn, Buxtehude, Darmstadt, Erfurt, Essen, Freiburg, Gera, Hannover, Heilbronn, Kassel, Kiel, Koeln, Luebeck, Magdeburg, Mainz, Mannheim, Marburg, München, München, Nürnberg, Quedlinburg, Regensburg, Schwerin, Tuebingen, Ulm, Wiesbaden, Würzburg (164 centers worldwide)

7 A phase III randomized double blind study of dabrafenib in COMBInation with trametinib versus two placebos in the adjuvant treatment of high-risk BRAF V600 mutation-positive melanoma after surgical resection Firstline BRAF V600 positive melanoma patients 852 patients stage IIIA-IIIC tumor-free tumor tissue required R A N D O M I Z A T I O N 1:1 ARM A Dabrafenib (150 mg twice daily) and Trametinib (2 mg once daily) orally for 12 months ARM B 2 x Placebo for 12 months

8 A phase III randomized double blind study of dabrafenib in COMBInation with trametinib versus two placebos in the adjuvant treatment of high-risk BRAF V600 mutation-positive melanoma after surgical resection Endpoints: Primary Endpoint: Disease-free survival(dfs) Secondary Endpoint: Overall survival(os), Distant metastasis-free survival, Safety-tolerability, Inclusion criteria: Histologically confirmed high-risk stage III cutaneous melanoma, V600E/K mutation positive. Surgically rendered free of disease no more than 12 weeks before randomization. Exclusion criteria: Known mucosal or ocular melanoma or the presence of unresectable in-transit metastases. Evidence of distant metastatic disease. Prior systemic anti-cancer treatment and radiotherapy for melanoma

9 Roche protocol BRIM8 A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Vemurafenib (RO ) Adjuvant Therapy in Patients With Surgically Resected, Cutaneous BRAF Mutant Melanoma at High Risk for Recurrence PI: ClinicalTrials: NCT EUDRACT: Study Start Date: September 2012 Estimated Primary Completion Date: June 2016 Centers: Bochum, Buxtehude, Essen, Frankfurt am Main, Heidelberg, Kiel, Köln, Mainz, Mannheim, Münster, Tübingen, Würzburg (225 centers worldwide)

10 A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Vemurafenib (RO ) Adjuvant Therapy in Patients With Surgically Resected, Cutaneous BRAF Mutant Melanoma at High Risk for Recurrence Firstline BRAF V600 positive melanoma patients 725 patients stage IIC-IIIC tumor-free tumor tissue required R A N D O M I Z A T I O N 1:1 ARM A Vemurafenib 960mg twice daily for 52wk ARM B Placebo twice daily for 52wk

11 A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Vemurafenib (RO ) Adjuvant Therapy in Patients With Surgically Resected, Cutaneous BRAF Mutant Melanoma at High Risk for Recurrence Endpoints: Primary Endpoint: Disease-free survival(dfs) Secondary Endpoint: Overall survival(os), Distant metastasis-free survival, Safety-tolerability, Pharmacokinetics, QoL Inclusion criteria: Completely resected (within 70days from randomization), histologically confirmed, Stage IIC or Stage III, cutaneous melanoma, the patients with IIIA must have at least one lymph node metastasis measuring > 1 mm BRAFV600 mutation-positive status (Cobas) Life expectancy of at least 5 years Exclusion criteria: History of limb perfusiontherapy/radiotherapy/any systemic therapy for the treatment of melanoma(e.g. interferon-alpha-2b, pegylated interferon-alpha- 2b). Active malignancy other than melanoma(within 3 years). Exceptions exist. Major surgical procedure within 4 weeks prior to first dose of study treatment. Active autoimmune disease. Metastases, history of recurrent lymph node involvement and In-transit metastases or satellite lesions.

12 A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Vemurafenib (RO ) Adjuvant Therapy in Patients With Surgically Resected, Cutaneous BRAF Mutant Melanoma at High Risk for Recurrence CURRENT GLOBAL STATUS August 15, 2014 # of countries involved: 29 # of active sites: 200 # of patients randomized globally 238 # of patients screened globally 863 # of patients screening failures 577 STUDY TIMELINES: First patient in: 24. September 2012 (US) Last patient in: 31. December 2015 Total target: 725 pat. randomized

13 IMMUNED A Phase 2 Randomized Trial of Immunotherapy with Nivolumab or Nivolumab plus Ipilimumab versus Observation as a Post- Surgical/Post-Radiation Treatment for Stage IV Melanoma with No Evidence of Disease (NED) - IMMUNED PI: Prof. Dr. Dirk Schadendorf ClinicalTrials: EUDRACT: Study Start Date: QII, 2015 Estimated Primary Completion Date: QIV, 2019 Centers: TBA

14 IMMUNED 1 : 1 : 1, N=315

15 A Phase 2 Randomized Trial of Immunotherapy with Nivolumab or Nivolumab plus Ipilimumab versus Observation as a Post-Surgical/Post-Radiation Treatment for Stage IV Melanoma with No Evidence of Disease (NED) - IMMUNED Endpoints: Primary Endpoint: Relapse-Free Survival (RFS) rate at 6 and 12 months Secondary Endpoint: Overall survival(os), Safety-tolerability, Inclusion criteria: Stage IV melanoma arising from a primary cutaneous site or metastatic from an unknown primary site with no evidence of disease (NED) Age18 to 80 years Known BRAF status Tumor tissue from metastatic site of disease must be provided for biomarker analyses. Exclusion criteria: History of primary uveal or mucosal melanoma Prior therapy with CTLA4 or PD1 antibodies Use of any investigational or non-registered product (drug or vaccine) other than the study treatment

16 NEO-VC MO28848 Neoadjuvant treatment with the combination of vemurafenib and cobimetinib (GDC-0973) in limited metastasis of malignant melanoma (AJCC stage IIIC/IV) and integrated biomarker study: a single armed phase II EADO trial PI: Prof. Dr. Claus Garbe ClinicalTrials: EUDRACT: Study Start Date: QIV, 2014 Estimated Primary Completion Date: QI, 2017 Centers: TBA

17 NEO-VC single Arm, N=110

18 Neoadjuvant treatment with the combination of vemurafenib and cobimetinib (GDC- 0973) in limited metastasis of malignant melanoma (AJCC stage IIIC/IV) and integrated biomarker study: a single armed phase II EADO trial Endpoints: Primary Endpoint: Percent of patients who actually become resectable and are resected Secondary Endpoint: Progression-free survival, Overall survival(os), Safety-tolerability, Inclusion criteria: Adult patients, 18 years of age Metastatic melanoma, stage IIIC or IV (AJCC 2010) ECOG 0-1 MAP-kinase pathway inhibitor treatment-naïve Positive for BRAF V600 mutation, preferentially to be shown from metastatic tumor tissue Exclusion criteria: Candidates for direct surgery: patients with single site easily resectable metastasis Major surgical procedure or significant traumatic injury within 2 weeks prior to first dose of study drug treatment Active central nervous system metastases except metastases after complete resection or stereotactic irradiation and stable status for at least 3 months

19 CAMN107B2301 The TEAM Trial (Tasigna Efficacy in Advanced Melanoma): A Phase II, Open Label, Multi-center, Single-arm Study to Assess the Efficacy of (Nilotinib)Tasigna in the Treatment of Patients With Metastatic and/or Inoperable Melanoma Harboring a c-kit Mutation Sponsor: Novartis Pharma Services AG

20 The TEAM Trial (Tasigna) Efficacy in Advanced Melanoma Timelines Studienstart Date: June 2010 gescreent: 877 Enrollment: 55 (5 in Deutschland) Studienende: August 2013 Geplante Datenveröffentlichung (Termin, Kongress?)

21 The TEAM Trial (Tasigna) Efficacy in Advanced Melanoma Hemmung der BCR-ABL-Kinase Frequencies of KIT Mutations KIT mutation rate 12.1% (106/877) Exon 11 = 52% > Exon 13 = 28% > Exon 17 = 19% > Exon 9 = 3%

22 AB08026 A Phase 3 Study to Compare Efficacy and Safety of Masitinib to Dacarbazine in the Treatment of Patients With Non-Resectable or Metastatic Stage 3 or Stage 4 Melanoma Carrying a Mutation in the Juxta Membrane Domain of C-Kit AB Science

23 Phase 3 Study Masitinib vs Dacarbazine Condition Intervention Phase Metastatic Melanoma Drug: masitinib 7,5 mg / KG / day Drug: dacarbazine 1,000 mg/m2 once every three weeks Phase 3 Study Status: Estimated Study Completion Date: No date given Estimated Primary Completion Date: TKI zur Hemmung des mutiertes ckit This study is currently recruiting participants. December 2013 (Final data collection date for primary outcome measure)

24 Phase 3 Study Masitinib vs Dacarbazine Inclusion Criteria: non-resectable IIIB or IIIC, or 4 melanoma detectable c-kit JM mutation confirmed by DNA or RNA after screening of mucosal or acral melanoma or melanoma on skin with chronic sun-induced damages measurable disease according to RECIST ECOG 2

25 Phase 3 Study Masitinib vs Dacarbazine Exclusion Criteria: other malignancies disease-free for < 3 years active brain metastases Patients with treated brain metastases are eligible if : 3 brain lesions or less lesion(s) diameter is 2 cm radiation therapy was completed 4 weeks prior to baseline Surgery was completed 4 weeks prior to baseline Lesions assessed by follow-up scan (or MRI if MRI performed before brain therapy) 1 month after brain therapy are considered under control at baseline Patient refractory to dacarbazine Prior treatment with a tyrosine kinase c-kit inhibitor

26 CMEK162X2201 The TEAM Trial (Tasigna Efficacy in Advanced Melanoma): (Binimetinib) A Phase II, Open Label, Multi-center, Single-arm Study to Assess the Efficacy of Tasigna in the Treatment of Patients With Metastatic and/or Inoperable Melanoma Harboring a c- Kit Mutation Sponsor: Novartis Pharma Services AG

27 CMEK162X2201 Ascierto PA et al. Lancet Oncology 2013

28 CMEK162X2201 Ascierto PA et al. Lancet Oncology 2013

29 CMEK162X2201 Ascierto PA et al. Lancet Oncology 2013

30 CMEK162X2201 Ascierto PA et al. Lancet Oncology 2013

31 CMEK162X2201 Ascierto PA et al. Lancet Oncology 2013

32 CMEK162A2301 NEMO The NEMO trial (NRAS melanoma and MEK inhibitor): A randomized Phase III, open label, multicenter, two-arm study comparing the efficacy of MEK162 versus dacarbazine in patients with advanced unresectable or metastatic NRAS mutation-positive melanoma Sponsor: Novartis Pharma Services AG

33 CMEK162A2301 Study Design Patients with advanced unresectable or metastatic melanoma Cutaneous melanoma or melanoma of unknown primary origin Any number of prior immunotherapy regimens allowed (N = 393) Prescreening to centrally confirm NRAS Q61 mutation RANDOMIZATION 2:1 Stratification by stage (IIIC, IVM1a, and IVM1b vs IVM1c), ECOG (0 vs 1), and prior immunotherapy (yes vs no) MEK162 (Binimetinib) 45 mg bid n = 262 Dacarbazine 1000 mg/m 2 q3w n = 131 bid, twice daily; q3w, every 3 weeks. NCT Accessed May 30, CMEK162A2301 NEMO

34 CMEK162A2301 Study Objectives Primary objective To determine whether treatment with MEK162 prolongs PFS as compared to dacarbazine Based on tumor assessment according to RECIST 1.1 criteria Blinded tumor assessment read by a BIRC* Key secondary objective To compare Overall Survival (OS) between treatment arms Other secondary objectives Efficacy linked Overall Response Rate, time to objective response, duration of objective response, disease control rate Safety and tolerability of MEK162 *BIRC: Blinded Independent Review Committee 34 CMEK162A2301 NEMO

35 CMEK162A2301 Key inclusion /exclusion criteria Inclusion criteria Diagnosis of locally advanced, unresectable or metastatic cutaneous melanoma (AJCC Stage IIIC, or IV) Presence of NRAS Q61 mutation in tumor tissue prior to randomization Naïve untreated patients or patients who have progressed on or after prior treatmnet with any number of lines of immunotherapy;prior adjuvant therapy is permitted except the administration of MEK inhibitors Evidence of at least one measurable lesion ECOG performance status of 0 of 1 Exclusion criteria Any untreated central nervous system (CNS) lesion. However patients are eligible if all known CNS lesions have been treated with stereotactic radiotherapy or surgery and patient remained without evidence of CNS disease progression 4 weeks Uveal or mucosal melanoma History of current evidence of retinal vein occlusion (RVO) or current risk factors for RVO Prior therapy with a MEK inhibitor 35 CMEK162A2301 NEMO

36 CMEK162A2301 Participating Countries (23) / Sites (163) Argentina Australia Australia Belgium BrazilCanada Canada Czech Rep. France Greece Germany Hungary Israel Italy Japan Korea Netherlands Poland Portugal Russia Slovakia South Africa Spain Sweden Switzerland Turkey UK USA 36 CMEK162A2301 NEMO

37 CMEK162A2301 Timelines FPFV Estimated Study Completion Date JUL2013 DEC2016 Rekrutierung voraussichtlich bis März CMEK162A2301 NEMO

38 CMEK162A2301 Participating Sites Germany (20) Universitätsklinikum München Universitätsklinikum Freiburg Universitätsklinikum Tübingen Universitätsklinikum Heidelberg Universitätsklinikum Essen Klinikum Kassel Fachklinik Hornheide Universitätsklinikum Köln MHH Hannover Elbe Kliniken Universitätsklinikum Kiel Universitätsklinikum Lübeck Harzklinikum Quedlinburg Charité Berlin Universitätsklinikum Frankfurt Universitätsklinikum Dresden Wald-Klinikum Gera Universitätsklinikum Würzburg Klinikum Nürnberg Universitätsklinikum Ulm 38 CMEK162A2301 NEMO

39 CMEK162A2301 Ansprechpartner Norbert Gutmann Project Manager Clinical Trial Dr. Olaf Thuerigen Medical Advisor CMEK162A2301 NEMO

40 EMR Pimasetinib vs DTIC in NRAS pa multicentre, open label, randomized Phase II trial of the MEK inhibitor Pimasertib or Dacarbazine in previously untreated subjects with N- Ras mutated locally advanced or metastatic malignant melanoma Merck Serono

41 EMR Drug Profile Pimasertib is a selective and potent, adenosine triphosphate (ATP) uncompetitive inhibitor of mitogen-activated protein kinase / extracellular signal-regulated kinase (MAPK/ERK) Kinase (MEK) 1/2. Administered as monotherapy at a dose of 60 mg twice daily (BID) continuously Dose dependent incidence of ocular AEs. The majority of events were mild or moderate thus administration requires close monitoring for ophthalmologic events. Some cardiovascular events were also seen, therefore ECHO/MUGA scans are indicated to monitor cardiovascular events.

42 EMR Study Objectives Purpose To better define the activity of Pimasertib in NRas mutated melanoma The study will include a cross-over to Pimasertib for subject randomized to Dacarbazine to offer to all the participating subjects an opportunity to be exposed to an alternative treatment than Dacarbazine. The cross-over will also allow to preliminary assess the efficacy of Pimasertib in chemotherapy pre-treated subjects with advanced or metastatic melanoma

43 EMR Study Design Population N-Ras mutated cutaneous melanoma Strata ECOG PS 0 or 1 Pimasertib ~ 111 evaluable subjects Off Study Dacarbazine ~55 evaluable subjects Pimasertib Progressive Disease Progressive Disease Screening (5 weeks) Treatment period (21-day cycles) Follow-up or Switch Follow-up Tumor assessment must be performed within 28 days of randomization

44 EMR Study Objectives Primary Objective To compare the progression-free survival (PFS) of previously untreated subjects with NRas mutated locally advanced or metastatic malignant cutaneous melanoma treated with either Pimasertib or Dacarbazine Secondary Objectives Secondary objectives will be the evaluation of Efficacy of both Pimasertib or Dacarbazine, Safety of both Pimasertib or Dacarbazine, Pharmacokinetics of Pimasertib, and Pharmacogenetic and Biomarker profiles

45 Exclusion Criteria Seconde Line (excluding adjuvant treatment). Has a Eastern Cooperative Oncology Group Performance status (ECOG PS) >1. Serum creatinine > 1.5 x ULN, Has liver function abnormality as defined by total bilirubin > 1.5 x ULN, or AST/ALT >2.5 x ULN, for subjects with liver involvement AST/ALT >5 x ULN. Has significant cardiac conduction abnormalities, including QTc prolongation of >480 ms and/or pacemaker or impaired cardiovascular function (NYHA Class III/IV). Has hypertension uncontrolled by medication

46 EMR Exclusion Criteria Has retinal degenerative disease history of uveitis or history of retinal vein occlusion (RVO) or any eye condition that would be considered a risk factor for RVO (e.g., uncontrolled glaucoma or ocular hypertension). Has known active CNS metastases unless previously radiotherapy treated, stable by CT scan for at least 3 month without evidence of cerebral edema and no requirements for corticosteroids or anticonvulsants. Has significant cardiac conduction abnormalities, including QTc prolongation of >480 ms and/or pacemaker or impaired cardiovascular function (NYHA Class III/IV).

47 EMR Rekrutierungsstand 517 Screening 194 Randomisierung 323 Screening Failures (62%) 47 CMEK162X

48 CMEK162X2114 A phase Ib/II, multicenter, open label, study of LEE011 in combination with MEK162 in adult patients with NRAS mutant melanoma Sponsor: Novartis Pharma Services AG

49 CMEK162X2114 Study Design Patients with metastatic or locally advanced NRAS mutant melanoma Histologically or cytologically confirmed diagnosis of melanoma Written documentation of NRAS mutation Previous anti-cancer therapies allowed Phase 1b Dose Escalation MEK162 (Binimetinib) + LEE011 (CDK4/6 Inhibitor) 45 mg BID mg QD N 40 Phase 2 Expansion MEK162 (Binimetinib) + LEE011 (CDK4/6 Inhibitor) RP2D + RP2D N 40 BID, twice daily; QD, every day. NCT Accessed May 30, CMEK162X

50 CMEK162X2114 Study Objectives Primary objectives Phase Ib Determine the Maximum Tolerated Dose(s) (MTD(s)) and/or Recommended Phase II Dose (RP2D) of LEE011 and MEK162 in combination Phase II Assess the anti-tumor activity of the LEE011 and MEK162 combination at the RP2D by Objective Response Rate (ORR) Key secondary objectives Characterize the safety and tolerability of the LEE011 and MEK162 combination To assess clinical efficacy of the LEE011 and MEK162 combination Phase Ib, additional Characterize the pharmacokinetics of the LEE011 and MEK162 combination and any clinically significant metabolites that may be identified 50 CMEK162X

51 Inclusion criteria Age 18 years Agrees to submit archival or fresh biopsy (Phase II: agrees to additional biopsies) ECOG performance status of 0 or 1 Evidence of at least one measurable lesion (Phase Ib: evaluable disease) Adequate organ function Exclusion criteria Any brain metastasis detected with contrast MRI or CT at screening Uncontrolled arterial hypertension CMEK162X2114 Key inclusion /exclusion criteria Impaired cardiac function or significant cardiac disease History or current evidence of retinal vein occlusion (RVO) or current risk factors for RVO Neuromuscular disorders associated with elevated CK or elevated CK at baseline Prior exposure to CDK4/6 or MEK inhibitors (Phase II only) Other protocol related inclusion/exclusion criteria may apply 51 CMEK162X

52 CMEK162X2114 Participating Countries (6) / Sites (21) Australia Germany Italy Netherlands Norway USA 52 CMEK162X

53 CMEK162X2114 Participating Sites Germany (4) Site Phase Ib Phase II Universitätsklinikum Essen (Phase Ib + II) X X Klinikum Gera X Medizinische Hochschule Hannover X Universitätsklinikum München X 53 CMEK162X

54 CMEK162X2114 Timelines FPFV Estimated Study Completion Date JUN2013 JAN CMEK162X

55 CMEK162X2114 Ansprechpartner Dr. Michael Sven Schwarz Lead Project Monitor Dr. Olaf Thuerigen Medical Advisor CMEK162X

56 Studien mit ckit und NRAS mutiertem Melanom Stadium III und IV 2 ckit Studien: Team Trial: geschlossen Masitinib: noch offen, Zentren?, (u.a. Frankfurt, Münster) 4 NRAS Studien: Binimetinib: publiziert Nemo Studie: rekrutiert noch ca. 5 Monate Pimasetinib vs DTIC: voll rekrutiert phase Ib/II, LEE011 + MEK162: rekrutiert

57 Investigational Product Pimasertib Is a biaryl amine derivative. Its chemical name (IUPAC) is N-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-3-[(2 fluoro 4 iodophenyl) amino] isonicotinamide hydrochloride. Formulated as 15 mg and 30 mg (as free base) hard gelatin capsules for oral administration (size 0, green for 15 mg, and gray for 30 mg). administered as monotherapy at a dose of 60 mg twice daily (BID) continuously Dispensed on days 1 and 15 of each cycle starting with cycle 1 Morning dose at the days of Pimasertib dispensation to be taken at site from the newly dispensed bottles. It is mandatory to check patient diary and safety lab values for AEs before dispensing Pimasertib.

58 Targeted BRAF-Phase III Studien MEK COMBI-d MEK COMBI-v Columbus CMEK162B2301 cobrim GO28141

59 MEK COMBI-d A Phase III, randomized, double-blinded study comparing the combination of the BRAF inhibitor, dabrafenib and the MEK inhibitor, trametinib to dabrafenib and placebo as first-line therapy in subjects with unresectable (Stage IIIC) or metastatic (Stage IV) BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma Sponsor: GlaxoSmithKline

60 MEK COMBI-d Unresectable Stage IIIc or IV Melanoma V600 E/K MUT Randomisierung 1:1 N= 170 N=170 dabrafenib : 150 mg BID + trametinib : 2 mg QD dabrafenib: 150 mg BID + placebo PFS Primärer Studienendpunkt: Progression-free survival Sekundärer Studienendpunkte: Overall survival, Overall Response Rate, Duration of Response, Safety

61 MEK COMBI-d Haupteinschlusskriterien: BRAF V600E/K mutiertes kutanes Melanom St IIIC/IV, nicht resezierbar Keine Vortherapie ECOG 0/1 Keine Hirnmetastasen außer, wenn behandelt und stabil 12 Wochen Hauptausschlusskriterien: Okuläres Melanom oder Schleimhautmelanom Unbekannter Primarius Schwere kardiovaskuläre Vorerkrankungen Retinalvenenverschluß, zentrale seröse Retinopathie

62 MEK COMBI-d Timelines: Studienstart: Mai 2012 Studienendpunkt erreicht: August 2013 Präsentation der Ergebnisse: ASCO Publikation N Eng J Med in press Follow up ongoing für Overall Survival

63 MEK COMBI-d Aktuelle Zahlen: Weltweite Rekrutierung, insgesamt 121 Zentren, davon 30 in Deutschland A. Bender, C. Berking, D. Debus, C. Garbe, A. Gesierich, D. Goeppner, R. Gutzmer, C. Hafner, A. Hauschild, J. Hassel, R. Herbst, M. Huber, M. Kaatz, E. Kaempgen, U. Keller, C. Loquai, C. Mauch, P. Mohr, J. Norgauer, K. Ramrath, A. Roesch, D. Schadendorf, J. Simon, H. Starz, A. Stein, W. Stolz, P. Terheyden, U. Trefzer, T. Tüting, J. Utikal Rekrutierung weltweit abgeschlossen: 423 Patienten Eingeschlossene Patienten in Deutschland: 86 Patienten

64 MEK COMBI-d Ergebnisse (ASCO 2014, Long et al.): Data cut August 2013 Medianes PFS: 9.3 Monate (Dabrafenib+Trametinib) vs. 8.8 Monate (Dabrafenib) statistisch signifikanter Unterschied (HR: 0.75, p=0.035) Gesamtüberleben (nach 6 Monaten): 93% (Dabrafenib+Trametinib) vs. 85% (Dabrafenib) statistisch nicht signifikanter Unterschied (HR 0.63) Overall response rate: 67% (Dabrafenib+Trametinib) vs. 51% (Dabrafenib) (p=0.0015)

65 MEK COMBI-d Ansprechpartner bei GSK: Andrea Hestermann Project Manager Oncology EU Regional Study Leader MEK/BRAF Mail: Tel:

66 MEK COMBI-v A phase III, randomised, open-label study comparing the combination of the BRAF inhibitor, dabrafenib and the MEK inhibitor, trametinib to the BRAF inhibitor vemurafenib in subjects with unresectable (stage IIIc) or metastatic (stage IV) BRAF V600E/K mutation positive cutaneous melanoma Sponsor: GlaxoSmithKline

67 MEK COMBI-v Unresectable Stage IIIc or IV Melanoma V600 E/K MUT N=347 N=347 dabrafenib : 150 mg BID + trametinib : 2 mg QD vemurafenib 960 mg BID OS Randomisierung 1:1 Primärer Studienendpunkt: Overall survival Sekundärer Studienendpunkte: Progression-free survival, overall response rate, duration of response, safety

68 MEK COMBI-v Haupteinschlusskriterien: BRAF V600E/K mutiertes kutanes Melanom St IIIC/IV, nicht resezierbar Keine Vortherapie ECOG 0/1 Keine Hirnmetastasen außer, wenn behandelt und stabil 12 Wochen Hauptausschlusskriterien: Okuläres Melanom oder Schleimhautmelanom Unbekannter Primarius Schwere kardiovaskuläre Vorerkrankungen Retinalvenenverschluß, zentrale seröse Retinopathie

69 MEK COMBI-v Timelines: Studienstart: Juni 2012 Studienende (Endpunkt erreicht): Juli 2014 Präsentation der Ergebnisse: ESMO 2014

70 MEK COMBI-v Aktuelle Zahlen: Weltweite Rekrutierung, insgesamt 205 Zentren, davon 25 in Deutschland C. Berking, D. Debus, E. Dippel, C. Garbe, A. Gesierich, D. Goeppner, R. Gutzmer, M. Berneburg, J. Hassel, A. Hauschild, R. Herbst, M. Kaatz, E. Kaempgen, R. Hein, C. Loquai, U. Martens, C. Mauch, P. Mohr, D. Schadendorf, J. Simon, A. Stein, W. Stolz, P. Terheyden, T. Tueting, J. Utikal Rekrutierung weltweit abgeschlossen: 704 Patienten Eingeschlossene Patienten in Deutschland: 81 Patienten

71 MEK COMBI-v

72 MEK COMBI-v Auswertung Juli 2014: Primärer Studienendpunkt erreicht, Studie beendet Crossover für alle Patienten im Vemurafenib-Arm möglich, sobald Ethikvotum vorliegt; BfArM-Votum liegt bereits vor Start Crossover: September/Oktober 2014

73 MEK COMBI-v Ansprechpartner bei GSK: Andrea Hestermann Project Manager Oncology EU Regional Study Leader MEK/BRAF Mail: Tel:

74 CMEK162B2301 COLUMBUS COmbined LGX818 Used with MEK162 in BRAF mutant Unresectable Skin Cancer A Phase III randomized, 3-arm, open label, multicenter study of LGX818 plus MEK162 and LGX818 monotherapy compared with vemurafenib in patients with unresectable or metastatic BRAF V600 mutant melanoma Sponsor: Novartis Pharma Services AG

75 CMEK162B2301 LGX818=Encorafenib MEK162=Binimetinib Central Molecular Screening BRAF V600E/Kmutant positive melanoma Randomization 1:1:1 N=900 Combination: LGX mg QD + MEK mg BID Vemurafenib 960 mg BID LGX mg QD Primärer Studienendpunkt: Progression-free survival LGX818+MEK162 vs vemurafenib and/or LGX818 vs vemurafenib Sekundärer Hauptstudienendpunkt: Overall survival LGX818+MEK162 vs vemurafenib LGX818 vs vemurafenib

76 CMEK162B2301 Haupteinschlusskriterien: BRAF V600E/K mutiertes kutanes Melanom St IIIB/IIIC/IV, nicht resezierbar Keine Vortherapie erlaubt bis auf Immuntherapie ECOG 0/1 Keine Hirnmetastasen außer, wenn behandelt (stereotaktisch oder chirurgisch) und stabil 4 Wochen Hauptausschlusskriterien: Okuläres Melanom oder Schleimhautmelanom Unbekannter Primarius Schwere kardiovaskuläre Vorerkrankungen Retinalvenenverschluß, zentrale seröse Retinopathie

77 CMEK162B2301 Timelines: Studienstart: September 2013 Estimated Study Completion Date: Juni 2017

78 CMEK162B2301 Weltweite Rekrutierung, insgesamt 191 Zentren, davon 24 in Deutschland Universitätsklinikum München Universitätsklinikum Freiburg Universitätsklinikum Tübingen Universitätsklinikum Heidelberg Universitätsklinikum des Saarlandes Universitätsklinikum Mainz Universitätsklinikum Essen Klinikum Kassel Fachklinik Hornheide Klinikum Minden MHH Hannover Elbe Kliniken Universitätsklinikum Kiel Universitätsklinikum Lübeck Universitätsklinikum Frankfurt Charité Berlin Universitätsklinikum Leipzig Universitätsklinikum Dresden Wald-Klinikum Gera Universitätsklinikum Würzburg Klinikum Nürnberg Universitätsklinikum Ulm Universitätsklinikum Hamburg Klinikum Bayreuth

79 CMEK162B2301 Ansprechpartner bei Novartis: Norbert Gutmann Project Manager Clinical Trial Tel: Mail: Dr. Olaf Thuerigen Medical Advisor Tel: Mail:

80 GO28141 cobrim A Phase III, double-blind, placebo-controlled study of vemurafenib versus vemurafenib plus GDC-0973 in previously untreated BRAF V600-mutation positive patients with unresectable locally advanced or metastatic melanoma Sponsor: Roche

81 GO28141 cobrim Untreated BRAF V600 melanoma n=500 Stratify: Geographic Region: N. America Europe Australia/New Zealand Metastatic Classification Unresect IIIC,M1A or M1B R A N D O M I Z E 1:1 Vemurafenib 960mg BID days Placebo days 1-21 No crossover Vemurafenib 960mg BID days GDC mg QD days 1-21 M1C Primärer Studienendpunkt: Progression-free survival Sekundärer Studienendpunkte: Overall survival, Overall Response Rate, Duration of Response, Safety

82 GO28141 cobrim Haupteinschlusskriterien: BRAF V600 mutiertes Melanom St IIIC/IV, nicht resezierbar Keine Vortherapie ECOG 0/1 Keine Hirnmetastasen außer, wenn behandelt (stereotaktisch oder chirurgisch) und stabil 3 Wochen Hauptausschlusskriterien: Schwere kardiovaskuläre Vorerkrankungen Retinalvenenverschluss, zentrale seröse Retinopathie

83 GO28141 cobrim Timelines: Studienstart: Januar 2013 Studienendpunkt erreicht: Juli 2014 (Pressemitteilung) Präsentation der Ergebnisse: ESMO 2014 Follow up ongoing für Overall Survival

84 GO28141 cobrim

85 GO28141 cobrim Aktuelle Zahlen: Weltweite Rekrutierung, insgesamt 193 Zentren, davon 21 in Deutschland Berlin (Hermes), Bochum (Gambichler), Buxtehude (Mohr), Dresden (Stein), Erfurt (Herbst), Essen (Schadendorf), Freiburg (Meiss), Gera (Kaatz), Göttingen (Haenssle), Hamburg (Haalck), Hannover (Gutzmer), Heidelberg (Hassel), Kiel (Hauschild), Köln (Mauch), Mainz (Loquai), Mannheim (Utikal), München (Berking), Münster (Fluck), Regensburg (Hafner), Tübingen (Garbe), Würzburg (Gesierich) Rekrutierung weltweit abgeschlossen: 495 Pat. in 20 Ländern Patienten Eingeschlossene Patienten in Deutschland: 48 Patienten

86 GO28141 cobrim Ansprechpartner bei Roche: Dr. Simone Zeh Country Study Manager Mail: Tel: +49 (0)7624 /

87 BOTTOM Biopsy- and Biology-driven optimization of targeted therapy of metastatic melanoma (BOTTOM) in BRAF Inhibitor non-pretreated and pretreated subjects with advanced, non-resectable (Stage IIIc) or metastatic (stage IV) BRAFV600E/K mutation-positive melanoma Sponsor: Universitätsklinikum Essen

88 BRAF-naïve No prior BRAFi or MEKi; chemo and/or Ipi allowed BOTTOM BRAF V600E -mutant Melanoma, Stage IIIc oder IV, ECOG 0-1 BRAF rechallenge CR /PR on BRAFi (treatment discont. >3 months prior to enrollment) Baseline - Biopsy and PET/CT scan Combo rechallenge CR /PR on Combo (treatment discont. >3 months prior to enrollment) Cohort A N=20 Cohort B N=30 Cohort C N=20 Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib mono Rechallenge as > 3 rd line following Ipi and/or chemo Dabrafenib + Trametinib Day 14 - Biopsy and PET/CT scan Dabrafenib + Trametinib No metabolic response¹ Dabrafenib + Trametinib metabolic response¹ Dabrafenib mono Dabrafenib + Trametinib Week 8 - Disease assessment (PET/CT scan) Dabrafenib + Trametinib PD* PD* Optional Biopsy at PD PD* PD*

89 BOTTOM_2012 Geplant: 70 Patienten n=20 Cohort A, n=30 Cohort B, n=20 Cohort C Primärer Endpunkt: Korrelation zwischen Ansprechen (PR, CR) nach RECIST mit molekularen Ergebnissen aus den frischen Biopsien. Sekundäre Endpunkte: Korrelation zwischen molekularem Aufbau des Tumors und metabolischer Antwort und biologischen Wirkungen in den Effektorsignalwegen

90 BOTTOM_2012 Geplante Analysen: Next Generation Sequencing perk, pakt, CCND1 (IHC, Multiplex Proteinarray) zirkulierende freie DNA Zytokine und angiogene Faktoren im Plasma PET-CT

91 Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien Stadium IIIc oder IV ECOG 0 oder 1 BRAFV600E oder V600K Kein Uvea- oder Schleimhautmelanom QTc < 480 msec Keine ZNS-Mets, außer: vorbehandelt und stabil 90 Tage, asymptomatisch, nicht steroidpflichtig, keine Antikonvulsiva, Zustimmung durch Sponsor erforderlich.

92 Zeitpläne 9 Monate Rekrutierungszeit Start (FPI): Q3, 2014 Stopp (LPI): Q1, 2015 Studienende: Q1, 2016

93 Teilnehmende Studienzentren Buxtehude, Essen, Heidelberg, Mainz, Tübingen

94 Ansprechpartner des Sponsors Prof. Dr. Dirk Schadendorf Department of Dermatology Hautkrebszentrum, CCC Essen Hufelandstr. 55 D Essen Tel: +49 (0) Fax: +49 (0)

95 The LOGIC 2 trial A phase II, multi-center, open-label study of sequential LGX818/MEK162 combination followed by a rational combination with targeted agents after progression, to overcome resistance in adult patients with locally advanced or metastatic BRAFV600 melanoma Studiencode: CLGX818X2109 Sponsor: Novartis Pharma Services AG

96 Studiendesign BRAF and MEK inhibitors naive (Group A) BRAF and/or MEK inhibitors failure (no LGX818/MEK162 combo) (Group B) LGX818/MEK162 combo failures (i.e. COLUMBUS, MEK2110) (Group C) Part I/Run-In BRAF V600 melanoma LGX818 N 100 MEK162 Relapse/ PD + Part II PI3Ki BKM120 Biopsy + FGFRi BGJ398 Identification of putative resistance mechanisms to BRAF/MEK combination and assign pts to rational triple combination + + cmeti CDKi INC280 LEE001 n=140 CLGX818X NCT Accessed Aug 21, 2014.

97 Primary objective Anti-tumor activity of LGX818/MEK rd agent after progression on LGX818/MEK162. Primary endpoint: ORR Key secondary objectives MTD/RP2D of triple combinations Safety / tolerability of triple combinations Other secondary objectives Study Objectives Anti-tumor activity of LGX818/MEK162 and triple combination after progression on LGX818/MEK162. Endpoints: PFS, DOR, TTR, DCR, and OS in Part II Genomic alterations in tumor tissue PK profiles of LGX818, MEK162 and third agents in combination and drug-drug interaction CLGX818X

98 Histologically confirmed unresectable stage III or metastatic melanoma (stage IIIC to IV per AJCC) BRAF V600 mutation ECOG 2 Key inclusion criteria For Group A only: Archival or newly obtained tumor sample at baseline. Mandatory biopsy at the time of progression from LGX818/MEK162 combination, if not medically contraindicated. For Group B only: Most recent biopsy sample collected after progression from any BRAF and/or MEK inhibitor (other than LGX818 and MEK162 combination) before entering the Run-in phase. Mandatory biopsy at the time of progression from LGX818/MEK162 combination, if necessary and not medically contraindicated. CLGX818X

99 Key inclusion criteria, Part 2 Progressive disease documented per RECIST v 1.1 and determined using radiological assessments, following prior treatment with LGX818/MEK162 combination. A pre-lgx818/mek162 combination archival tumor sample must be available. A biopsy sample at disease progression, post-lgx818/mek162 combination, must be either already available from previous studies or collectable at screening/baseline of this study. Progressive disease documentation, produced at the last tumor assessment in the previous study. The last progressive disease assessment visit must have been performed within 4 weeks (28 days) from the scheduled first dose administration in this study. If this is not the case, a new tumor assessment should be performed. CLGX818X

100 Key exclusion criteria Symptomatic or untreated leptomeningeal disease. Symptomatic brain metastasis. Patients previously treated or untreated for brain metastasis that are asymptomatic in the absence of corticosteroid therapy or on a stable dose of steroids for four weeks are allowed to enroll. Brain metastases must be stable at least 4 weeks with verification by imaging (e.g. brain MRI completed at screening demonstrating no current evidence of progressive brain metastases). Patients are not permitted to receive enzyme inducing anti-epileptic drugs (Note: Levetiracetam is allowed). History or current evidence of retinal vein occlusion (RVO) or current risk factors for RVO (e.g. uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes); CLGX818X

101 Zeitplan FPFV July 2014 Estimated Study Completion Date March 2017 CLGX818X

102 CLGX818X2109 Participating Countries (10) / Sites (21) Australia Canada France Germany Italy Netherlands Spain Switzerland UK USA 102 CLGX818X

103 Teilnehmende Zentren Deutschland: Heidelberg, Köln, München, Würzburg CLGX818X

104 Ansprechpartner: Dr. Sebastian Busch Lead Project Monitor Dr. Olaf Thuerigen Medical Advisor CLGX818X

105 MO25743 ( Brain Mets ) An open-label, single-arm, phase II, multicentre study to evaluate the efficacy of vemurafenib in metastastic melanoma patients with brain metastases F. Hoffmann - La Roche LTD

106 Studienaufbau Primärer Endpunkt: intrakranielle BORR (best overall response) bei Patienten mit met. malignem Melanom und zuvor unbehandelten Hirnmetastasen, beurteilt durch IRC mittels RECIST Sekundäre Endpunkte: intrakranielle BORR der Gesamtstudienpopulation und bei Patienten mit zuvor therapierten Hirnmetastasen, beurteilt durch IRC/ Sicherheit und Verträglichkeit/ IRC/INV-beurteiltes Ansprechen, intra- und extrakranielle DOR, PFS, Zeit bis zum Auftreten neuer Hirnmetastasen bei Patienten mit Tumoransprechen, OS

107 Wichtigste Einschlusskriterien: Histologically confirmed metastatic melanoma with BRAFV600 mutation Measurable brain metastasis (defined as lesions that can accurately be measured in at least one dimension [longest diameter recorded] as 0.5 cm in the brain MRI with contrast) ECOG 1 May or may not have received prior systemic therapy for metastatic melanoma and either (a) received no prior SRT, WBRT, or surgery for brain metastases or (b) received prior SRT, WBRT, or surgery for brain metastases and progressed 6 weeks since any previous ipilimumab therapy If receiving corticosteroid therapy, on a stable or a decreasing dose within 7 days of study start

108 Wichtigste Ausschlusskriterien: Cohort 1: Leptomeningeal involvement in patients with no previous therapy for brain metastases (allowed in cohort 2) Previous malignancy requiring active treatment within the past 2 years (except BCC or SCC of the skin or cervical carcinoma in situ) Concomitant anticancer therapies; antiseizure medications allowed Previous BRAF or MEK inhibitor Increasing corticosteroid dose within 7 days before study start

109 Timelines Studienstart: FPI Studienende: Geplante Datenveröffentlichung: Posterpräsentation erfolgte beim SMR 11/2013; Vollpublikation geplant in Q1/2015

110 BORR by IRC 18% / 20% by Investigator 29% / 21% R Kefford et al., SMR 2013

111 Teilnehmende Zentren Weltweit n=15 Deutschland: Essen, Mannheim, Hornheide, Frankfurt, Tübingen, Kiel, (Berlin) Rekrutierungszahlen weltweit: 146 Patienten eingeschlossen, davon 30 in D

112 Ansprechpartner des Sponsors in Deutschland Name: Dr. Marcel Merfort (Country Study Manager), PD Dr. med. Georg Isbary (Senior Medical Manager Dermatoonkologie) Telefonnummer:

113 COMBI-MB (BRF117277) A Phase II, Open-Label, Multicentre Study of Dabrafenib plus Trametinib in Subjects with BRAF Mutation-Positive Melanoma that has Metastasized to the Brain Sponsor: GSK

114 Studiendesign Cohort A (N=75) V600E (centrally confirmed) Asymptomatic Without prior local therapy ECOG 0-1 Cutaneous melanoma 2 systemic therapies 1 measurable brain lesion Adequate organ function N = 120 Cohort B (N=15) V600E (locally confirmed) Asymptomatic With prior local therapy ECOG 0-1 Cohort C (up to N=15) V600D/K/R (locally confirmed) Asymptomatic With or without prior local therapy, ECOG 0-1 Dabrafenib 150 mg BID + Trametinib 2 mg QD Cohort D (N=15) V600D/E/K/R (locally confirmed) Symptomatic With or without prior local therapy, ECOG 0-2

115 Primary endpoint: Intracranial response Secondary endpoints: ORR, PFS, OS, safety

116 Teilnehmende Länder (Zentren): USA (13), Australien (4), Canada (4), Frankreich (7), Deutschland, Italien (3), Spanien (8) Teilnehmende Zentren in Deutschland: Gera, Hannover, Heidelberg, Kiel, Köln, München, Tübingen

117 Aktueller Stand weltweit: 34 Patienten randomisiert (Stand ) Kohorte D: Nur noch 1 Patient, dann Stopp Aktueller Stand für Deutschland: Seit März 2014: Warten auf das Bundesamt für Strahlenschutz Startannahme: Nov 2014 Jan 2015

118 Ansprechpartner Dr. Frank Richter GSK

119 Gliederung Zielstruktur: CTLA-4 Ipilimumab Zielstruktur: PD-1 Nivolumab Pembrolizumab Kombination CTLA-4 + PD-1

120 Ipilimumab CA Studie VergleichIpilimumab3mg/kg versus 10mg/kg 2armig, doppelblind, ca. 700 Patienten Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben Schnelle Rekrutierung, Deutschland/ Österreich 3/2012-6/2012

121 Ipilimumab CA Studie 8 Zentren Vorstellung der Daten: steht bislang nicht fest

122 Ipilimumab CA Studie Offene, randomisierte Phase II-Studie 2armig: Ipilimumab-Wiederbehandlung versus zugelassene Chemotherapie/zielgerichtete Therapie Voraussetzungen: Progress nach Erreichen einer initialen Krankheitskontrolle (Stabile Erkrankung 3 Monate oder Partielle/Komplette Remission) unter Ipilimumab Keine andere Behandlung seit Ipilimumab Vorbehandlung ausschliesslich mit zugelassenen Therapien weltweit 138 Patienten (geplant: 17 Patienten in Deutschland, 3 in Österreich)

123 Ipilimumab CA Studie PRE-STUDY IPILIMUMAB TREATMENT DISEASE CONTROL (SD for 3 months, or PR/CR) AND ADEQUATE IPILIMUMAB TOLERABILITY PROGRESSION IPILIMUMAB (3mg/kg) ON STUDY CONFIRMATION OF ELIGIBILITY N = 180 RANDOMIZATION (2:1) TREATMENT FOLLOW-UP FOR : TOXICITY, PROGRESSION, SURVIVAL CHEMOTHERAPY OF INVESTIGATOR s CHOICE Primäre Endpunkte: Gesamtüberleben, Überleben nach 18 Monaten Rekrutierungsbeginn: 3/2013

124 Kiel Münster Erfurt Göttingen Köln Regensburg Heidelberg Augsburg Tübingen

125 Ipilimumab CA Studie Vorzeitig beendet wegen schleppender Rekrutierung (Konkurrenz zur CA Studie) 7 Patienten in Deutschland eingeschlossen

126 Ipilimumab CA Studie Einarmige Phase II-Studie Ipilimumab beikindern/heranwachsenden (12 bis < 18 Jahre) mit unbehandeltem oder vorbehandeltem nicht resektablem Melanom Weltweit sollen 40 Patienten rekrutiert und 30 behandelt werden Primäre Endpunkte: Ansprechrate, Autoimmun- Nebenwirkungen Rekrutierungsbeginn: 4/2013

127 Hamburg Münster Dortmund Erlangen

128 Ipilimumab CA Studie Studienschluß geplant Juni 2016 Aktuell 9 Patienten rekrutiert und 8 behandelt In Deutschland bislang keine Patienten eingeschlossen

129 Nivolumab (BMS ) Melanomprogramm CheckMate 037 / CA Studie Vorbehandelte Patienten Phase III, Nivolumab versus Chemotherapie CheckMate 066 / CA Studie Nicht-vorbehandelte Patienten, BRAF negativ Phase III, Nivolumab versus DTIC CheckMate 067 / CA Studie Nicht-vorbehandelte Patienten Phase III, Ipilimumab vs. Nivolumab vs. Ipi+Nivo

130 SKNQEW7

131 CheckMate 037/CA Studie Offene, randomisierte Phase III-Studie 2armig: Nivolumab versus Chemotherapie Voraussetzung: Vorbehandlung Progress nach Ipilimumab Wenn BRAF-Mutation: Progress unter BRAF-Inhibitor weltweit 390 Patienten Primäre Endpunkte: Ansprechrate, Gesamtüberleben Rekrutierung: 5/2013 bis 12/2013

132 Kiel Buxtehude Magdeburg Hannover Dresden Essen Frankfurt Heidelberg Würzburg München Tübingen

133 CheckMate 037/CA Studie 48 Patienten in Deutschland eingeschlossen Erste Daten auf dem ESMO-Kongress Ende September 2014 präsentiert

134 Checkmate 066/CA Studie Doppelblinde, randomisierte Phase III-Studie 2armig: Nivolumab versus Dacarbazin Voraussetzungen: keine Vorbehandlung BRAF nicht mutiert weltweit 410 Patienten Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben Rekrutierung: 1/2013 bis 1/2014

135 Kiel Magdeburg Essen Recklinghausen Köln Göttingen Gera Würzburg Mainz Heidelberg Tübingen Nürnberg Regensburg

136 Checkmate 066/CA Studie In Deutschland 51 Patienten randomisiert Studie vorzeitig aufgrund eines signifikanten Vorteils für den Nivolumab-Arm beendet (auf Anraten des DSMC)

137 Checkmate 066/CA Studie

138 Checkmate 066/CA Studie Entblindung und Öffnung Nivolumab- Behandlung für Patienten im Kontrollarm Vorstellung Daten auf SMR in Zürich 11/2014 geplant

139 Checkmate 067/CA Studie Doppelblinde, randomisierte Phase III-Studie 3armig: Nivolumab Monotherapie Nivolumab + Ipilimumab Ipilimumab Monotherapie Voraussetzung: keine Vorbehandlung Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben

140 Checkmate 067/CA Studie weltweit 915 Patienten Rekrutierung: 8/2013 1/2014

141 Kiel Buxtehude Leipzig Hannover Essen Erfurt Heidelberg Erlangen Tübingen München

142 Checkmate 067/CA Studie In Deutschland 63 Patienten rekrutiert Vorstellung der Daten: steht bislang nicht fest

143 CA Studie Einarmige paneuropäische Phase II Studie Voraussetzung: Progress nach Ipilimumab-Behandlung Nivolumab 3mg/kg alle 2 Wochen primäres Studienziel: Sicherheit sekundäre Studienziele: Outcome der adverse events, Gesamtüberleben, Best overall Response

144 CA Studie Geplant: 1800 Patienten Beginn: geplant Q4/2014 in D ca. 40 Zentren

145 CA Studie / IMMUNED A Phase II Randomized Trial of Immunotherapy with Nivolumab or Nivolumab plus Ipilimumab versus Observation as a Post-Surgical/Post- Radiation Treatment for Stage IV Melanoma with No Evidence of Disease Primäres Studienziel: Progressions-freies Überleben 3 Arme: Beobachtung Nivolumab Nivolumab+Ipilimumab

146 CA Studie / IMMUNED Beginn: Q4/2014 geplant

147 Pembrolizumab (MK-3475) Melanomprogramm MK Phase II, vorbehandelte Melanompatienten Pembrolizumab versus Chemotherapie MK Phase III, nicht-vorbehandelte oder vorbehandelte Melanompatienten Pembrolizumab versus Ipilimumab

148 MK Studie Randomisierte Phase II-Studie 3armig: Pembrolizumab (2 verschiedene Dosierungen) Chemotherapie Crossover zu Pembrolizumab bei Progress unter Chemotherapie möglich Voraussetzung: Vorbehandlung notwenig Progress nach Ipilimumab Wenn BRAF-Mutation: Progress unter BRAF-Inhibitor Primäre Endpunkte: Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben

149 MK Studie weltweit 510 Patienten Rekrutierung: 11/ /2013

150 MK Studie Zentren: Buxtehude Essen Erlangen Gera Hannover Kiel Mainz Mannheim München Münster/Hornheide Tübingen

151 MK Studie In Deutschland 79 Patienten eingeschlossen Vorstellung der Daten: steht bislang nicht fest

152 MK Studie Randomisierte Phase III-Studie 3armig: Pembrolizumab (2 verschiedene Dosierungen) Ipilimumab Voraussetzung: First line, aber auch Vorbehandlung erlaubt (bis auf Ipilimumab oder PD1-Inhibitor) Primäre Endpunkte: Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben

153 weltweit 645 Patienten MK Studie

154 Aktive Zentren: Buxtehude Essen Mainz Mannheim München MK Studie Rekrutierung in Deutschland: 12/2013 bis 02/2014

155 MK Studie In Deutschland 30 Patienten eingeschlossen Vorstellung der Daten: steht bislang nicht fest

156 Pembrolizumab Härtefallprogramm Beginn: 15. Mai 2014 Voraussetzung: Ipilimumab-Vorbehandlung (keine Grad III/IV Autoimmun-Toxizität) Wenn BRAF-Mutation: Vorbehandlung BRAF Inhibitor Zahl der Patienten pro Zentrum ist nicht limitiert

157 Pembrolizumab Härtefallprogramm Ansprechpartner: MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.:

158 NIPAWILMA A phase I/II, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating the efficacy and safety of nintedanib/vargatef in combination with paclitaxel chemotherapy for treatment of patients with BRAF wildtype metastatic melanoma - NIPAWILMA Sponsor: Universitätsklinikum Essen PI: Dirk Schadendorf CRO: Alcedis

159

160 Patients with advanced (unresectable Stage III or Stage IV) BRaf V600 wild type Melanoma (n=120) 1 : 1 Randomization Arm A Nintedanib 200 mg p.o. BID PLUS Paclitaxel 90 mg/m2 BSA day 1, 8, 15 q28 days for6 courses Arm B Placebo 200 mg p.o. BID PLUS Paclitaxel 90 mg/m2 BSA day 1, 8, 15 q28 days for6 courses Nintedanib/Placebo monotherapy will be continued for a maximumof 48 weeks after initialdosing or until unacceptable toxicity or disease progression, whichever occurs first.

161 NIPAWILMA 120 Patienten, 1:1 Randomisierung run-in Phase mit 10 Patienten E/A BRAF wt Keine Vortherapie mit Taxanen Keine klinisch signifikante hämorrhagischen oder thromboembolischen Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate.

162 Teilnehmende Zentren Universitätsklinikum Essen Nipawilma Organisation Abteilung Titel Nachname Vorname Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Prof. Dr. med. Schadendorf Allergologie Universitätsklinikum Heidelberg Hautklinik Dr. Hassel Jessica Cecile Dirk LMU München, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Prof. Dr. med. Berking Carola Elbeklinikum Buxtehude Dermatologisches Zentrum Dr. med. Mohr Peter Medizinische Hochschule Hannover - Hautklinik Fachklinik Hornheide Klinikum der Stadt Ludwigshafen am Rhein ggmbh Hautklinik Linden Prof. Dr. med. Gutzmer Ralf Innere Medizin, Hämatologie, Internistische Onkologie, Palliativmedizin Dr. med. Fluck Michael Hautklinik Prof. Dr. med. Dippel Edgar Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie PD Dr. med. Terheyden Patrick Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg SRH Wald-Klinikum Gera ggmbh Klinik für Hautkrankheiten und Allergologie PD Dr. med. Pföhler Claudia Dr. med. Kaatz Martin

163 PACMEL A randomised phase 2 study of paclitaxel with or without MEK inhibitor GSK or pazopanib in advanced wt BRAF melanoma

164 PACMEL Phase 1, dose escalation paclitaxel 80mg/m 2 IV weekly 3 weeks out of 4, with concomitant GSK starting at 1.0mg QD. A 3+3 cohort design will be used to establish the MTD of the combination, using dose levels of 1.0mg, 1.5mg and 2mg GSK Three-arm Phase patients allocated 1:1:1 to receive single agent paclitaxel or paclitaxel in combination with either GSK or pazopanib.

165

166 Teilnehmende Zentren Pacmel Organisation Abteilung Titel Nachname Vorname Universitätsklinikum Essen Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Prof. Dr. med. Schadendorf Dirk Universitätsklinikum Mannheim ggmbh Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Haus 26, 27 Prof. Dr. Utikal Jochen Universitätshautklinik Tübingen Hautklinik Prof. Dr. med. Garbe Claus Universitätsklinik Würzburg Dermatologie, Venerologie und Allergologie MD Gesierich Anja Heike Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Prof. Dr. med. Kaufmann Roland Universitätsklinik Köln Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie der Universität zu Köln Prof. Dr. med. Mauch Cornelia Johannes Wesling Klinikum Minden Hautklinik Prof. Dr. med. Stadler Rudolf Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Prof. Dr. med. Hauschild Axel Universitätsklinikum Leipzig Dermatologie Klinik f.dermatologie, Venerologie u.allergologie Prof. Dr. med. Simon Jan- Christoph

167 Gliederung Antigen-specific Cancer Immunotherapeutic (ASCI) GSK -PRAME -PREDICT -NY-ESO1 RNA-Vakzinierungsstrategie Biontech -MERIT -Lipo-MERIT -MUTANOM CL

168 GSK ASCI Studien Antigen-specific Cancer Immunotherapeutic (ASCI) GSK Vakzinierung der Patienten mit Tumorantigen + Adjuvans AS15 (CpG/MPL/QS21) -MAGE-A3 -PRAME -NY-ESO1 Voraussetzung: Tumor exprimiert das entsprechende Antigen Umfangreicher translationaler Teil CL

169 Phase II-Studie Malignes Melanom Überlebensvorteil für Adjuvanskomplex AS15 CL Suciu et al., JCO 2013

170 Gensignatur: Korrelation mit Ansprechen auf MAGE-A3 Vakzinierung CL Ulloa-Montoya et al., JCO 2013

171 GSK-ASCI-Studien PREDICT PRAME Predictive gene signature PReferentially expressed for REsponse to Antigen recmage-a3 in in MElanoma unresected metastatic CuTaneous melanoma NY-ESO1 CL

172 Studienaufbau PREDICT: -Phase II-Studie -Einarmig -primärer Endpunkt: OS PRAME: -Phase I/II-Studie -Einarmig -primärer Endpunkt: Dosisl. Tox., CR/PR, anti-prame humorale Immunantwort NY-ESO-1: -Phase I Studie -Einarmig -primärer Endpunkt: CR/PR, Toxizität CL

173 Haupteinschluss/-ausschlusskriterien PREDICT: -nicht resezierbares metastasiertes malignes Melanom Stadium III/IV(M1a) -Expression von MAGE-A3 -First-line PRAME: -nicht resezierbares metastasiertes MM -Expression von PRAME -First-line NY-ESO1: -messbare Metastasen eines MM, PD, Stadium III/IV(M1a) -Expression von NY-ESO1 -First-line CL

174 Zentren und Stand PREDICT PRAME NY-ESO1 Patienten 123 (29) 106 (33) 33 (2) Zentren Zentren Deutschland Rekrutierung geschlossen geschlossen geschlossen CL

175 Studiendatenpräsentation PREDICT: bisher keine PRAME: Präsentation des Phase I-Segments ESMO 2012 NY-ESO1: bisher keine Keine Weiterverfolgung des Konzeptes (außer DERMA-Studie) wegen negativer Ergebnisse der MAGRIT Studie (nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom) Keine Therapieeffekte in der primären, sekundären und explorativen Analyse CL

176 Ansprechpartner des Sponsors Frau Elisabeth Aigner Tel: 089/ CL

177 Klinische first-in-human Dosiseskalationsstudie zur Evaluierung der Sicherheit und Tolerabilität einer intranodal verabreichten RNA-basierten Krebsvakzine, zielgerichtet auf zwei tumorassoziierte Antigene bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom RB_ MERIT CL Biontech RNA Pharmaceuticals GmbH

178 Studienhintergrund Phase I-Studie Intranodale Vakzinierung mit RBL001/RBL002 RNAbasierte rekombinante Vakzine optimiert zur Induktion einer Antigenspezifischen CD8+ und CD4+ T-Zell Antwort gegen Melanomtargetantigene NY-ESO-1 und Tyrosinase Dosiseskalationsstudie CL

179 Endpunkte Primäre Endpunkte: Bestimmung der MTD bei Mehrfachgabe der MERIT Vakzine Sicherheit, Nebenwirkungserfassung, Tolerabilität Sekundäre Endpunkte: Erfassung der vakzininduzierten T- und B- Zellantwort Erfassung des Tumoransprechens CL

180 Haupteinschluss/-ausschlusskriterien Haupteinschlusskriterien: Stadium IIC, III oder IV Melanom Expression von mindestens einem der tumorassoziierten Antigene nachgewiesen mittels RT- PCR Analyse Hauptausschlusskriterien: Aderhautmelanom Hirnmetastasen CL

181 Zentren und Stand Anzahl Zentren: 5 Anzahl Zentren in Deutschland: 3 Studienstart: Juni 2012 Studienende: Rekrutierung beendet Anzahl gescreenter Patienten: 58 Anzahl randomisierter Patienten: 28 CL

182 Klinische first-in-human Dosiseskalationsstudie zur Evaluierung der Sicherheit und Tolerabilität einer intravenös applizierten tetravalenten RNA Lipoplexkrebsvakzine zielgerichtet auf vier tumorassoziierte Antigene bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom RB_ Lipo-MERIT Biontech RNA Pharmaceuticals GmbH CL

183 Studienhintergrund Phase I-Studie Intravenöse Gabe der Lipo-MERIT Vakzine Liposomal verkapselte RNAbasierte rekombinante Vakzine optimiert zur Induktion einer Antigenspezifischen CD8+ und CD4+ T-Zell-Antwort gegen Melanomtargetantigene NY-ESO-1, Tyrosinase, MAGE-A3 und TPTE Dosiseskalationsstudie CL

184 Endpunkte Primäre Endpunkte: Bestimmung der MTD bei Mehrfachgabe der Lipo-MERIT Vakzine Sicherheit, Nebenwirkungserfassung, Tolerabilität Sekundäre Endpunkte: Erfassung der vakzininduzierten T- und B- Zellantwort Erfassung des Tumoransprechens CL

185 Haupteinschluss/-ausschlusskriterien Haupteinschlusskriterien: Stadium IIC, III oder IV Melanom Expression von mindestens einem der 4 Tumorassoziierten Antigene nachgewiesen mittels RT- PCR Analyse Hauptausschlusskriterien: Aderhautmelanom Hirnmetastasen CL

186 Zentren und Stand Anzahl Zentren: 5 Anzahl Zentren in Deutschland: 5 Studienstart: geplant Dezember 2014 Studienende: geplant Juni 2016 Anzahl gescreenter Patienten: 60 Anzahl randomisierter Patienten: 39 CL

187 Teilnehmende Zentren Mainz (Loquai) Frankfurt Nord-Westkrankenhaus (Al-Batran) Frankfurt Uniklinikum (Kaufmann) Heidelberg (Hassel) Mannheim (Utikal) CL

188 Klinische first-in-human Studie zur Evaluierung der Sicherheit, Tolerabilität und Immunogenität einer intranodal verabreichten personalisierten Vakzine mit IVAC MUTANOME mit oder ohne vorangegangener Behandlung von RBL001/RBL002-Vakzine bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom RB_ IVAC MUTANOME CL Biontech RNA Pharmaceuticals GmbH

189 Studienhintergrund Phase-I-Studie Intranodale Gabe von IVAC MUTANOME IVAC MUTANOME: polyneoepitopische RNA Vakzine RNA Vakzine zielt auf die individuelle Mutationsignatur des jeweiligen Patienten Herstellung von 2 patientenspezifischen RNA- Vakzinprodukten zur individuellen Behandlung, welche jeweils für 5 patientenspezifische mutationskodierende Sequenzen (Pentaepitope) kodieren Parallel zum Herstellungsprozess Verabreichung der MERIT-Vakzine für NY-ESO-1 und/oder Tyrosinase positive Tumorpatienten CL

190 IVAC MUTANOME: Konzept Mutationsbestimmung, Bestätigung und Selektion Herstellung der personalisierten Vakzine CL

191 Endpunkte Primäre Endpunkte: Sicherheit, Nebenwirkungserfassung und Tolerabilität der IVAC-MUTANOME-Vakzine mit oder ohne MERIT-Vakzine (Gruppe A) Sicherheit, Nebenwirkungserfassung und Tolerabilität der IVAC-MUTANOME-Vakzine mit oder ohne MERIT-Vakzine (Gruppe B) in Kombination mit Ipilimumab Sekundäre Endpunkte: Erfassung der vakzininduzierten spezifischen Immunantwort beider Gruppen CL

192 Haupteinschluss/-ausschlusskriterien Haupteinschlusskriterien: Resezierbares malignes Melanom Stadium III und IV Nicht resezierbares malignes Melanom Stadium III in kompletter Remission, partieller Remission oder stabiler Erkrankung nach Therapie mit Vemurafenib oder Patienten mit langsam fortschreitender Erkrankung Nicht resezierbares malignes Melanom Stadium IV in kompletter Remission, partieller Remission oder stabiler Erkrankung nach Therapie mit Vemurafenib Hauptausschlusskriterien: Aderhautmelanom, Hirnmetastasen Vorangegangene Radiotherapie innerhalb von 2 Wochen vor Therapiebeginn Vorangegangene antineoplastische Systemtherapie oder Operation innerhalb von 4 Wochen vor Therapiebeginn (parallele Interferontherapie und Vemurafenibtherapie erlaubt) CL

193 Zentren und Stand Anzahl Zentren: 3 Anzahl Zentren in Deutschland: 2 Studienstart: Oktober 2013 Studienende: geplant Juni 2015 Anzahl gescreenter Patienten: 18 Anzahl randomisierter Patienten: 15 CL

194 Ansprechpartner des Sponsors Frau Alexandra Kemmer-Brück Tel: CL

195 Uveamelanom STREAM (Sorafenib) ER DC 08 (Dendritische Zellen) AEB071 + MEK162

196 EudraCT-Nr.: STREAM Sorafenib Treatment of Metastatic Uveal Melanoma Sponsor: Universitätsklinikum Essen

197 Studienaufbau I STREAM Randomisierte verblindete placebokontrollierte Studie zur first line Behandlung des metastasierten Uveamelanoms (n=200; 78 randomisierte Patienten) Primärer Endpunkt: PFS Sekundärer Endpunkt: Toxizität

198 Studienaufbau II STREAM Randomisierte verblindete placebokontrolierte Studie zur first line Behandlung des metastasierten Uveamelanoms (n=200; 78 randomisierte Patienten)

199 Wichtigste Ein- und STREAM Ausschlusskriterien I: Metastasiertes Uveamelanom (bei Lebermetastasen histologisch gesichert) AST/ALT <2.5 bzw. 5 x ULN; Hb > 9 g/dl ECOG 0, 1, 2; Lebenserwartung > 5 Mo; chemonaiv E: Herzerkrankung (NYHA 2, KHK, Arrhythmie, QTc ) Hirnmetastasen, Thrombosen <6 Mo, Radiotherapie 4 Wo vor Start (außer Auge und Knochen), OP 4 Wo

200 STREAM Timelines Studienstart: 2011 Studiendauer: 5 Jahre (3 Jahre Rekrutierung, 1 Jahr Behandlung, 1 Jahr Follow-up) Zwischenauswertung: September Fortsetzung der Studie empfohlen - Endgültige Auswertung: Anfang 2015

201 STREAM Aktuelle Zahlen Berlin, Erlangen, Essen Aktuell 153 Patienten gescreent 73 von 78 Patienten rekrutiert

202 STREAM Ansprechpartner des Sponsors Name: Dr. med. Heike Richly Telefonnummer: /

203 EudraCT-Nr.: /ER DC 08 A multicenter, randomized, two-armed, open-label Phase III study to evaluate the vaccination with tumor RNA-loaded autologous dendritic cells versus observation of patients with resected monosomy 3 uveal melanoma Sponsor: Universitätsklinikum Erlangen

204 DC-Erlangen Studienaufbau Randomisierte Studie bei 200 Patienten mit reseziertem Uveamelanom und Monosomie für Chromosom 3 Arm A: DC Vakzine; Arm B: Beobachtung i.v. 20 Mio DC at-rna 8x (Woche 1, 3, 7, 13, 26, 51, 77 und 103) Endpunkte: DFS; OS

205 Wichtigste Ein- und DC-Erlangen Ausschlusskriterien I: Reseziertes Uveamelanom (T2, T3, T4) mit Monosomie 3, ohne Metastasen, WHO Performance status 0, 1 oder 2 E: Metastasen, schwerwiegende andere Erkrankung, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HBV oder HCV, Autoimmunerkrankung, Splenektomie oder Bestrahlung der Milz, Transplantation.

206 DC-Erlangen Timelines Studienstart: Juli 2014 Studienende: Q2 2020

207 DC-Erlangen Aktuelle Zahlen Teilnehmende Zentren: Erlangen, Hamburg, Köln, Essen, Homburg/Saar, Lübeck, München, Tübingen, Würzburg Aktuell: First patient in

208 DC-Erlangen Ansprechpartner des Sponsors Name: PD Dr. Beatrice Schuler -Thurner Telefonnummer:

209 NCT A Phase Ib/II Study of AEB071 and MEK162 in Adult Patients With Metastatic Uveal Melanoma AEB071 + MEK162 Sponsor: Novartis

210 AEB071+MEK162 Studienaufbau Arm A: AEB071 + MEK162; 2 x tägl. kontinuierlich Arm B: MEK162; 2 x tägl. kontinuierlich AEB071=Sostrastaurin; Proteinkinase C-Inhibitor 125 geplante Patienten (15 Phase Ib, 110 Phase II) Phase Ib: Kohorten von 3-6 Patienten dosiseskalierend Endpunkt: Maximum tolerierbare Dosis (Phase Ib); PFS (Phase II)

211 Wichtigste Ein- und AEB071+MEK162 Ausschlusskriterien I: Metastasiertes Uveamelanom (histologisch gesichert) WHO Performance status 0, 1 E: Retinalvenenverschluss oder Risikofaktoren, Herzerkrankung, Hirnmetastasen

212 AEB071+MEK162 Timelines Studienstart: August 201 Studienende: August 2015

213 AEB071+MEK162 Aktuelle Zahlen Zentren: US, Canada, Oz, UK, F, It, NL, Norwegen, Spanien, D- (Berlin), Essen Rekrutierung aktuell im Dosis-Eskalationsteil: 34

214 AEB071+MEK162 Ansprechpartner des Sponsors Name: Prof. Dr. Sebastian Bauer Telefonnummer:

215 MCC-Register online Merkelzellkarzinomregister der ADO finanzielle Unterstützung: keine

216 MCC-Register: Studienaufbau Versorgungsforschung prospektive und retrospektive Erfassung Tumordaten Therapie Verlauf Zukünftig: Histologische Zweitbegutachtung und zusätzliche prognostische Marker

217 MCC-Register Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien Merkelzellkarzinom bei prospektiver Meldung: Einverständniserklärung

218 MCC-Register Teilnehmende Zentren Anzahl Europa (D, A, CH, DK, P): 44 Anzahl Deutschland: 36 Aktueller Stand: 912 Erstmeldungen 612 m. Folgemeldungen

219 CA ADMEC Prospective randomized trial of an adjuvant therapy of completely resected Merkel Cell Carcinoma (MCC) with 3mg/kg BW Ipilimumab (Yervoy ) every 3 weeks for 12 weeks versus observation Universitätsklinik Essen BMS

220 ADMEC - Studienaufbau Geplante Patienten: 214 Gruppenzuteilung Arm A: Ipilimumab, 3 mg/kg KG Tag 1 (W1), 22 (W4), 43 (W7), 64 (W10). Arm B: Beobachtung Staging und Follow-up: Gemäß Leitlinien Endpunkte: DFS & OS

221 ADMEC Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien MCC Stage I III, no evidence of disease Age less than 75 years ECOG: 0 and 1 Adequate hematologic, liver and renal function

222 ADMEC - Teilnehmende Zentren Anzahl Europa: 10 (D/F/PL) Anzahl Deutschland: 7 ADMEC Organisation Abteilung Titel Nachname Vorname Universitätsklinikum Essen Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Prof. Dr. med. Schadendorf Dirk Universitätshautklinik Tübingen Hautklinik Prof. Dr. med. Garbe Claus LMU München, Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Prof. Dr. med. Berking Carola Elbeklinikum Buxtehude Dermatologisches Zentrum Dr. med. Mohr Peter Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Dr. med. Kähler Katharina C. Universitätsklinik Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden Dr. med. Stein Annette Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Universitätsklinikum Heidelberg Dermatologie Dr. med. Hassel Jessica Cecile

223 ADMEC - Aktueller Stand Studienstart: August 2014 Studienende: Juli 2017 Anzahl Patienten gescreent: 2 Anzahl Patienten randomisiert: 2

224 IMMOMEC A Phase II study of the tumour-targeting human F16IL2 monoclonal antibodycytokine fusion protein in combination with paclitaxel versus paclitaxel alone in patients with Merkel cell carcinoma Philogen European Commission

225 IMMOMEC - Studienaufbau Geplante Patienten: 96 Gruppenzuteilung Arm A: Paclitaxel Arm B: Paclitaxel + F16IL2 Endpunkte: PFS & OS

226 IMMOMEC - Therapieschema Arm B Timing of treatment Cycle Week Day F16Il2 Paclitaxel X X X X X X X X X X X X Beginning of next Course **

227 IMMOMEC Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien MCC Stage IV Age less than 75 years ECOG: 0 and 1 Adequate hematologic, liver and renal function No prior therapy with paclitaxel, other prior therapies are allowed

228 IMMOMEC - Teilnehmende Zentren Anzahl Europa: 8 Anzahl Deutschland: 3 Berlin Essen Tübingen

229 Phase II study of Neukoplast (NK-92) Infusions in Patients with Unresectable Stage III (IIIB) or Distant Metastatic (IV) Merkel Cell Carcinoma (MCC) Conkwest, Inc.

230 Neukoplast unresectable stage IIIB or distant metastatic MCC first and second line multi-center, non-randomized, open-label, phase II trial, adaptive design according to Simon Two-Stage first stage, 13 subjects (for 12 eligible) If the 6-month progression free survival (PFS) rate is greater than 20% second stage with an additional 13 patients Neukoplast will be given via IV infusion at a dose of 2 x 10 9 cells/m 2 on two consecutive days (= 1 cycle) every 4 weeks for a total of 6 cycles (12 infusions).

231 A Phase II, open-label, multicenter trial to investigate the clinical activity and safety of MSB C in subjects with Merkel cell carcinoma EMD Serono

232 EMR multicenter, international, single-arm, open-label, Phase II trial 84 patients 50 sites world wide MSB C at a dose of 10 mg/kg as a 1-hour intravenous (IV) infusion once every 2 weeks The primary endpoint of the trial is the confirmed BOR according to RECIST 1.1. The trial aims at demonstrating an ORR greater than 20% by the exact binomial test.

233 Hedgehog-Signalweg Vismodegib (GDC-0449) Sonidegib (LDE 225) Tumorwachstum Schema nach: Dr. Jorge Frank, Düsseldorf

234 Sekulic A et al., New Engl J Med

235 ERIVANCE: Objektive Ansprechrate Bewertung durch den Prüfarzt: Ansprechen, n (%) [95% CI] 26. November 2010, Datenschnitt (Primäre Analyse) Metastasiertes BCC (n=33) 15 (45,5) [28,1-62,2] Lokal fortgeschrittenes BCC (n=63) 38 (60,3) [47,2-71,7] Gesamt (n=96) 53 (55,2) [44,7-65,4] Metastasiertes BCC (n=33) 16 (48,5) [30,8-66,2] 30. Mai 2013, Datenschnitt (30-Monats-Analyse) Lokal fortgeschrittenes BCC (n=63) 38 (60,3) [47,2-71,7] Gesamt (n=96) 54 (56,3) [45,7-66,4] Komplettes Ansprechen, n Partielles Ansprechen, n Stabile Erkrankung, n Krankheitsprogression, n Mediane Dauer des Ansprechens, Monate (Bereich) 12.9 (5,6-12,9) (n=15) 7.6 (7,4-NE) (n=38) 9,5 (7,4-12,9) (n=53) 14,8 (5,6-17,0) (n=16) 26,2 (9,0-37,6) (n=38) 16.1 (9.5-26,2) (n=54) Leichter Anstieg der Gesamtansprechrate und deutlicher Anstieg der Ansprechdauer nach der 30-Monats-Analyse im Vergleich zur Primär-Analyse Sekulic A et al., ASCO 2014, Posterpräsentation 235

236 STEVIE: Studiendesign Krankheitsprogression Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem BCC (n=1200) Vismodegib (150 mg einmal täglich) Behandlung bis zu Progression, unerwarteter Toxizität oder dem Wunsch des Patienten, die Therapie abzusetzen Andere Krebstherapie (vom behandelnden Arzt auszuwählen) Primärer Endpunkt: Sicherheit Sekundäre Endpunkte: Objektive Ansprechrate Dauer des Ansprechens Progressionsfreies Überleben (PFS) Gesamtüberleben Grob JJ et al., SMR 2013, Posterpräsentation 236

237 STEVIE: Bestes Gesamtansprechen Bestes Gesamtansprechen bewertet durch den Prüfarzt 3. Interimsanalyse (n=300) Messbare Erkrankung zu Studienbeginn, n 276 Mindestens eine Bewertung nach Studienbeginn, n (%) 251 (100) Komplettes Ansprechen, n (%) 44 (17.5) Partielles Ansprechen, n (%) 100 (39.8) Stabile Erkrankung, n (%) 98 (39.0) Krankheitsprogression, n (%) 7 (2.8) Nicht auswertbar, n (%) 2 (0.8) Fehlend (keine Bewertung nach Studienbeginn), n 25 Grob JJ et al,. SMR 2013, Posterpräsentation 237

238 STEVIE: Patientensituation Mediane Therapiedauer: 5,8 Monate (1-14,9 Monate) labcc (n=278) mbcc (n=22) Gesamt (n=300) Unter Therapie, n (%) 154 (55,4) 15 (68,2) 169 (56,3) Therapieende, n (%) 124 (44,6) 7 (31,8) 131 (43,7) Hauptursachen für Therapieende, n (%) Nebenwirkung 35 (12,6) 0 35 (11,7) Patientenwunsch 35 (12,6) 1 (4,5) 36 (12) Arztentscheidung 5 (1,8) 0 5 (1,7) Krankheitsprogression 15 (5,4) 3 (13,6) 18 (6) Andere 21 (7,6) 0 21 (7) Keine Nachverfolgung 1 (0,4) 1 (4,5) 2 (0,7) Grob JJ et al., SMR 2013, Posterpräsentation 238

239 Ausblick: Einsatzmöglichkeiten von Erivedge Derzeitiges Anwendungsgebiet und künftige Einsatzmöglichkeiten, die in Studien untersucht werden Fortgeschrittenes BCC mbcc labcc mbcc labcc Neoadjuvanter Ansatz Gorlin-Goltz- Syndrom Multiple BCCs BCC 239

240 MIKIE: study design Phase II, randomised, multicentre, regimen-controlled study. 12 weeks Vismodegib 8 weeks Placebo 12 weeks Vismodegib 8 weeks Placebo 12 weeks Vismodegib 8 weeks Placebo 12 weeks Vismodegib Arm A Patients with multiple BCC (n=229) stratified according to: - Gorlin syndrome (Y/N) - Region (EU vs Americas) - Immunosuppression (Y/N) 24 weeks Vismodegib 8 weeks Placebo 8 weeks Vismodegib 8 weeks Placebo 8 weeks Vismodegib 8 weeks Placebo 8 weeks Vismodegib Arm B 72 weeks Week 1 Primary objective: Reduction in number of BCC lesions between baseline and at week 73 in each of the two study arms Week weeks follow-up Secondary objectives: Drop-out rate due to tolerability Relative reduction in total size of three target BCCs and proportion of patients with 50% reduction in number of BCCs Number of new BCCs, recurrence rate, tolerability, patient-reported outcomes, quality of life and pharmacokinetic profile Kunstfeld R et al. Poster presented at ASCO 2014

241 MIKIE: key eligibility criteria Inclusion criteria Multiple BCCs, including patients with Gorlin syndrome with significant burden of skin disease 6 clinically evident BCCs at the time of randomisation, at least 3 of which measure 5 mm diameter (target lesions) 1 target lesion with a histopathologically confirmed diagnosis of BCC (2 mm punch biopsy) ECOG PS of 0, 1 or 2 Metastatic BCC Exclusion criteria Locally advanced BCC lesion considered inoperable or for which surgery is medically contraindicated, including: BCC that has recurred in the same location after 2 surgical procedures and curative resection is deemed unlikely Substantial anticipated morbidity and/or deformity from surgery Recent (within 28 days) or current participation in another experimental drug study Uncontrolled medical illness Kunstfeld R et al. Poster presented at ASCO 2014

242 MIKIE: status update Recruitment completed in March patients have been recruited at 81 sites in 11 countries Country No. of patients enrolled Austria 12 Canada 15 France 38 Germany 39 Italy 27 Mexico 8 Netherlands 10 Russia 9 Spain 23 USA 48 Countries with patients included in the third interim analysis Kunstfeld R et al. Poster presented at ASCO 2014

243 RONNIE (MO28682): retrospective chart review of patients with advanced BCC Objectives To develop a historical cohort of patients with advanced BCC To describe disease burden, treatment patterns, and clinical outcomes in these patients Search in files of 38 centres Newly diagnosed labcc or mbcc a patient data from 01 Jan 2005 to 31 Dec 2010 Patients with advanced BCC (locally advanced or metastatic) n=134 Analyse data to define patient characteristics, treatment patterns, and clinical outcomes a Through the retrospective chart review, defined as: (1) locally advanced BCC (inoperable as determined by the site investigator or surgery contraindicated) with receipt of radiation therapy (unless radiation was contraindicated) or (2) metastatic BCC Grob JJ et al. Oral presentation at EADO 2014

244 RONNIE: study population Patients enrolled N=134 Eligible patients n=121 Ineligible patients n=13 Locally advanced BCC n=117 Metastatic BCC n=4 Date of diagnosis outside of time window, or previously treated with HPI Follow-up data up to 2011, n=29 (24.8%) Died, n=18 (15.4%) Follow-up incomplete, n=70 (59.8%) Follow-up data up to 2011, n=1 (25%) Died, n=3 (75%) Grob JJ et al. Oral presentation at EADO 2014

245 RONNIE: population characteristics Median age at abcc diagnosis, y Gender, n (%) labcc n=117 mbcc n= Male 52 (44.4%) 3 (75%) Female 65 (55.6%) 1 (25%) Country, n (%) France 71 (60.7%) 4 (100%) Italy 28 (23.9%) United Kingdom 11 (9.4%) Germany 7 (6.0%) Main comorbidities in the locally advanced BCC population: hypertension (44.4%), cardiovascular disease (32.5%), diabetes (9.4%) Grob JJ et al. Oral presentation at EADO 2014

246 RONNIE: main reason for classifying these BCC as locally advanced disease Type of locally advanced BCC labcc (n=117) Inoperable 46 (39.3%) Surgery considered as contraindicated because of: Recurrent BCC unlikely to be curative resection Anticipated substantial morbidity or deformity 26 (22.2%) 31 (26.5%) Disease progression after radiation 10 (8.5%) Radiation inappropriate 4 (3.4%) 88% (n=103) were considered inoperable or surgery was contraindicated Grob JJ et al. Oral presentation at EADO 2014

247 Treatment after diagnosis (any) Treatment type labcc (n=117) mbcc (n=4) Total (n=121) Patient number Mohs surgery 12 (11.3%) - 12 (10.9%) Excisional surgery 38 (35.8%) - 38 (34.5%) Curettage and electrodessication 2 (1.9%) - 2 (1.8%) Cryosurgery 5 (4.7%) - 5 (4.5%) Radiation 63 (59.4%) 2 (50.0%) 65 (59.1%) Photodynamic therapy 2 (1.9%) - 2 (1.8%) Chemotherapy 3 (2.8%) 2 (50.0%) 5 (4.5%) Supportive/palliative care 9 (8.5%) - 9 (8.2%) Imiquimod 6 (5.7%) - 6 (5.9%) 5-fluorouracil 3 (2.8%) 1 (25.0%) 4 (3.6%) Other 12 (11.3%) 1 (25.0%) 13 (11.8%) Treatment was reported for 90.5% of patients with locally advanced BCC Although frequently considered inappropriate or contraindicated, >30% of patients received surgery at some point Grob JJ et al. Oral presentation at EADO 2014

248 Treatment outcomes in locally advanced BCC patients (selected subgroups) Probability of event PFS in patients who underwent excisional surgery as first treatment/procedure Time, months # of Patients: Still at risk Failed Censored Survival Confidence interval Probability of event PFS in patients who underwent radiation therapy as first treatment/procedure Survival Confidence interval Time, months # of Patients: Still at risk Failed Censored Best overall response, n (%) Excisional surgery (n=27) Radiation therapy a (n=46) Complete visual response 14 (51.9) 22 (53.7) Partial visual response 7 (25.9) 9 (22.0) Stable disease 3 (11.1) 4 (9.8) Disease progression 3 (11.1) 6 (14.6) a Data available for 41 patients. Grob JJ et al. Oral presentation at EADO 2014

249 RONNIE: conclusions First large, multi-country retrospective analysis of treatment for advanced BCC patients before availability of HPI No standard treatment for advanced BCC established in Radiotherapy and surgery (including Mohs and excisional surgery) were most widely used, despite being inappropriate or contraindicated for the majority of patients The heterogeneous treatment landscape may change as use of HPI becomes standard Patients enrolled were clinically diverse and received a broad spectrum of treatments To improve treatment decision and management of locally advanced BCC, disease classification is needed

250 LDE225 in Basal Cell Carcinoma CLDE225A2201 Study Design and Objectives A phase II, randomized double-blind study of efficacy and safety of two dose levels of LDE225 in patients with locally advanced or metastatic basal cell carcinoma Patients w/ advanced or metastatic basal cell carcinoma Randomization 2:1 favoring high dose level 2:1 High Dose Arm N = 140 pts 800 mg QD p.o. Low Dose Arm N = 70 pts 200 mg QD p.o. Primary Objective: ORR (best overall confirmed response of CR or PR by central review according to mrecist (LaBCC) or RECIST (mbcc) Secondary Objectives: PFS, TTR, DOR, OS, Safety Exploratory Objectives: Biomarkers, PK CR, complete response; mrecist, modified RECIST; PR, partial response; RECIST, Response Criteria In Solid Tumors; LaBCC, locally advanced basal cell carcinoma; mbcc, metastatic basal cell carcinoma. 1. Eisenhauer EA, et al. Eur J Cancer. 2009;45:

251 Overall Response Rate LaBCC (peas) per central review mbcc (peas) per central review CI, confidence interval; INV, investigator assessment. Migden MR et al., oral presentation ASCO 2014, Abstract #9009a^

252 Safety: Adverse Events (regardless of causality) a Safety was assessed throughout treatment until 30 days following the last dose. AEs were assessed according to Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03. b AEs leading to study drug discontinuation in some patients. CK, creatine phosphokinase. Migden MR et al., oral presentation ASCO 2014, Abstract #9009a^

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