Webinar Klinische Studien in Societal Challenge 1

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1 Webinar Klinische Studien in Societal Challenge 1 Dr. Marit Ackermann Bonn, Nationale Kontaktstelle Lebenswissenschaften (NKS-L) PtJ und PT-DLR / Heinrich-Konen-Str. 1 / Bonn Tel / Fax / marit.ackermann@dlr.de

2 Klinische Studien in Horizont 2020 Horizont 2020 soll gesamte Innovationskette von der Grundlagenforschung bis zur Markteinführung abdecken Programmteil Gesellschaftliche Herausforderungen : translationale Forschung im Fokus D.h. im Bereich Gesundheit: Übertragung von Forschungsergebnissen in die Klinik (z.b. Therapien, Diagnosegeräte, Präventionsmaßnahmen) bzw. zur Anwendung beim Patienten (z.b. e-health Tools) schließt insbesondere auch klinische Studien, vornehmlich in den Phasen I und II, ein Prinzipiell sind alle Phasen klinischer Studien förderfähig, jedoch geben die ausgeschriebenen Topics den inhaltlichen Rahmen und den zu adressierenden Teil der Innovationskette vor In mehreren Topics der Challenge 1 sind klinische Studien explizit gefordert, in allen anderen Topics aber auch möglich

3 1. Sonderfall Klinische Studien 2. Beschreibung der Klinischen Studie im Projektantrag 3. Abrechnung der Kosten 4. Einbindung der Partner 5. Ethische Aspekte 6. Was ist zu tun?

4 Sonderfall Klinische Studien z.t. viele klinische Zentren erforderlich Abrechnung üblicherweise über Fallpauschalen schwierig zu planen (Patientenzahlen etc.) Flexibilität erforderlich oft Einbindung einer CRO (clinical/contract research organisation) ethische Aspekte zu berücksichtigen

5 Sonderfall Klinische Studien Kritische Punkte: Aufbau des Konsortiums Administrative Form und Teil 4 des Proposal Templates Angabe der Kosten Administrative Form und Template für klinische Studien Beschreibung der Studie Part B des Proposal Templates, Template für klinische Studien Beschreibung der ethischen und regulatorischen Aspekte Administrative Form und Teil 5 des Proposal Templates Template for essential information to be provided for proposals including clinical trials / studies / investigations

6 Beschreibung der Klinischen Studie im Template

7 Template for essential information to be provided for proposals including clinical trials / studies / investigations Nutzung für den Vollantrag zwingend für folgende Topics 2014: PHC-1, PHC-5, PHC-10, PHC-13, PHC-17, PHC-23 Für alle anderen Topics sowie generell beim Kurzantrag darf das Template nicht genutzt werden, kann aber als Orientierung zur Beschreibung der klinischen Studie in Part B des Antrags dienen Definition klinische Studie für die Zwecke des Antrags: A clinical study is defined for the purpose of this template as any clinical research involving a substantial amount of work related to the observation of, data collection from, or diagnostic or therapeutic intervention on multiple or individual patients. It includes but is not limited to clinical trials in the sense of the EU Clinical Trials Directive (2001/20/EC).

8 Template for essential information to be provided for proposals including clinical trials / studies / investigations Informationen müssen für jede klinische Studie einzeln, aber in einem einzigen Gesamtdokument in in der vorgegebenen Form eingetragen werden Jeder Abschnitt sollte kurz und präzise beschrieben werden. Wenn einer oder mehrere Punkte nicht auf die jeweilige Studie zutreffen, muss dies erklärt/begründet werden. Falls Information (noch) nicht verfügbar ist (z.b. CT für späteres Stadium des Projekts geplant und basierend auf Daten vorhergehender Studien), sollte die Quelle der benötigten Daten angegeben werden und/oder die Auswahl der angewendeten Methode klar beschrieben.

9 Template for essential information to be provided for proposals including clinical trials / studies / investigations 1.1 Identifier Title, short title of unique identifier. 1.2 Study design and endpoints Description of selected study design and primary and secondary objectives (endpoints/outcome measures). 1.3 Scientific advice / protocol assistance/ communication with regulatory / competent authorities / ethics committees If scientific advice / protocol assistance from a competent/regulatory authority has been requested, please provide the full text answer of the authority or a comprehensive summary. If the answer is not available provide explanation of current status. 1.4 Subjects/population(s) Definition of study population(s) by inclusion and exclusion criteria. Definition of subpopulations if subgroup analysis is intended. 1.5 Sample size Definition and justification (power calculation) of sample size.

10 Template for essential information to be provided for proposals including clinical trials / studies / investigations 1.6 Statistical methods Definition of statistical methods and planning of statistical analysis. 1.7 Conduct Description of planned strategy for study management, monitoring, data management and planned schedule for study conduct (including provisions and timelines for ethics and further administrative approvals). If a study medication is required, please provide information on whether manufacturing and/or labelling of the study medication is required and which plans are in place for this. 1.8 Orphan designation If orphan designation has been granted provide the reference of the Commission Decision. If orphan designation has been requested but not granted provide an update on the current status.

11 Template for essential information to be provided for proposals including clinical trials / studies / investigations 1.9 Unit costs per patient for clinical trials / studies / investigations Siehe nächste Folien

12 Abrechnung der Kosten

13 'Unit costs' per patient Unit costs (UC) in den Beteiligungsregeln (Art. 28.6, 33.1) vorgesehen Commission Decision C(2014) 1393 erlaubt reimbursement on the basis of unit costs for actions requiring the conduct of clinical studies under Societal Challenge 1: Health, Demographic Change and Wellbeing smeinst / commission_decision_clinical_study_reimbursement_based_on_unit_ costs_en.pdf eine Option für jeden Zuwendungsempfänger (Alternative: reale Kosten!) Wenn angewendet, dann für alle Patienten eines Zuwendungsempfängers!

14 Nur zur Abrechnung der direkt dem Patienten zuordenbaren Kosten Basierend auf Durchschnittswerten der letzten abgeschlossenen Jahresbilanz des Zuwendungsempfängers Zuwendungsempfänger schätzt die benötigten Ressourcen pro Patient (z.b. Personenstunden, Verbrauchsmaterialien) Schätzungen (pro Patient, pro Studie, pro Zuwendungsempfänger) werden im Vollantrag genau angegeben und von den Gutachtern bewertet Ggf. anderweitig erstattete Kosten abziehen (z.b. durch Krankenkassen) Ex-post Audits prüfen nur 'Unit costs' per patient (2) Anzahl Einheiten/Patienten und Übereinstimmung der geschätzten Kosten mit korrekter Buchhaltung

15 Vorteil: Alternative Möglichkeit alle direkt patientenbezogenen Kosten einzufordern, die eine gewisse Planungssicherheit ermöglicht Während der Projektdurchführung kein Zeitaufschrieb oder detaillierte Dokumentation für jeden Patienten mehr nötig ABER: 'Unit costs' per patient (3) Enormer Aufwand in der Beschreibung der Ressourcen und Kosten im Vollantrag korrekte Bestimmung des Werts einer Ressource evtl. ex-post auditiert Basiert auf Kosten des letzten Buchungsjahres keine Korrektur bei steigenden Löhnen/Preisen möglich Wenig Spielraum bei Umverteilung der Patienten zwischen Studienzentren

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17 Einbindung der Studienzentren

18 Finanzielle und vertragliche Aspekte - Basics Klinische Studien unterliegen den gleichen gesetzlichen Bestimmungen und Leitfäden wie andere H2020 Projekte Keine speziellen 'derogations' außer der Möglichkeit der 'unit costs per patient' ABER: Besonderheiten von klinischen Studien verlangen konsistente Anwendung der bestehenden Regeln

19 Wie integriert man die Zentren Zentren, deren Beitrag auf Patientenrekrutierung und einschluss begrenzt ist, können folgenden Status haben: Zentrum integriert als Vorteile Nachteile Partner (beneficiary) Unterauftragnehmer in-kind contributions provided by third parties against payment affiliated entities and third parties with a legal link to a beneficiary (Artikel 14 Model Grant Agreement) Bevorzugte Option der EC Klare Regeln Overhead Sichtbarkeit Kleines Konsortium Flexibilität Profit möglich, einfache Abrechnung Kleines Konsortium Overhead entweder für Partner oder Third Party Kleines Konsortium Overhead für Third Party Großes Konsortium Ggf. unerfahrene Partner Unflexibel Keine Kernaufgaben in den Subcontract Vergaberegeln Kein Overhead für Partner Unflexibel Reporting wie Partner Profit nicht möglich Definition des legal link lässt Raum für Interpretation, muss über das Projekt hinaus gehen (gemeinsame Haftungserklärung ist guter Indikator)

20 Wie integriert man die Zentren Subcontractor Aufgabe (!) muss im Annex I definiert sein Vereinbarter 'price per patient', Profit möglich bestes Preis/Qualität Verhältnis, Transparenz, Gleichbehandlung Öffentliche Einrichtungen: interne Regeln und anzuwendendes Gesetz im Zusammenhang mit öffentlicher Beschaffung beachten! Ausnahme: Rahmenverträge Keine indirekten Kosten für den Zuwendungsempfänger durch 100% Erstattungsquote der direkten Kosten kein Defizit für den jeweiligen Zuwendungsempfänger

21 Wie integriert man die Zentren Use of in-kind contributions provided by third parties against payment Third parties müssen im Annex I identifiziert sein Kein Profit, Erstattung tatsächlicher Kosten (laut Model Grant Agreement eigentlich keine unit costs, aber für klinische Studien Ausnahme) Verlangt vorheriges Einverständnis mit dem Zuwendungsempfänger vor Beginn der Arbeit, nicht unbedingt vor Unterschrift des GA Vereinbarung kann 'ad-hoc'/spezifisch für das Projekt sein Indirekte Kosten für den Zuwendungsempfänger nur, wenn Arbeiten auf seinem Gelände ausgeführt, sonst für Third Party durch 100% Erstattungsquote der direkten Kosten kein Defizit für den jeweiligen Zuwendungsempfänger

22 Wie integriert man die Zentren affiliated entities and third parties with a legal link to a beneficiary sind entweder mit dem Zuwendungsempfänger verbunden (z.b. Mutter- /Tochtergesellschaft, unter Kontrolle derselben Einrichtung) Oder es gibt einen legal link zwischen beiden, der deutlich über den Rahmen des Projekts hinaus geht Linked third parties müssen im Annex I identifiziert sein, ihr Budget in Annex II Die Kommission kann eine gemeinsame Haftungserklärung zwischen Zuwendungsempfänger und linked third party verlangen Kein Profit, Erstattung tatsächlicher Kosten inklusive indirekter Kosten Details und Beispiele sind in Art. 14 des MGA zu finden!

23 Unterverträge - CROs Kernaufgaben ( core tasks ) sollen nicht als Unterverträge vergeben werden, d.h. Expertise für klinische Studien muss im Konsortium vertreten sein (Ausnahme ggf. KMU-Instrument) ABER: spezielle Dienstleistungen (Pharmakokinetik, regulatorische Aspekte etc.) können als Unterauftrag an CROs vergeben werden "Akademische CROs" existieren (z.b. ECRIN Netzwerk, KKS) diese könnten bereit sein Partner im Konsortium zu werden ABER: CROs normalerweise for profit EU-Kommission gestattet diese Art Unterverträge mehr und mehr

24 Unterverträge - CRO Daumenregel für Frage der core task : Wenn klinische Studie die Hauptaktivität des Projekts ist: Studie kann nicht in ihrer Gesamtheit als Untervertrag vergeben werden, aber gewisse Teile (GMP Produktion, Audit, Monitoring etc.), solange Design, Planung, Überblick und intellektueller Input klar bei den Projektpartnern liegt (Budgetanteil ist nicht das ausschlaggebende Kriterium!) Wenn klinische Studie nur kleiner Teil des Projekts, d.h. der Großteil des Projekts ist z.b. präklinische Forschung: komplette Studie kann als Unterauftrag vergeben werden

25 Ethische Aspekte

26 Ethik in FP7 Ethische Aspekte Ethische Fragen, die angesprochen werden müssen: Interventionen an Menschen Forschung an humanen embryonalen Stammzellen, Embryos, Föten Probandenaufklärung (Informed consent) Privatsphäre und Datenschutz Verwendung menschlicher Proben und Daten Tierversuche Forschung in Entwicklungsländern (double standards) Dual use (militärische Anwendbarkeit) Alle ethischen Fragen müssen schon im Antrag vollständig dargelegt werden! 26

27 Ethik: Verfahren für FP7 Ethical Review Verfahren 1. Die Antragsteller identifizieren kritische ethische Fragen, listen sie auf und erklären, wie sie mit ihnen umgehen werden 2. Wissenschaftliche Evaluation 3. Ethische Beurteilung in zwei Stufen 1. Ethics Screening (durch Evaluatoren, identifizieren ob Ethics Review erforderlich ist) 2. Ethics Review (durch Ethikkommission) 4. Ergebnis: Screening- oder Review-Report 5. Erfordernisse werden in die Zuwendungsvereinbarung eingebaut 6. Möglichkeit eines Ethik Audits 27

28 Ethik: Verfahren für FP7 Ethics Appraisal Steps Activity Who? When? How? Ethics selfassessment applicant application phase consideration of ethical issues of the proposal Ethics prescreening/screening ethics experts evaluation phase review of application material Ethics assessment (for proposals involving hesc or raising serious ethical issues: severe intervention on humans) ethics experts evaluation/grant preparation phase review of application material Ethics check/audit ethics experts implementation phase review of project deliverables/interview with applicants Quelle: H2020 Online Manual 28

29 Ethik: Verfahren für FP7 Ethical Review Verfahren Ethics review erfolgt automatisch wenn der Antrag Folgendes vorsieht: Verwendung menschlicher embryonaler Stammzellen Interventionen an Kindern Forschung in Entwicklungs-/Drittländern Verwendung nicht-menschlicher Primaten 29

30 Ethik in FP7 Typische Fehler Unterschätzung der Bedeutung ethischer Fragestellungen für das Forschungsvorhaben Unzureichende, zu allgemeine Beschreibung von Interventionen an Mensch / Tier oder anderen sensiblen Bereichen Vorhaben ist aus ethischer und regulatorischer Sicht nicht hinreichend dokumentiert 30

31 Ethik in FP7 und wie man sie vermeidet Verständnis für ethische Belange des Vorhabens geht klar aus Antrag hervor Alle Interventionen und ethische Implikationen werden detailliert dargestellt Nationale und EU-Richtlinien werden im Antrag nicht nur erwähnt, sondern speziell mit dem Vorhaben in Verbindung gebracht Ggf. Einbeziehung eines ethischen Beirats Bei größeren ethischen Herausforderungen eines Vorhabens: separates Work Package Im Antrag umfassend darlegen, wie die Probandenaufklärung erfolgt, wie mit Datenschutz und Privatsphäre umgegangen wird 31

32 Ethik in FP7 Weitergehende Informationen Horizont 2020 Grants Manual : guide-pse_en.pdf Horizont 2020 Online Manual: Internetseite zur Ethik in EU-Projekten: KOM-Broschüre Ethics for Researchers : ftp://ftp.cordis.europa.eu/pub/fp7/docs/ethics-for-researchers.pdf Präsentation DG Research Integrating Ethics in EU Research ftp://ftp.cordis.europa.eu/pub/fp7/docs/integrating-ethics.pdf Begutachtung: Ethical Issues Report (EIR) ftp://ftp.cordis.europa.eu/pub/fp7/docs/fp7-ethics-eir.doc Portal der Health NCPs:

33 Ethik in FP7 Weitergehende Informationen (2) Übersicht der BfArM über Regulierung von Arzneimitteln und Medizinprodukten: izinprodukte_ pdf Übersicht zuständiger Behörden und Stellen für die Zulassung von Medizinprodukten: BfArM - Klinische Prüfung von Arzneimitteln: Details zum Beratungsverfahren des BfArM:

34 Was ist zu tun?

35 Was ist zu tun? KURZANTRAG Grobe Planung der Studie (Fallzahl, statistische Methoden, Budget, zeitlicher Rahmen) Studienzentren suchen Entscheidung, wie die Zentren eingebunden werden Entscheidung über Kostenabrechnung pro Zuwendungsempfänger Beschreibung der Studie im Rahmen des 7-seitigen Kurzantrags, wenn möglich Bezugnahme zu allen Punkten des Templates

36 Was ist zu tun? VOLLANTRAG Wenn gefordert, Template für Klinische Studien ausfüllen; ansonsten detaillierte Beschreibung der Studie im Rahmen des Part B unter Einbeziehung aller im Template genannten Punkte Bei Anwendung der unit costs per patient detaillierte Auflistung der Kosten pro Zuwendungsempfänger pro Patient (Personenstunden, Verbrauchsmaterialien, Kosten für Nutzung von medizinischen Geräten etc.) Achtung: Ressourcen pro Patient müssen für alle Projektpartner dieselben sein, die Kosten können verschieden sein (Tabellenformat) Selbstauskunft über ethische Aspekte Darlegung der Beachtung ethischer Aspekte (Section 5) und Gender- Aspekte (Section 1.3) Achtung: Die EU-Kommission erwartet realistische, professionelle Anträge (z.b. Puffer für Verzögerungen in der Studie). Die Begutachtung wird strenger sein als in FP7, die Projektdauer stärker restringiert. Wir helfen Ihnen gern, sprechen Sie uns an!

37 NKS-L Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Dr. Marit Ackermann Nationale Kontaktstelle Lebenswissenschaften Bürogemeinschaft PTJ / PT-DLR im Deutschen Zentrum für Luft- und Raumfahrt e.v. Heinrich-Konen-Str. 1 (Postadresse) Joseph-Schumpeter-Allee 1 (Besucheradresse) Bonn Tel Fax marit.ackermann@dlr.de nks-lebenswissenschaften@dlr.de