GoodClinical Practice (GCP) Planung, Genehmigung und Durchführung klinischer Studien

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1 GoodClinical Practice (GCP) Planung, Genehmigung und Durchführung klinischer Studien Dr. Andrea Schmoll proinnovera GmbH 20. November 2012

2 Überblick Historie Was ist ICH-GCP? Was ist eine Klinische Studie? Planung klinischer Studien Aufgaben des Sponsors gemäß ICH-GCP Ethikvotum und Behördengenehmigung Das Pädiatrische Prüfkonzept 2

3 Rückblick Entdeckung neuer Behandlungen früher meist zufällig, z.t. aber schon methodische Elemente: 1662: Der flämische Arzt Johan Baptista von Helmont beschreibt, dass Patienten durch das Ziehen von Losen zufällig auf zwei Behandlungsgruppen verteilt werden 1747: Der schottische Chirurg und Schiffsarzt James Lind teilt Seeleute mit Skorbut in Gruppen ein, die unterschiedliche Diäten bzw. Behandlungen erhalten, eine Kontrollgruppe erhält Meerwasser 3

4 1931: Rückblick Gründung des Therapeutic Trials Committee in England Beginn der systematischen Optimierung klinischer Studien Erste multizentrische, randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Studie > 1000 Fabrikarbeiter wurden mit dem Erkältungsmittel Patulin behandelt Weitere Meilensteine: 1947 Nürnberger Kodex 1964 Deklaration von Helsinki 4

5 ICH-GCP ICH: International Conference on Harmonisation (1990 gebildet durch Behörden sowie Arzneimittel-Herstellerverbände aus Amerika, Europa und Japan) GCP: Good Clinical Practice = Gute klinische Praxis Seit 1997 international anerkannter Standard für die Planung und Durchführung klinischer Studien Daten aus Studien gem. ICH-GCP werden von den ICH-Ländern gegenseitig anerkannt. Nachweis von Wirksamkeit und Sicherheit eines Medikaments Ethische Prinzipien für die Studiendurchführung Wissenschaftlich-methodische Anforderungen 5

6 ICH-GCP 2001: EU-GCP-Direktive 2001/20/EG Umsetzung von GCP in nationales Recht In Deutschland: 12. AMG-Novelle 2004 GCP-Verordnung 6

7 Arzneimittelentwicklung gescreente Substanzen 250 in der prä- klinischen Forschung 5 in der klinischen Forschung 1 zugelassenes Arzneimittel Gesamtkosten ca Mio USD Ca. 12 Jahre 7

8 Definition: Klinische Prüfung lt. ICH GCP Jede Untersuchung am Menschen zur Entdeckung oder Überprüfung klinischer, pharmakologischer und/oder anderer pharmakodynamischer Wirkungen eines Prüfpräparates und/oder zur Erkennung von Nebenwirkungen bei einem Prüfpräparat und/oder zur Ermittlung der Resorption, Verteilung, des Metabolismus und der Ausscheidung eines Prüfpräparates mit dem Ziel, dessen Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit nachzuweisen. 8

9 Phasen der klinischen Prüfung Phase I: Humanpharmakologie Erste Anwendung am Menschen Meistens freiwillige Probanden (oder Patienten, je nach Indikation, z.b. bei Zytostatika) Pharmakokinetik, Metabolisierung, Sicherheit und Verträglichkeit Phase II: therapeutisch-explorativ Erstanwendung an Patienten (kleine Patientenpopulation) Dosisfindung, Wirksamkeit, Verträglichkeit Planung von Bestätigungsstudien (Design, Endpunkte, Methodik) Phase III: therapeutisch-konfirmatorisch Zulassungsrelevante Wirksamkeitsstudien (große Patientenzahl) Sicherheit und Verträglichkeit Datengrundlage für Nutzen/Risikoabwägung zur Zulassung Phase IV Studien nach Zulassung in der zugelassenen Indikation und Dosierung z.b. zur Erfassung seltener Nebenwirkungen 9

10 Studienprogramme Entwicklungsplan: Zusammenfassung aller klinischen Studien inkl. Zeitplan Ggf. Scientific Advice bei einer Zulassungsbehörde (z.b. EMA, BfArM) kostenpflichtig Bereits vorliegende Ergebnisse nutzen Gegenseitige Anerkennung von Studiendaten in den ICH Regionen Ggf. Bridging Studies zur Überbrückung von bestehenden Lücken Ethnische Gruppen Bei Impfstoffen, die zusätzliche Serotypen im Vergleich zum Standardimpfstoff enthalten: Nachweis der Immunologischen Äquivalenz in Hinblick auf die Standard-Serotypen, um frühere Wirksamkeitsdaten verwenden zu können 10

11 Klinische Studie: Vorüberlegungen Hat die Fragestellung klinische Relevanz? Vorteil für den Patienten Stichprobe muss für das Patientenklientel repräsentativ sein Fallzahlschätzung Wie lange muss behandelt werden, um einen Behandlungserfolg nachzuweisen? Welche Zielkriterien wähle ich, um die Wirksamkeit nachzuweisen? möglichst gut messbare Parameter, die Aussagen zur Wirksamkeit erlauben Gibt es Leitlinien, an denen man sich orientieren muss? z.b. clinical efficacy and safety guidelines der EMA 11

12 Methoden zur Vereinheitlichung und zur Elimination von Störgrößen (Bias): Strukturgleichheit Behandlungsgleichheit Beobachtungsgleichheit Maßnahmen Randomisierung (=zufällige Verteilung der Studienteilnehmer auf die Behandlungsarme) Schichtbildung (Stratifizierung), z.b. bzgl. Alter, Geschlecht, Schweregrad der Grunderkrankung Placebo / Vergleichspräparat (kontrolliert) Verblindung (des Studienteilnehmers) Gleiche Begleitbehandlung Verblindung (des Untersuchers) Gleiche Untersucher Einweisung / Training der Untersucher Messverfahren standardisieren Zentrallabor Möglichst einheitliche Patientenpopulation in den Behandlungsgruppen Einheitliche Behandlung der Patienten Untersucher soll einheitlich beurteilen; gleiche Methoden 12 anwenden

13 Kontrollierte klinische Studie Methodische Grundforderungen: Kontrollgruppendesign (Therapiewirkung wird mit der Wirkung eines oder mehrerer Behandlungsstandards oder Placebo verglichen) Studie muss prospektiv angelegt sein Randomisierung Doppelblind (weder Patient noch Beurteiler kennen Behandlung) Population der Patienten mit dem Zustand Stichprobe Prüfpräparat Vergleichspräparat gebessert nicht gebessert gebessert nicht gebessert 13

14 Goldstandard: Randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Studie 14

15 Prüfplan(engl. Protocol) Detaillierte Beschreibung von Zielsetzung, Methodik, Parametern, Statistik und Organisation der klinischen Prüfung Grundvoraussetzung für eine einheitliche, systematische und Reproduzierbare Studiendurchführung vergleichbare und auswertbare Ergebnisse Basis für Bewertung, Genehmigung, Monitoring, Auditing 15

16 Prüfplan gem. ICH-GCP Wesentliche Inhalte: Bisheriger Wissensstand und Zweck der Studie Art der Studie (Studiendesign) Auswahl der Patienten (Ein- und Ausschlusskriterien) Behandlungsgruppen Zielgrößen (Zielkriterien zur Beurteilung der Wirksamkeit / Sicherheit; festgelegte einheitliche Beurteilungszeitpunkte) Ethische Überlegungen Statistik (Fallzahl; Grundlagen zur statistischen Auswertung) Qualitätssicherung (direkter Quelldatenvergleich, Monitoring, Audit) Datenerhebung, Datenmanagement 16

17 Sponsor im Sinne von ICH-GCP Im Gegensatz zum üblichen Sprachgebrauch des Wortes Sponsor, bei dem es nur um finanzielle Unterstützung geht, trägt der Sponsor in einer klinischen Studie die Gesamtverantwortung. 17

18 Sponsorverantwortung Prüfdesign gemäß wissenschaftlichem Standard Zuweisung von Verantwortlichkeiten, Verträge Finanzierung EudraCT Nummer Ethikvotum Behördengenehmigung GMP konform hergestelltes und gekennzeichnetes Prüfpräparat Laufende Sicherheitsbewertung Sponsor Umgang mit Daten, Prüfungsmanagement Qualitätskontrolle und -sicherung(z.b. SOPs, Monitoring) Versicherung gem. 40 Abs. 1 AMG Datenauswertung, Abschlussbericht Dokumentations- und Mitteilungspflichten (SUSARs, Jahresbericht, Studienende) Archivierungwesentlicher Unterlagen, Zugang zu Dokumenten 18

19 Einreichung Elektronisch + hard-copy Antrag: Clinical Trial Application bei der European Clinical Trials Database (EudraCT) Ethikkommission Einzureichende Unterlagen (Auszug!) Bundesoberbehörde EudraCT No. Prüfplan Angaben zur Finanzierung Prüferinformation (Investigator s Brochure) Plan für die Weiterbehandlung nach Studienende Unterlagen zu Prüfern Patienteninformation / Einverständniserklärung Versicherungsnachweis IMPD (Dossier zum Prüfpräparat) Bei GVOs Darlegung von Schutzmaßnahmen, Risiken etc. 19

20 Behördengenehmigung Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde formaler Bescheid implizite Genehmigung/ schriftliche formales inhaltliches Mängelschreiben Genehmigung Mängelschreiben Antrag auf Einreichung Einreichung Genehmigung zusätzlicher Dokumente Stellungnahme 10 d 14 d 30 d* 90 d 16 d Formale Prüfung Inhaltliche Bewertung Stellungnahme / Behebung v. Mängeln Zusätzl. Dokumente Genehmigung/ Ablehnung *Bei neuartigen Therapien, Arzneimitteln, die biologischen Ursprungs, sind oder gentechnisch veränderte Organismen enthalten: 60 Tage; explizite Genehmigung 20

21 Arzneimittelzulassung Zuständige Bundesoberbehörden ( 77 AMG) für die Zulassung von Humanarzneimitteln und Genehmigung klinischer Studien am Menschen in Deutschland: Paul-Ehrlich-Institut (PEI): Sera (einschließlich monoklonaler Antikörper), Impfstoffe, Blutzubereitungen, Knochenmarkszubereitungen, Gewebezubereitungen, Gewebe, Allergene, Arzneimittel für neuartige Therapien, xenogene Arzneimittel und gentechnisch hergestellte Blutbestandteile Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM): alle Arzneimittel außer denen, für die das PEI zuständig ist 21

22 10d Ethikvotum Eingang Unterlagen Sponsor 14d Nachforderung Federführende EK beteiligte EKs 30 Tage 60d Clock-Stop wenn EK zusätzliche Informationen fordert (nur 1x möglich) Mit Gründen versehene Bewertung Ein Ethikvotum Sponsor Ggf. Gutachten / Sachverständige BOB Qualifikation Prüfer Eignung Prüfstellen 22

23 EU-Verordnung zu Kinderarzneimitteln Zweck: Sicherstellen, dass Arzneimittel, die von Kindern angewandt werden, auch an Kindern getestet wurden Für neue und patentgeschützte Arzneimittel: Pädiatrisches Prüfkonzept (PIP, paediatric investigation plan) Altersspezifische Besonderheiten sind zu berücksichtigen (Pharmakokinetik, Endpunkte, Sicherheitsaspekte etc.) Vorlage von Daten aus Kinderstudien mit dem Zulassungsantrag Freistellungen (Produkt bei Kindern unwirksam; Krankheit kommt nur bei Erwachsenen vor) EMA- Pädiatrieausschuss - prüft PIP - erteilt Frei-/Zurückstellungen - prüft Zulassungsantrag Verlängerung des Patentschutzes um 6 Monate 23

24 Fazit Die Verantwortung des Sponsors ist umfassend. Eine gute Planung ist für den Erfolgeiner Studie unerlässlich. Behörden und Ethikkommissionen sollten frühzeitig konsultiert werden. 24

25 Backup Folien AMG/GCP 25

26 Arzneimittelzulassung Zulassungen (BfArM) Jan-Sep 2012: 2025 Davon: 114 neue Stoffe 1859 bekannte Stoffe 52 Registrierungen* In Zuständigkeitsbereich des BfArM gibt es zur Zeit 91411verkehrsfähige Arzneimittel (Stand: ) * Homöopathische oder traditionelle pflanzliche Mittel 26

27 Arzneimittelentwicklung Entwicklungsplan für eine Forschungssubstanz (IND: Investigational New Drug): Beschreibt, welche klinischen Studien bis zum Zulassungsantrag durchzuführen sind (Anpassungen sind möglich) Grau: Studien, die üblicherweise in dieser Phase durchgeführt werden aus ICH E8 27

28 Kontrollierte klinische Studie Herausforderungen: Placebo-Effekt Zentrumseffekte Heterogene Ausgangspopulation Schwierigkeiten, zu Verblinden (unterschiedliche Darreichung; typisches Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil der Prüfsubstanz oder des Vergleichspräparates) Protokollverletzungen Non-compliance 28

29 Überwachung der klinischen Prüfung Sponsor: Qualitätssicherungssystem (SOPs, Audits) Behörden: Inspektion Bei Sponsoren, Auftragsforschungsinstituten, Prüfzentren Durch europäische Behörde (EMA), BfArM/PEI, Landesüberwachungsbehörden Auswahl der Studie / Prüfzentren i.d.r. risikobasiert Inspektionsbericht: Möglichkeit zur Stellungnahme ggf. Belehrung, Anordnung, Ankündigung eines Bußgeld- oder Straftatverfahrens ggf. Austausch mit anderen Behörden, z.t. auch mit Ethikkommissionen 29

30 Weitere Links EMA: Informationen zu regulatorischen Vorgaben und Prozessen: nding/human_medicines_regulatory.jsp&mid=wc0b01ac058001ff 89 Clinical efficacy and safety guidelines: eneral/general_content_ jsp&mid=wc0b01ac

31 Kontakt: Proinnovera GmbH Wienburgstr Münster Dr. Andrea Schmoll, Head of Quality Management: schmoll@proinnovera-cro.de AMG/GCP 31