MULTIZENTRISCHES THERAPIEOPTIMIERUNGS- PROTOKOLL

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1 MULTIZENTRISCHES THERAPIEOPTIMIERUNGS- PROTOKOLL Hyperfraktioniert akzelerierte Strahlentherapie (HART) mit Mitomycin C / 5-Fluorouracil versus Cisplatin / 5-Fluorouracil bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren Arbeitsgemeinschaft Radioonkologie (ARO 04-01) Arbeitsgemeinschaft Onkologie, Deutsche Gesellschaft für HNO-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie der deutschen Krebsgesellschaft Förderung durch die Deutsche Krebshilfe Projekt- Nr.: Version 4.2 : Version 4.1 : Version 4.0 : Version 3.0 : Version 2.0 : Version 1.0 :

2 Hyperfraktioniert akzelerierte Strahlentherapie (HART) mit Mitomycin C / 5-Fluorouracil versus Cisplatin / 5-Fluorouracil bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren Ein prospektives, multizentrisches Therapieoptimierungsprotokoll STUDIENLEITUNG Radioonkologie: Prof. Dr. V. Budach HNO-Heilkunde: Prof. Dr. J. A. Werner Unterschrift Unterschrift Charité Universitätsmedizin Berlin Philipps-Universität Marburg Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie Klinik für HNO-Heilkunde Schumannstr. 20/21, Berlin Deutschhausstr. 3, Marburg Tel.: Tel.: Fax: Fax: MEDIZINISCHE BIOMETRIE Prof. Dr. K.-D. Wernecke Unterschrift Charité Universitätsmedizin Berlin Institut für Medizinische Biometrie Schumannstr. 20/21, Berlin Tel.: , Fax: STUDIENKOORDINATION OA Dr. Lorenz Schlenger Charité Universitätsmedizin Berlin Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie Schumannstr. 20/21, Berlin Tel.: , Fax:

3 Protokollkomitee Strahlentherapie Prof. Dr. Volker Rudat Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Prof. Dr. Michael Bamberg Universitätsklinikum Tübingen Prof. Dr. Jürgen Dunst Universitätsklinikum Halle Frau Prof. Dr. Rita Engenhart-Cabillic Universitätsklinikum Marburg Prof. Dr. Horst-Jürgen Feldmann Städtisches Krankenhaus Fulda Prof. Dr. Peter Wust Charité -Universitätsmedizin Berlin Prof. Dr. Michael Flentje Universitätsklinikum Würzburg Prof. Dr. Herrmann Frommhold Universitätsklinikum Freiburg Prof. Dr. Gerhard Grabenbauer Universitätsklinikum Erlangen Prof. Dr. Michael Baumann Universitätsklinikum Dresden Prof. Dr. Wolfgang Hinkelbein Charité Universitätsmedizin Berlin Prof. Dr. Martin Stuschke Universitätsklinikum Essen Frau Prof. Dr. Marie-Luise Sautter-Bihl Städtisches Krankenhaus Karlsruhe Prof. Dr. Wilfried Budach Universitätsklinikum Düsseldorf PD Dr. Georg Stüben Klinikum Augsburg 3

4 HNO und Kieferchirurgie Prof. Dr. Jochen Werner HNO, Universitätsklinikum Marburg Prof. Dr. Hans Scherer, Frau Prof. Dr. Ingeborg Lammert HNO, Charité Universitätsmedizin Berlin Prof. Dr. Jürgen Bier Kieferchirurgie, Charité Universitätsmedizin Berlin Frau PD Dr. Ulrike Bockmühl HNO, Städtische Klinik Fulda, Fulda Medizinische Biometrie Prof. Dr. Klaus-Dieter Wernecke Institut für Medizinische Biometrie, Charité Universitätsmedizin Berlin Independent Data Monitoring Comitee (IDMC) Dr. Cai Grau Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark Prof. Sǿren Bentzen Biostatistics in Oncology, Gray Laboratories Cancer Res. Trust, Northwood, Middlesex, United Kingdom Prof. Vincent Gregoire Service de Radiothérapie, UCL Clinique Univ. St. Luc, Bruxelles, Belgium Qualitätskontrolle OA Dr. Lorenz Schlenger Charité - Universitätsmedizin Berlin, Schumannstr. 20/21, Berlin Monitoring OA Dr. Lorenz Schlenger, Frau Sylvia Blass Charité - Universitätsmedizin Berlin, Schumannstr. 20/21, Berlin Lebensqualität Dr. Michael Weiss Charité - Universitätsmedizin Berlin, Schumannstr. 20/21, Berlin Radiobiologische Begleituntersuchungen Prof. Dr. Volker Rudat Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 4

5 Studiensekretariat (Randomisation): Mo Fr in der Zeit von 8.00 bis Uhr Tel Fax Studiendokumentation: Fr. Sylvia Blass... Studienkoordination: OA Dr. Lorenz Schlenger Universitätsmedizin Berlin Charité - Campus Mitte Klinik für Strahlentherapie Schumannstr. 20/ Berlin (Hilfsweise auch über das Sekretariat der Strahlenklinik: Tel: oder ) 5

6 Teilnehmende Zentren Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte Klinik für Strahlentherapie Schumannstraße 20/21, Berlin Tel.: Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum Strahlen- und Poliklinik Augustenburger Platz 1, Berlin Tel.: Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Buch, Robert- Rössle- Klinik Strahlentherapie Lindenberger Weg 80, Berlin Tel.: Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Abteilung Strahlentherapie Hindenburgdamm 30, Berlin Tel.: Universitätsklinikum Düsseldorf Klinik für Strahlentherapie u. Radioonkologie Moorenstr.5, Düsseldorf Tel.: /1/2 Universitätsklinik Carl Gustav Carus der TU, Dresden Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Fetscherstraße 74, Dresden Tel.: Universitätsklinikum Tübingen Radiologische Klinik, Univ.-Klinik für Strahlentherapie Hoppe-Seyler-Straße 3, Tübingen Tel.: Universitätsklinikum Erlangen Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie Universitätsstraße 27, Erlangen Tel.: /05 Otto-von-Guericke-Universität Klinik für Strahlentherapie Leipziger Strasse 44, Magdeburg Tel.: Universitätsklinikum Würzburg Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie Josef-Schneider-Straße 11, Würzburg Tel.: Städtisches Klinikum Karlsruhe Klinik für Strahlentherapie Moltkestraße 90, Karlsruhe Tel.: /4001 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Strahlentherapie und Radioonkologie Martinistr.52, Hamburg-Eppendorf Tel.: Universitätskliniken des Saarlandes Abteilung für Strahlentherapie Homburg/Saar Tel.:

7 Universitätsklinikum Leipzig Klinik und Poliklinik für HNO/Plast. Op. Liebigstr. 18a, Leipzig Tel.: Klinikum der Philipps-Universität Marburg Med. Zentrum Radiologie, Abt. Strahlentherapie Baldinger Straße, Marburg Tel.: Klinik am Eichert Klinik für Radiologie und Strahlentherapie Postfach 660, Göppingen Tel.: Allgemeines Krankenhaus Hagen ggmbh Strahlentherapie Grünstr. 35, Hagen Tel.: Pius-Hospital Abt. für Strahlentherapie und Onkologie Georgstr. 12, Oldenburg Tel.: Universitätsklinikum Rostock Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie Südring 75, Rostock Tel.: Zentralkrankenhaus Bremen-Mitte ggmbh Zentrum für Radiologie/Klinik für Strahlentherapie Sankt-Jürgen-Strasse, Bremen Tel.: Universitätsklinikum Regensburg Klinik für Strahlentherapie Franz-Josef-Strauß-Allee 11, Regensburg Tel.: Städt. Klinikum Braunschweig ggmbh Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie Celler Straße 38, Braunschweig Tel.: Klinikum Krefeld Klinik für Strahlentherapie u. Radiolog. Onkologie Lutherplatz 40, Krefeld Tel.: Klinikum Darmstadt Radioonkologie/Strahlentherapie Grafenstr.9, Darmstadt Tel.: Universitätsklinikum Essen Klinik für Strahlentherapie Hufelandstr.55, Essen Tel.: Vivantes Klinikum Neukölln Klinik für Strahlentherapie, Radioonkologie u. Nuklearmed. Rudower Str.48, Berlin Tel.: 030 /

8 Inhaltsverzeichnis 1. WISSENSCHAFTLICHE GRUNDLAGEN Allgemeine Grundlagen Strahlentherapie Studien zur unkonventionellen Fraktionierung Studien zur kombinierten Strahlen Chemotherapie Fluorouracil Mitomycin C Cisplatin Ergebnisse der Phase-III-Studie Hyperfraktioniert akzelerierte Bestrahlung (70,4 Gy/2x1,4Gy) 15 mit 5-FU und Mitomycin C versus hyperfraktioniert akzelerierter Bestrahlung (77,4 Gy) allein 1.8 Ergebnisse der Phase-I/II Studie zur hyperfraktioniert akzelerierten Bestrahlung mit 5-FU und 16 wöchentlicher Cisplatingabe 1.9 Konzept eines zweiarmigen prospektiven multizentrischen Therapieoptimierungsprotokolls Wissenschaftliche Rechtfertigung und ethische Aspekte Literaturverzeichnis ZIELE DER UNTERSUCHUNG Hauptfragestellung Nebenfragestellung Endpunkte der Untersuchung SCHEMA DES PROTOKOLLS Identifikation der Behandlungsgruppen Blindbedingungen Stratifikation (vgl. 7.10) Randomisierung (vgl. 7.10) POPULATION Allgemeine Beschreibung Einschlusskriterien Ausschlusskriterien DIAGNOSTIK Eingangsuntersuchungen Untersuchungen während der Therapie Untersuchungen nach der Therapie (Tumornachsorge) Zeitpunkt der weiteren Nachsorgetermine THERAPIE Technische Voraussetzungen Zielvolumenkonzept und Fraktionierung ( concomitant boost ) Generelle Technik Therapie Tumoren des Oropharynx (0 49,6 Gy) Tonsillen und weicher Gaumen (0 49,6 Gy) Zungengrund (0 49,6 Gy) Besonderheit: Pharynxhinterwand (0 49,6 Gy) Tumoren des Hypopharynx (0 49,6 Gy) Risikoorgane Therapiekontrollen Chemotherapie Arm A Arm B Salvage -Chirurgie Supportivtherapie STATISTIK Design des Therapieoptimierungsprotokolls Zielkriterium (primärer Endpunkt) Sekundäre Endpunkte Hypothesen Klinisch relevante Differenz δ Ausfallsrate ( Drop-Out -Rate) Statistische Fehlerwahrscheinlichkeiten Statistische Methodik 41 8

9 7.9 Benötigter Stichprobenumfang Stratifizierung und Randomisierung Definition von Auswertungskollektiven Datenverarbeitung, Dokumentation u. biometrische Betreuung (Monitoring) des Protokolls Zwischenauswertungen, Qualitätssicherung und Audits Patientenidentifikationsliste Datenerhebung/Dokumentationsbögen, unerwünschte Ereignisse Aufbewahrung der Studienunterlagen Abbruchkriterien der protokollgemäßen Behandlung innerhalb des Therapieoptimierungsprotokolls Abbruch des Therapieoptimierungsprotokolls Anmeldung des Therapieoptimierungsprotokolls Literatur zur Statistik OPTIONALE UNTERSUCHUNGEN ZUR LEBENSQUALITÄT Zielstellung Methodik Auswertungskonzept Querschnitts-Stadium der Untersuchung Längsschnitt-Analyse Literatur ETHISCHE GRUNDLAGEN Deklaration von Helsinki Ethikkommission Aufklärung des Patienten Einwilligung zur Studienteilnahme Verwendung, Speicherung und Weitergabe von Daten GESETZLICHE UND ADMINISTRATIVE REGELUNGEN GCP, Gesetzliche Grundlagen Patientenversicherung Finanzierung Abschlussbericht und Publikation Einhaltung des Protokolls und Protokolländerungen Organisatorischer Ablauf der Randomisation und Dokumentation Teilnahmevoraussetzung Randomisation und Dokumentation Dokumentation von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen Prüfärztetreffen ANHANG Therapieschema (siehe Seite 62) Zahnsanierung vor Strahlentherapie Rezeptur einer speziellen Mukositis-Lösung Toxizität nach CTC Version Akuttoxizität nach CTC Version Spättoxizität nach CTC Version 2.0 Appendix 4 (RTOG/EORTC) Nachsorgeschema (gerechnet ab voraussichtlichem Therapieende) Aufklärungsbogen Einverständniserklärung Prüfvereinbarung mit teilnehmenden Zentren 72 9

10 1. WISSENSCHAFTLICHE GRUNDLAGEN 1.1 Allgemeine Grundlagen - Strahlentherapie Langfristige lokoregionäre Kontrollraten (3-5 Jahre) von 70-90% in frühen Stadien von Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region nach definitiver hochdosierter Strahlentherapie (66-70 Gy) belegen grundsätzlich die Strahlensensitivität dieser Tumorentität (Bataini et al. 1989) 1. Für Patienten mit lokal fortgeschrittenen, inoperablen Tumoren der Stadien III/IV (UICC 1987) sinkt die 5-Jahresüberlebensrate trotz hochdosierter konventionell fraktionierter Strahlentherapie auf 17-46% (Budach et al. 2001) 2. Dies ist einerseits auf Lokalrezidivraten bis zu 80% sowie andererseits auf die Entwicklung von Fernmetastasen in 20-50% der Patienten zurückzuführen. Angesichts dieser enttäuschenden Resultate wurde eine Reihe von Therapiestrategien mit dem Ziel einer Verbesserung dieser infausten Prognose überprüft. Diese Strategien beinhalteten entweder eine konventionelle Strahlentherapie in Verbindung mit einer Chemotherapie oder eine Intensivierung der Strahlentherapie im Sinne einer Hyperfraktionierung oder Akzelerierung mit oder ohne zusätzliche Chemotherapie (Budach et al. 2001; Wustrow et al. 1987; Budach & Budach 2001) 2,3,4. Die Diskussion um die Existenz einer Dosiswirkungsbeziehung bei Plattenepithelkarzinomen im HNO-Trakt ist alt. Eine Vielzahl von Autoren konnte nachweisen, dass die isoeffektive Gesamtdosis zur Erzielung gleichbleibend hoher lokaler Kontrollraten mit zunehmender Tumorgröße von 50 Gy in 5-6 Wochen bis zu 100 Gy in Wochen ansteigt, während andere Studien keinen Einfluss der Gesamtdosis auf die lokale Tumorkontrolle zeigten (Shukowsky et al. 1973; Spanos et al. 1976; Dubois et al. 1983; Wollin et al. 1981, Garret et al. 1985) 5,6,7,8,9. Eine Intensivierung der Strahlentherapie durch die Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit hatte jedoch entscheidenden Einfluss auf die Prognose von Patienten mit lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals- Tumoren. Die akzelerierte Tumorzellrepopulierung von Plattenepithelkarzinomen in der Kopf- Hals-Region, deren maximale Wirkung ca. in der vierten Woche nach Strahlentherapiebeginn erreicht ist, führt durchschnittlich zu einem Verlust von 1/3 der täglichen Einzeldosis (0,6 Gy bei 1,8 Gy Einzeldosis) bei konventioneller Fraktionierung (Maciejewski et al. 1989, Withers et al. 1988) 10,11. Der kritische Einfluss des Zeitfaktors für die lokale Tumorkontrolle wird auch in einer Literaturübersicht von Fowler deutlich, der aus 12 publizierten Studien für eine Zunahme der Gesamtbehandlungszeit von 2 Wochen im Median einen Verlust von 26% an lokaler Tumorkontrolle errechnete. Mit einer konventionell fraktionierten Strahlentherapie verbietet sich eine wesentlich über 70 Gy hinausgehende Dosiserhöhung am Tumor innerhalb eines Behandlungszeitraums von 7 Wochen, da die Rate schwerer Spätkomplikationen (Weichteil- oder Osteoradionekrosen, Fisteln, hochgradige Fibrosen) deutlich zunimmt (Bedwinek et al. 1976) 13. Daher wurde nach Möglichkeiten gesucht, eine Therapieintensivierung und damit verbesserte lokale Kontrolle ohne gleichzeitige Zunahme der Nebenwirkungen zu erzielen. Durch die Einführung unkonventioneller Fraktionierungsmuster mit mehrfach täglichen und gegenüber konventionel- 10

11 len Fraktionierung verringerten Einzeldosen (<1,8-2,0 Gy) wurde versucht, höhere Tumordosen ohne Überschreitung der Normalgewebstoleranzen zu erzielen und damit den therapeutischen Index zu verbessern (Fowler 1992, Fu et al. 1995, Parson et al. 1988) 14,15,16. Es muss dabei zwischen Bestrahlungsregimen mit deutlich erhöhter täglicher Gesamtdosis von 2,8-3,0 Gy (Akzelerierung) und Therapieschemata mit moderater Zunahme der täglichen Gesamtdosis (2,2-2,8 Gy, Hyperfraktionierung) differenziert werden. 1.2 Studien zur unkonventionellen Fraktionierung Inzwischen liegen die Ergebnisse zahlreicher Phase-III-Studien zur Intensivierung der Strahlentherapie durch die unkonventionelle Fraktionierung vor. Vielen dieser Studien gemeinsam ist eine Verbesserung der lokalen Kontrollraten und zum Teil auch Überlebensraten. Häufig wird dies jedoch mit einer Zunahme der Akut- bzw. Spätkomplikationen erkauft. Extreme Dosisintensivierungen wie im Rahmen der EORTC-Studie (3 x 1,6 Gy/die) oder "CHART" (3 x 1,5 Gy/die) erfordern entweder Bestrahlungspausen (ca. 2 Wo.) oder eine reduzierte Gesamtdosis (54 Gy), da die akut reagierenden Normalgewebe hier dosislimitierend sind. Eine kontinuierliche Strahlentherapie mit zwei täglichen Fraktionen bis 72 Gy kann hinsichtlich der akuten Gewebsverträglichkeit nur in Verbindung mit einer deutlichen Reduzierung der Einzeldosen von 1,8-2,0 Gy auf 2 x 1,4 Gy oder darunter durchgeführt werden. Spät reagierendes Normalgewebe wird nach dem LQ-Modell durch die Bestrahlung mit reduzierten Einzeldosen besser geschont, so dass die isoeffektive Gesamtdosis angehoben werden kann. Parsons et al., konnten als erste zeigen, dass die lokale Tumorkontrolle bei relativ niedrigerer kumulativer Tumordosis von 60 Gy mit 2 x 1,2 Gy/die unverändert blieb im Vergleich zur konventionellen Bestrahlung mit Gy bei deutlich reduzierter Spätmorbidität am Normalgewebe. Eine Phase-III-Studie von Pinto et al., an 112 Patienten mit Oropharynx-Tumoren ließ einen klaren Vorteil für die lokale Kontrolle und das Überleben durch die Hyperfraktionierung ohne Zunahme der Akutbzw. Spätkomplikationen erkennen. Die Ergebnisse einer umfangreichen Phase-III-Studie der EORTC (22791) zur Hyperfraktionierung (80,5 Gy à 2 x 1,15 Gy/die vs. 70 Gy á 1,8-2,0 Gy/die) bei T2/3, N0-1 Oropharynx-Tumoren belegten ebenfalls eindrucksvoll die Verbesserung des therapeutischen Indexes (Horiot et al., 1992) 18. Nach einer aktuellen Literaturübersicht von Budach et al. 4 konnte das lokoregionäre Rückfallrisiko in sechs Phase-III-Studien an über 2000 Patienten durch die Hyperfraktionierung hochsignifikant um ca. 50% und die Mortalität um ca. 40% reduziert werden (Budach et al. 2001) 4. Die Resultate der drei bisher publizierten Phase-III- Studien mit drastischer Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit um >4 Wochen an über 1300 Patienten waren demgegenüber enttäuschend. Das lokoregionäre Rezidivrisiko konnte nur um ca. 10% ohne Einfluss auf die Gesamtmortalität gesenkt werden. Eine moderate Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit um 1-2 Wochen als split course oder concomitant boost Bestrahlung in 4 Phase-III-Studien an über 1700 Patienten konnte ebenfalls nur eine mäßige Reduktion des lokoregionären Rezidivrisikos um 17% und eine 10% Senkung des Mortalitätsrisikos aufzeigen. 11

12 Aus klinischen und experimentellen Studien ist inzwischen auch der kritische Einfluss der Fraktionierungsintervalle auf die Inzidenz von radiogenen Spätfolgen bekannt. Die Reparatur subletaler Strahlenereignisse im Normal- und Tumorgewebe ist im zeitlichen Ablauf (Repairkinetik) unterschiedlich. Daher ist die Einhaltung bestimmter Fraktionierungsintervalle in Abhängigkeit von der Halbwertzeit der Reparatur im Normalgewebe äußerst wichtig. Diese Fraktionierungsintervalle sollten mindestens 6, besser 8 Std. betragen (Cox et al. 1991, Thames et al. 1982, Thames et al. 1989) 19,20, Studien zur kombinierten Strahlen-Chemotherapie Darüber hinaus wurden eine Vielzahl von neoadjuvanten, adjuvanten bzw. simultanen Monound Polychemotherapieansätze zur Verbesserung der Prognose lokal fortgeschrittener Kopf- Hals-Tumoren untersucht. Die Mehrzahl der verfügbaren Phase-III-Studien aus jüngerer Zeit basiert auf 5-FU- und Cisplatinhaltigen Chemotherapien, z.t. auch auf Mitomycin C und Carboplatin. Unter dem Aspekt einer Verbesserung des therapeutischen Indexes durch Additivität bzw. Supraadditivität der zytotoxischen Effekte am Tumor und gleichzeitig einer Dissoziation der Nebenwirkungen am dosislimitierenden Normalgewebe kommt dabei der simultanen Radiochemotherapie besondere Attraktivität zu. Die Resultate mehrerer Metaanalysen belegen, dass die simultane Radiochemotherapie zu einer Verbesserung der lokoregionären Kontrollraten und des Gesamtüberlebens führt, was allerdings mit einer erhöhten Akut- und partiell auch Spätmorbidität verbunden ist (El Sayed et al. 1996, Munro 1995, Pignon et al 2000) 22,23,24. Die neoadjuvante wie auch adjuvante Chemotherapie war gar nicht bzw. deutlich weniger effektiv und sollte daher weiterhin als experimentell eingestuft werden. Nach den publizierten Metaanalysen führt die kombinierte 5-FU-, Cisplatin- bzw. Mitomycin C -basierte Radiochemotherapie im simultanen Therapieansatz zu einem Überlebensgewinn von 8-11% nach 5 Jahren bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren. Werden nur die aktuelleren Phase III Studien zwischen 1987 und 2000 berücksichtigt, zeigt sich sogar eine ca. 20% Verbesserung der lokoregionären Kontrollund Überlebensraten nach 3 Jahren (Budach & Budach 2001) Fluorouracil 5-Fluorouracil greift in den Thymidinstoffwechsel ein. 5-FU selbst ist nicht zytostatisch wirksam. Erst über eine enzymatische Aktivierung zu FdUMP und FUTP kann eine Interaktion mit dem Zellstoffwechsel eintreten. Während das FdUMP eine Hemmung der Thymidylatsynthetase induziert, kann FUTP über den Einbau in die RNS-Synthese direkt zytotoxisch wirken. FdUMP bildet mit der Methylentetrahydrofolsäure und der Thymidylatsynthetase einen besonders festen Komplex, der das physiologische Substrat der Tetrahydrofolsäure, das dump, verdrängt und außerdem über eine verminderte de-novo Synthese von dtmp zu einer Hemmung der DNS- Synthese führt (Danenberg 1984) 25. Die zur Bildung eines stabilen Komplexes zwischen Methylentetrahydrofolsäure, FdUMP und Thymidylatsynthetase notwendigen intrazellulären Konzentrationen können nur bei einem Plasmaspiegel von >10-6 erreicht werden. Auf Grund der kurzen 12

13 physiologischen Plasmahalbwertzeit des 5-FU (5-13 Min.) wird nach einer Dosis von mg/m² kurzfristig eine Peak-Plasma-Konzentration von 10-3 bis 10-4 M/l erzielt, zwei Stunden post infusionem sind keine 5-FU-Plasmaspiegel mehr nachweisbar (Heggie et al. 1987) 26. Als Ausweg bietet sich die Dauerinfusion von 5-FU oder eine Kombination mit Folinsäure an. Es existieren eine Vielzahl von experimentellen und klinischen Studien zur Kombination von Bestrahlung und 5-FU. Die Dauerinfusion von 5-FU über 4-5 Tage wird in jüngster Zeit zur Aufrechterhaltung ausreichender Plasmaspiegel favorisiert. Die simultane Bestrahlung mit 5-FU lässt auf Tumorzellebene einen additiven Effekt nachweisen (Weinberg et al. 1987, Smalley et al. 1992, O'Connell et al. 1994, Smalley et al. 1991) 27,28,29,30. Die simultane Radiatio mit 5-FU zeigte in mehreren prospektiven randomisierten Studien eine Verbesserung der Ergebnisse gegenüber der alleinigen Radiatio (Lo et al. 1976, Sanchiz et al. 1990) 31, Mitomycin C Die radiobiologische Basis des klinischen Einsatzes des Mitomycin C liegt in dem individuell unterschiedlichen Ausmaß hypoxischer Tumorareale, die bei Kopf-Hals-Tumoren sowohl im Primärtumor als auch in den Lymphknoten nachgewiesen sind (Dunst et al. 2001, Rudat et al. 2001, Baumann et al. 2001, Brizel et al. 1999) 33,34,35,36. Die damit verbundene erhöhte Strahlenresistenz birgt die Gefahr eines Lokalrezidivs nach Abschluss der Strahlentherapie (Moulder et al. 1987) 37. Mitomycin C stellt eine elektronenaffine Substanz dar, die unter hypoxischen Bedingungen als Oxydationsmittel wirkt und über enzymatische Reduktion zu einem biologisch aktiven Alkylanz wird (Sartorelli 1986, Kennedy et al. 1980) 38,39. Es wird insbesondere von hypoxischen Tumorzellen metabolisiert und entfaltet dort verhältnismäßig selektiv die größte Wirksamkeit (Fracasso et al. 1986, Rauth et al. 1983) 40,41. Es liegen experimentelle und klinische Daten vor, die für eine interaktive Wirkungsverstärkung des 5-FU und Mitomycin C sprechen (Dobrowsky et al. 1992, Haffty et al. 1993) 42,43. Mitomycin C potenziert nach neuesten experimentellen Untersuchungen an einer humanen xenotransplantierten Plattenepithelkarzinomlinie den Effekt der fraktionierten Strahlentherapie und hemmt signifikant die Tumorzell- Repopulierung (Budach et al. 2000) 45. Weissberg et al., legten überzeugende Resultate für eine Kombination von Bestrahlung und Mitomycin C vor. An 120 Patienten wurde mit definitiver bzw. postoperativ konventionell fraktionierter Strahlentherapie und Mitomycin C eine rezidivfreie 5-J.-Überlebenszeit von 87% gegenüber nur 66% nach alleiniger Bestrahlung erzielt (p < 0,02). Haffty et al., zeigten eine Verbesserung der lokalen Kontrollraten bei Kopf- Hals-Tumoren durch die Kombination einer Bestrahlung mit zusätzlicher Gabe von Mitomycin C. Dobrowsky et al., , konnten ebenfalls einen signifikanten Vorteil in der lokalen Kontrolle und im Gesamtüberleben mit einer hyperfraktionierten und akzelerierten Bestrahlung in Kombination mit Mitomycin C bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren nachweisen. Auch die Daten der ARO-Studie, 2001, zur hyperfraktionierten akzelerierten Radiochemotherapie bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren zeigte einen Vorteil durch die zusätzliche Gabe von 5-FU 13

14 und Mitomycin C gegenüber der alleinigen Radiotherapie von fortgeschrittenen Kopf-Hals- Tumoren (Siehe 1.7). 1.6 Cisplatin Das zytotoxische Potential von platinhaltigen Verbindungen wurde schon vor 30 Jahren beschrieben. Damals zeigte cis-diamine dichloroplatinum (Cisplatin) den stärksten antitumoralen Effekt. Cisplatin ist ein anorganischer, wasserlöslicher platinhaltiger Komplex mit der Strukturformel cis-pt(ii)(nh 3 ) 2 Cl 2. Der Wirkstoff dringt mittels Diffusion in die Zelle ein. Aufgrund der geringen intrazellulären Cloridionenkonzentration bilden sich elektrophile Aquakomplexe. Diese sind in der Lage, mit der DNA und RNA Verbindungen einzugehen, wobei eine besondere Affinität zu den Basen Guanin und Cytosin besteht. Die radiosensibilisierende Wirkung von Cisplatin wird mit biochemischen Reaktionen wie z.b. die Inhibierung von DNA-Reparaturmechanismen und über freie Radikalbildungen erklärt (Coughlin & Richmond 1989) 49. Verschiedene Autoren konnten den Vorteil einer Kombination von Radiotherapie und Cisplatin bei Kopf-Hals-Tumoren zeigen. Jeremic et al., beobachteten eine Verbesserung des Überlebens sowie eine geringere Rezidivrate bei Patienten mit Erkrankungen im Stadium III und IV (Jeremic et al. 1997) 50. Ein ähnlich verbessertes Ansprechen und verbessertes Überleben bei postoperativ im Stadium III und IV bestrahlten Tumoren konnten Bauchaud et al., 1996/97 52, für den Cisplatinarm belegen. Das 2- und 5-Jahresüberleben lag im kombinierten Behandlungsarm bei 72% bzw. 36%. Bei der alleinigen Radiotherapie lag es lediglich bei 46% bzw. 13% (p<0,01). Alle anderen Phase-III-Studien verwendeten überwiegend Cisplatin/5-FU- Kombinationen mit Strahlentherapie. So beobachteten Adelstein et al eine signifikant höhere Rate an kompletten Remissionen (94% RCT vs. 66% RT, p<0.001) nach präoperativer kombinierter Radiochemotherapie mit Cisplatin und 5-FU. Parallel dazu konnten auch die lokoregionäre Tumorkontrolle und das progressionsfreie Überleben verbessert werden (p=0,004 bzw. p=0,04). Auch Brizel et al, , konnten an 116 randomisierten Patienten den Vorteil einer hyperfraktionierten kombinierten Radiochemotherapie mit Cisplatin/5-FU nachweisen. Das 3- Jahresüberleben im Kombinationsarm war signifikant höher (78 % vs 47 % (p = 0,005). Ähnlich positive Ergebnisse für die kombinierte Radiochemotherapie mit Cisplatin konnten auch Al- Sarraf et al, , bei Nasopharynxkarzinomen beobachten. Zusammenfassend muss jedoch festgestellt werden, dass Dosierungen und Verabreichungsformen weiterhin zu prüfen sind. Das in dieser Studie gewählte Dosierungsschema wurde analog zu den 1999 publizierten Studien bei Zervixkarzinomen von Rose et al., , und Keys et al., , entwickelt. In diesen Studien wurde eine wöchentliche Gabe von Cisplatin (40 mg/m² Körperoberfläche) parallel zur Radiatio verabreicht. Bis zu 6 Zyklen wurden gegeben. Rose konnte eine Verbesserung des Ge- 14

15 samtüberlebens für die definitive Radiochemotherapie von lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinomen (Stadium IIB, IIIA, IIIB, IVA) und Keys für die postoperative Therapie bei im Stadium IB resezierten Tumoren nachweisen. Riva et al., , konnten durch eine neoadjuvante Chemotherapie mit wöchentlichen Gaben von Cisplatin (35 mg/m²), 5-Fluorouracil (2 g/m²) und Folsäure (500 mg/m²) über 6 Zyklen ein gutes Ansprechen bei tolerabler Toxizität erreichen. 1.7 Ergebnisse der Phase-III-Studie Hyperfraktioniert akzelerierte Bestrahlung (70,4 Gy/ 2x1,4Gy) mit 5-FU und Mitomycin C versus hyperfraktioniert akzelerierter Bestrahlung (77,4 Gy) allein Von 1994 bis Juni 1999 wurden 384 Patienten im Rahmen einer Phase III-Studie hyperfraktioniert akzeleriert in Kombination 5-FU/Mitomycin C oder mit alleiniger hyperfraktioniert akzelerierter Bestrahlung behandelt. Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 40 Monate, das mittlere Alter 54,5 Jahre. Primärmanifestationen waren der Oro- (n=228), der Hypopharynx (n=124) und die Mundhöhle (n=32). T3/T4-Tumoren überwogen in 91% aller Fälle (T1= 6, T2= 29, T3= 72, T4= 275). Der Status der Halslymphknoten war bei 20 Patienten N0, bei 35 Patienten N1, bei 271 Patienten N2 und bei 56 Patienten N3. Bei 94% der Patienten lag ein Tumorstadium IV vor. Die 3-Jahres-Overall-Überlebensrate liegt bei 30,6% [95%-CI: 24,6 38,0] mit alleiniger definitiver Bestrahlung (Arm A - RT) und bei 36,9% [95%-CI: 30,4 44,8] im Arm mit der kombinierten Radiochemotherapie (Arm B - CRT) (Log-Rank-Test, p = 0,04). Die lokalen Kontrollraten liegen nach 3 Jahren bei 40,6% [95%-CI: 33,4 49,2] in Arm A (RT) und bei 52,4% [95%- CI: 45,0 61,1] in Arm B (CRT) (Log-Rank-Test, p = 0,004). Im progressionsfreien Überleben ergab sich im Arm A (RT) 28,6% [95%-CI: 22,5 36,4] und im Arm B (CRT) 34,3% [95%-CI: 27,8 42,2] (Log-Rank-Test, p = 0,02). Die kombinierte Radiochemotherapie zeigt sich demnach in allen drei zitierten Endpunkten der alleinigen Strahlentherapie überlegen, insbesondere hinsichtlich der lokalen Kontrollraten. Das trifft allerdings nicht für das metastasenfreie Überleben zu, dass im Arm A (RT) 57,6% [95%-CI: 49,4 67,0] und 57,0% im Arm B (CRT) [95%- CI: 49,2 66,1] (Log-Rank-Test p = 0,6) betrug. In den beiden Studienarmen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bei den Akuttoxizitäten im zeitlichen Verlauf bezüglich der sieben untersuchten Parameter wie Mukositis, Dysphagie, Dysgeusie, Xerostomie, Erythem, feuchte Epitheliolyse und Pigmentierung (nichtparametrische Varianzanalyse für wiederholte Beobachtungen). Auch bei einem Vergleich der einzelnen Zeitpunkte traten nur vereinzelt bei Erythemen und Epitheliolysen isolierte Signifikanzen im Sinne von geringeren Nebenwirkungen im Arm B - CRT - auf. Für die Spätmorbiditäten nach 2 Jahren ergab sich bei Dysphagie ein signifikanter Unterschied zu vier Zeitpunkten (Gesamtkurven: p = 0.01 zugunsten von Arm B - CRT) und lediglich zu einem Zeitpunkt eine isolierte Sig- 15

16 nifikanz bei der Xerostomie, ebenfalls zugunsten von Arm B (CRT). Nach drei Jahren waren diese Unterschiede bei der Dysphagie und Xerostomie nicht mehr nachweisbar. Zusammenfassend zeigt die simultane hyperfraktioniert akzelerierte Radiochemotherapie mit 70,6 Gy mit 5-FU/Mitomycin C einen signifikanten Vorteil gegenüber der alleinigen hyperfraktioniert akzelerierten Bestrahlung im Hinblick auf die lokale Tumorkontrolle, das progressionsfreie und Gesamtüberleben bei identischem Level und Akut- und Spätmorbiditäten. Daher qualifiziert sich der frühere Studienarm B (CRT) als neuer Standardarm. Die mangelnde Wirksamkeit der Radiochemotherapie hinsichtlich des metastasenfreien Überlebens kann möglicherweise mit einer anderen Chemotherapie (Cisplatin) kompensiert werden. 1.8 Ergebnisse der Phase I/II Studie zur hyperfraktioniert akzelerierten Bestrahlung mit 5-FU und wöchentlicher Cisplatingabe In der Phase I Studie wurde zunächst die von den Zervixkarzinomen abgeleitete Cisplatin- Dosierung von 40 mg/m² in Verbindung mit 5-FU und der hyperfraktioniert akzelerierten Strahlentherapie (72 Gy/ 2x1,4 Gy) verwendet. Nachdem schon innerhalb der ersten Serie von vier Patienten bei zwei Patienten nach vier bzw. bei einem Patienten nach fünf Cisplatinapplikationen eine dosislimitierende Leukozytopenie aufgetreten war, wurde die Dosis auf 35 mg/m² reduziert. Auch bei dieser Dosisstufe wurde eine dosislimitierende Leukozytopenie nach sechs Applikationen beobachtet, so dass die Cisplatindosis weiter auf 30 mg/m² herabgesetzt werden musste. Im Rahmen einer Phase I/II Studie wurden 36 Patienten mit Stadium-IV-Tumoren im Bereich der Mundhöhle (n=2), des Oropharynx (n=26) und des Hypopharynx (n=8) behandelt (Chemotherapie: 5-FU Tag 1 5: 600 mg/m² KOF pro Tag, Cisplatin Woche 1 6: 30 mg/m² KOF pro Woche). Die Radiotherapie wurde bis 30 Gy mit einer Einzeldosis von 2 Gy verabreicht. Anschließend erfolgte eine Akzelerierung im Bereich des Zielvolumens 1. Ordnung (Tumor und befallene Lymphknoten) mit 2 x 1,4 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 72 Gy. An Lokaltoxizitäten wurden Grad III Mukositiden bei 41,7 %, Grad III- und IV- Dysphagien bei 63, 9 % und Grad III-Hauterytheme bei 16,7 % der Patienten beobachtet (siehe unten). Die Hämatotoxizitäten waren tolerabel. Es kam bei 5 Patienten (13,9 %) zu einer Grad III- und bei einem Patienten (2,8 %) zu einer Grad IV-Anämie. Bei 2 Patienten (5,5 %) trat eine Grad III- Leukopenie auf. Es wurde keine Grad III/IV-Thrombozytopenie beobachtet. 16

17 Grad I II III IV Mukositis 6 (16,7 %) 13 (36,1 %) 15 (41,7 %) 0 (0 %) Dysphagie 3 (8,3 %) 10 (27,8 %) 18 (50,0 %) 5 (13,9 %) Erythem 4 (11,1 %) 24 (66,7 %) 6 (16,7 %) 0 (0 %) Xerostomie 10 (27,8 %) 18 (50,0 %) 1 (2,8 %) 0 (0 %) Lokaltoxizitäten nach RTOG-Kriterien Grad I II III IV Hämoglobin 20 (55,6 %) 9 (25,0 %) 5 (13,9 %) 1 (2,8 %) Leukozyten 11 (30,5 %) 11 (30,5 %) 2 (5,5 %) 0 (0 %) Thrombozyten 14 (38,9 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) Hämatotoxizitäten nach CTC 2.0 Bei 15 Patienten konnten alle 6 Zyklen Cisplatin verabreicht werden. Bei 13 Patienten wurde aufgrund von Hämatotoxizitäten oder eingeschränkter Nierenfunktion auf die Gabe des 6. Zyklus verzichtet. Bei 5 Patienten musste die Chemotherapie nach dem 4. Zyklus aufgrund der Verschlechterung der Nierenfunktion oder der Blutparameter abgebrochen werden. Drei Patienten, die nur 2 oder 3 Zyklen erhielten, hatten primär einen reduzierten Allgemeinzustand (KI-Index < 60%) einen schlechten Performance-Index und Nebenerkrankungen. Sie entwickelten während der Therapie interkurrente Pneumonien, welche in Verbindung mit einer deutlichen Verschlechterung des Allgemeinzustandes, systemischen Infekten, ausgeprägten lokalen Toxizitäten und Verschlechterung der Leber- und Nierenwerte Ursache für den Therapieabbruch waren. Von den 36 Patienten erreichten bis 3 Monate nach Ende der Therapie 15 eine komplette Remission und 11 eine partielle Remission (CR+PR = 72,2 %). In zwei Fällen wurde keine Remission erreicht. Bei zwei Patienten war aufgrund des kurzen Verlaufs noch keine sichere Beurteilung des Tumorstatus möglich. Für 6 Patienten kann für diesen Zeitpunkt kein Remissionsstatus angegeben werden. Die mediane Nachbeobachtung (medianes follow-up) beträgt 16 Monate. Die 2-Jahresüberlebensrate beträgt 54.48%. Bei denen im Rahmen der Phase III Studie (siehe 1.7) im Arm mit kombinierter Radiochemotherapie (Fluorouracil / Mitomycin C) in der Charité - Universitätsmedizin Berlin behandelten Patienten (n=42) lag die 2-Jahresüberlebensrate lediglich bei 39,91 %. Die Tumorlokalisationen- und stadien waren in beiden Kollektiven äquivalent. 17

18 Das o.g. Therapieschema ist bei tolerablen Akuttoxizitäten und gutem Therapieansprechen durchführbar. Es stellt daher den experimentellen Arm dieser Studie dar. Der sechste Zyklus Cisplatin sollte jedoch nur bei guter Verträglichkeit des 5. Zyklus appliziert werden (siehe Punkt 6.7.2). 1.9 Konzept eines zweiarmigen prospektiven multizentrischen Therapieoptimierungsprotokolls Im Therapiearm A wird eine hyperfraktioniert akzelerierte Radiochemotherapie mit 72 Gy in Kombination mit 5-FU / Mitomycin C durchgeführt. Im Therapiearm B erfolgt die identische Radiotherapie in Kombination mit 5-FU / Cisplatin. Die biologisch isoeffektive Gesamtdosis zu 72 Gy mit 30 Gy / 2 Gy plus 42 Gy / 2 x 1,4 Gy würde in einem konventionellen Fraktionierungsschema mit 2 Gy Einzeldosen unter der Annahme eines a/β Quotienten von 10 Gy für die Akuttoxizitäten an der Haut/Schleimhaut/Bindegewebe 70,0 Gy 10 betragen. Die isoeffektive Gesamtdosis hinsichtlich der Spätmorbiditäten für die vorgenannten Gewebe und Fraktionierungsschema beträgt dementsprechend 67 Gy 3 und für die peripheren Nerven bzw. Knochen 65,7 Gy. Im geplanten Therapieoptimierungsprotokoll wird der Einfluss der hyperfraktionierten Radiotherapie (HART) in Verbindung mit den beiden Chemotherapieschemata geprüft. Der Therapiearm A basiert auf dem besten Arm aus der Vorläuferstudie. In dieser multizentrischen Phase III Studie konnte ein signifikanter Vorteil der kombinierten Radiochemotherapie mit 70,6 Gy und 5- FU/Mitomycin C bezüglich des Lokalrezidivs, des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens gegenüber der alleinigen und höher dosierten Strahlentherapie mit 77,6 Gy gezeigt werden. Bezüglich der Fernmetastasierung war der kombinierte Therapiearm jedoch nicht überlegen. Da in dieser Untersuchung nach 3 Jahren 43% aller Patienten als Ausdruck des fortgeschrittenen Tumorleidens Fernmetastasen entwickelt hatten, stellt sich die Frage, ob durch eine andere, nämlich Cisplatinhaltige Chemotherapie die Disseminierung reduziert werden kann. Daher wird im neuen Protokoll die Chemotherapie der Vorläuferstudie gegen eine 5-FU/Cisplatin-Kombination geprüft, um so über eine Reduktion der Fernmetastasierung auch eine verbesserte Gesamtprognose zu erzielen Wissenschaftliche Rechtfertigung und ethische Aspekte Ausgehend von den Ergebnissen der Phase II und Phase III Studien soll die Überlegenheit der akzelerierten Radiochemotherapie mit 5-FU und wöchentlich Cisplatin (Therapiearm B) gegenüber der akzelerierten Radiochemotherapie mit 5-FU und Mitomycin C (Therapiearm A) möglichst frühzeitig nachgewiesen werden. Deshalb wird für den Vergleich der zwei Therapiearme eine Interimsanalyse nach vier Jahren Nachbeobachtungszeit (Ende der Rekrutierungszeit) durchgeführt. 18

19 1.11 Literaturverzeichnis 1. Bataini J, Asselain B, Jaulerry C, et al. A multivariate primary tumour control analysis in 465 patients treated by radical radiotherapy for cancer of the tonsillar region: Clinical and treatment parameters as prognostic factors. Radiother Oncol 1989; 14/4: Budach W, Belka C, Budach V, Konventionell und unkonventionell fraktionierte alleinige Strahlentherapie bei Plattenepithelkarzinomen des Pharynx und Larynx. Onkologie 2001, 7 (5): Wustrow TP, Wendt TG, Hartenstein RC. Principles of the simultaneous radiation and polychemotherapy in advanced head and neck carcinoma. Laryngol Rhinol Otol Stuttg 1987; 66: Budach V, Budach W. Sequentielle und simultane Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren. Onkologie 2001, 7(5): Shukowsky L, Fletcher GH. Time dose and tumor volume relationship in the irradiation of squamous cell carcinoma of the tonsillar fossa. Radiology 1973; 107: Spanos WJ, Shukovsky LJ, Fletcher GH. Time, dose, and tumor volume relationship in irradiation of squamous cell carcinomas of the base of the tongue. Cancer 1976; 37: 7. Dubois JB, Broquerie SL, Delard R, Pourquier H. Analysis of the results of irradiation in the treatment of tonsillar region carcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9: Garret PG, Beale FA, Cummings AR, et al. Carcinoma of the tonsil: the effect of dose-time volume factors on local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11: Wollin M, Kagan AR. The relationship of dose to prognosis in squamous cell carcinoma of the aerodigestive tract. Br J Radiol 1981; 54: Maciejewski B, Withers HR, Taylor JMG, Hliniak A. Dose fractionation and regeneration in radiotherapy for cancer of the oral cavity and oropharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16: Withers HR, Maciejewski B, Taylor JM, Hliniak A. Accelerated repopulation in head and neck cancer. Front Radiat Ther Oncol 1988; 22: Fowler JF, Lindstrom MJ. Loss of local control with prolongation in radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23: Bedwinek JM, et al. Osteonecrosis in patients treated with definitive radiotherapy for squamous cell carcinomas of the oral cavity and nasopharynx and oropharynx. Radiol 1976; 119: Fowler JF, Fractionation factors for late effects in head and neck cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992, 22: FU KK, Pajak TF Marcial VA, Ortiz HG, Rotman M, Asbell SO, Coia LR et al. Late effects of hyperfractionated radiotherapy for advanced head and neck cancer: long-term follow-up results of RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phy 32: Parsons JT, Mendenhall WM, Cassisi NJ, Isaacs JH. Hyperfractionation for head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 14: Pinto LHJ, Canary PCV, Araujo CMM, Bacelar SC, Souhami L. Prospective randomized trial comparing hyperfractionated versus conventional radiotherapy in stages III and IV oropharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21/3:

20 18. Horiot JC, Le Fur R, Guyen TN, et al. Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol 1992; 25: Cox JD, Pajak TF, Marcial VA, et al. Astro Plenary: Interfraction interval is a major determinant of late effects, with hyperfractionated radiation therapy of carcinomas of upper respiratory tracts: results from Radiation Therapy Oncology Group protocol Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 20/6: Thames HD, Withers HR, Peters LJ, Fletcher GH. Changes in early and late radiation response with altered dose fractionation: implications for dose-survival relationships. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982; 8/2: Thames HC, Bentzen SM, Tusesson I, Overgaard M, Van den Bogaert W. Fractionation parameters for human tissues and tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989, 56: El Sayed S, Nelson N. Adjuvant and adjunctive chemotherapy in the management of squamous cell carcinoma of the head and neck region. A meta-analysis of prospective and randomized trials. J Clin Oncol 1996, 14: Munro AJ. An overview of randomised controlled trials of adjuvant chemotherapy in head and neck cancer, Br J Cancer 1995, 71: Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collobarative Group. Meta-Analyses of chemotherapy on head and neck Cancer. Lancet 2000, 355: Danenberg PV. The role of reduced folates in the enhanced binding of FdUMP to dtmp synthetase. In: Bruckner HW, Rustum YM., eds. Advances in cancer chemotherapy. 1984: Heggie GD, Somadossi JP, Cross DS, Hustler WJ, Diasio RB. Clinical pharmacokinetics of 5-Fluorouracil and its metabolites in plasma, urine and bile. Cancer Res 1987; 47: Weinberg MJ, Rauth AM. 5-Fluorouracil infusions and fractionated doses of radiation: studies with a murine squamous cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987, 13/11: Smalley SR, Kimler, BF, Evans, RG, W.C. Dalziel. Heterogeneity of 5-Fluorouracil radiosensitivity modulation in cultured cell lines. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992, 24/3: O'Connell MJ, Martenson, JA, Wieand, HS, Krook JE et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 1994, 331 (8): Smalley SR, Kimler, BF, Evans RG. 5-Fluorouracil modulation of radiosensitivity in cultured human carcinoma cells. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991, 20/2: Lo TC, Wiley AL, Ansfield FJ, Brandenburg JH, Davis, HL, Gollin FF et al. Combined Radiation Therapy and 5-Fluoro-Uracil for Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity and Oropharynx: A randomized Study. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1976, 126(2), Sanchiz F, Milla A, Torner J, Bonet F, Artola N, Carreno L, Moya LM et al. Single fraction per day versus two fraction per day versus radiochemotherapy in the treatment of head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990, 19:

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