Kapitel 1. Regelungen klinischer Prüfungen mit Arzneimitteln 25. Joachim A. Schwarz

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1 Kapitel 1 Joachim A. Schwarz Regelungen klinischer Prüfungen mit Arzneimitteln Die europäische Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (EU-GCP-Richtli ie) schreibt vor, dass i der EU oder i Drittstaaten sämtliche klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln der Phasen I IV einschließlich der Pr vo Biotech ologika, Bioverfügbarkeits- Bioäquiva zstudi sowie icht-kommerzielle kli ische Pr ( akademische Studi, i vestigator i itiated trials IITs) ach Leitli i der Good Cli ical Practice bzw. G Kli isch Praxis (ICH-GCP) dem ak Sta vo Wi chaft Tech ik prech durchzuführ si. ICH-GCP is an international ethical and scientific quality standard for designing, conducting, recording and reporting trials that involve the participation of human subjects. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety and well-being of trial subjects are protected, consistent with the principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that the clinical trial data are credible. Seit der 12. AMG-Novelle wurde die Verpflichtung zur Einhaltung von GCP (EU-GCP- Richtlinie 2001/20/EG) in deutsches Recht aufgenommen: Der Sponsor, der Prüfer und alle weiteren an der klinischen Prüfung beteiligten Personen haben bei der Durchführung der klinischen Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen die Anforderungen der guten klinischen Praxis bei klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln einzuhalten. ( 40 Abs. 1 AMG) Die GCP-A order so Schutz der Pati i kli isch Pr sicherstel-, schreib die A hör ei r Ethik-Kommissio, Form I halt der Aufklär sowie die Einholung der Probanden- / Patienteneinwilligung vor und legen die Verantwortlichkeiten des Auftraggebers ei r kli isch Pr, der Mo itore der kli isch Prüfer fest. Des weiter wer der Umga mit Da kli ischer Pr durch alle Beteili, biometrische A order a die Studi pla, Durchführ Auswer sowie Norm Vorgeh wei zur Qualitätssicher festgeschrieb. Die Ei ha dieser A order soll die ethische, wi chaftliche, biometrische tech ische Qualität kli ischer Pr sowie die Glaubwürdigkeit der erhob verarbei Da sicher. EU-GCP-Richtlinie 2001/20/EG: (2) Der Schutz der Prüfungsteilnehmer wird durch eine Risikobewertung auf der Grundlage der Ergebnisse toxikologischer Untersuchungen vor Beginn jeder klinischen Prüfung, der Prüfungen der Ethik-Kommissionen und der zuständigen Regelungen klinischer Prüfungen mit Arzneimitteln 25

2 Behörden der Mitgliedstaaten sowie durch die Bestimmungen zum Schutz persönlicher Daten sichergestellt. (6) Um einen optimalen Gesundheitsschutz zu erzielen, werden weder in der Gemeinschaft noch in Drittländern überholte oder wiederholte Versuche durchgeführt. Ei i r atio ale Abstimm über die A order der Arz imi wick erfolgt seit 1991 anlässlich der in zweijährigen Abständen stattfindenden Tagungen der Inter- atio al Co r ce o Harmo izatio of Tech ical Requirem for Registratio of Pharmaceuticals for Huma Use ICH (17 Lä r) als Forum der regulatorisch Behör Food a Drug Admi istratio (FDA) der USA Ausschuss für Huma arz imittel (Committee for Medici al Products for Huma Use CHMP (vormals CPMP) Mi istry of Health a Welfare (MHW), Japa mit pharmazeutisch Herstellerorga isatio. Als Beobachter bei der ICH si Vertreter vo Ca ada, der EFTA der WHO (Africa, America, Europea, Easter Mediterra a, South-East Asian and Western Pacific Region; insgesamt 190 Länder) vertreten. Die ICH erarbeitet verö icht spezielle Ko papiere zu A order a die Qualität, Sicherheit Wirksamkeit vo Arz imi. Bezüglich der rechtlichen Verbindlichkeiten der unterschiedlichen offiziellen Veröffentlich i der europäisch U io zu Arz imi durch Rat (Co cil) oder die Kommission (Commission) gilt: Regulation (EG-Verordnung) Die vom Mi isterrat oder der EG-Kommissio erla Veror für die Bürger der EG hab sofortige Gesetzeswirksamkeit i a Mitgliedstaa der EG (supra atio ales Recht); sie sind direkt und ohne Modifikation rechtlich bindend wirksam. Directive (EG-Richtlinie RL) Die vom Mi isterrat oder der EU-Kommissio erla Richtli i für die Mitgliedstaa- der EG si i bi atio ales Recht ( atio ales Gesetz oder Rechtsveror ) bis zu einem vorgegebenen Zeitpunkt zu übernehmen, können inhaltlich jedoch geändert / modifiziert werden. Guidelines / Note for Guidances (Leitlinien / Empfehlungen / Grundsätze) Leitlinien stellen den aktuellen / dokumentierten Stand der gesicherten wissenschaftlichen Erk is dar, si rechtlich icht bi, jedoch für Fachkreise (I rie Behör ) als a izipierte Sachverstä i ach. Leitli i si daher gr ätzlich ei zuha. Bei ei r achvollziehbar wi chaftlich Begr ka davo abgewich wer. Begr Abweich wer jedoch durch atio ale Zula behör, die Europäische Arzneimittel-Behörde / Agentur (European Medicines Agency EMA) oder mit der Ko ormitätsbewer befa I itutio bezüglich ihrer Akzeptierbarkeit überprüft. Leitli i kö, ev mit begr Abweich, i atio ales Recht über omm wer. (Die bisher verw Begriffe Guideli Guida ce si austauschbar, zuk ig soll r och der Begriff Guideli verw wer.) Opinion (Auffassung) Sachverstä i ahme des Arz imittelspezialitä ausschusses (CHMP) als Vorberei für ei E chei des Rates oder der Kommissio. Ordinance (Verordnung) Nationaler Akt mit gesetzesähnlicher Wirkung; Bundesministerien können Rechtsverord- erla, die der Ko kretisier ei z r gesetzlicher Bestimm di. 26 Kapitel 1

3 Wissenschaftliche EMA-Guidelines Nicht rechtsverbi iche harmo isierte Positio der Europäisch U io, die bei ihrer Berücksichti die Bewer, G hmi Überwach vo Arz imi i der EU erleichtern; Abweichungen von den Guidelines sind mit Ausnahme der TSE-Guideline(s) bei prech r bzw. wi chaftlich achvollziehbarer Begr möglich. Monografien und standardisierte Spezifikationen für pharmazeutische Zubereitungen sowie der Besta ile Behä isse des Europäischen Arzneibuchs si mit A ahme vo z. B. klinischen Prüfpräparaten rechtlich verbindlich (EMEA/42371/2008). Allgemeine Regularien zur Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln Voraussetz zur Durchführ kli ischer Pr i Europa si die Ei ha der o. g. Bestimm der gemei am Vorschri der EG, die i der Richtlinie 2001/83/ EG DES Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (sog. europäisches Arz imittelgesetz) einschließlich der RL 2003/63/EG zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG mit dem Anhang I: Analytische, toxikologisch-pharmakologische und ärztliche oder klinische Vorschriften und Nachweises über Versuche mit Arzneimitteln und der Richtlinie 2004/27/EG zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG, der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur zusamm asst wur, sowie der darüber hi ausgeh zusätzlich atio a Vorschri. Die A w der Vorschriften der Richtlinie 2003/63/EG wurde vom Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicher am 23. Ja ar 2004 verfügt. Aufgr des wi chaftlich tech isch Fortschritts bei arti Therapi (Verordnung (EG) Nr. 1394/2007) wurden die Anforderungen an die Entwicklung für Gentherapeutika, somatische Zelltherapeutika, biotech ologisch bearbeitete Gewebeprodukte sowie auch für Arz imittel für artige Therapi, die Medizi produkte ha, für kombi ierte Arz imittel für artige Therapi aktualisiert der A ha I der Richtlinie 2001/83 durch die Richtlinie 2009/120/EG im September 2009 entsprechend ergänzt. Weiterhi wur die A order Vorgeh wei der EMA a bei der Beurteilung und Zertifizierung von qualitätsbezogenen und nicht-klinischen Daten zu von Kleinstunternehmen und kleinen und mittleren Unternehmen entwickelten Arzneimitteln für neuartige Therapien in der europäischen Verordnung (EG) Nr. 668/2009, Juli 2009, geregelt. Bei der Pla ei r gesam Produk wick oder ei r ei z kli isch Pr sind die jeweils zutreffenden Prüfempfehlungen und / oder Hinweise (Regularien) zu den icht-kli isch A order Voraussetz sowie die kli isch allgemei, produkt- und indikationsspezifischen ICH- und CHMP-Anforderungen heranzuziehen, ebenso die Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichte / European Public Assessment Reports (EPARs) zu äh ich Arz imi die Guida ce Docum der FDA. International Conference on Harmonisation (ICH) Guidelines (http://www.ich.org) Quality Topics Safety Topics Efficacy Topics Multidiscipli ary Topics Regelungen klinischer Prüfungen mit Arzneimitteln 27

4 Literatur und Quellenhinweise Richtli i zur Gewi vo Blut Blutbesta i zur A w vo Blutproduk (Hämotherapie) Zweite Richtli i a pa Erläuter zum Blutsp -Ausschluss vo Mä r, die Sexualverkehr mit Mä r hab (MSM) EudraLex Volume 4: Good Manufacturing Practice GMP. Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (94/C 63/03). Richtlinie 2003/94/EG der Kommission vom 8. Oktober 2003 zur Festlegung der Grundsätze und Leitli i der G Her praxis für Huma arz imittel für zur A w beim M ch bestimmte Prüfpräparate (EU-GMP-Richtlinie 2003/94/EG). Content of the Fabricator s/manufacturer s Batch Certificate for Drug/Medicinal Products Exported to Countries under the Scope of an Mutual Recognition Agreement (MRA) (EMA/MRA/23/01 Rev 1 final). PIC: Pharmaceutical Inspection Convention, Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme und PIC/ S GMP Guide (www.picscheme.org/index.htm), EC Guide to Good Ma acturi Practice for Medici al Products. Auterhoff, G., ECV Editio Ca or Verlag, A orf (2010). Qualitätsma agem Validier i der pharmazeutisch Praxis. Leitfa für die betriebliche Praxis; Neuauflage in Vorbereitung. ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf. Arzneimittelentwicklung Joachim A. Schwarz Entwicklungsplan Die Ergeb isse der pharmakologisch toxikologisch Pr ei r Forsch bsta z si Gr age für die achfo kli ische E wick. Letztere sollte i ei m E wick pla beschrieb wer, i dem festgelegt ist, welche kli isch Pr bis zur Zula bea ra durchzuführ si welche E chei p kte Anpassungen erfolgen könnten / müssen. Der Entwicklungsplan sollte den Pharmacovigilance Plan nach CPMP/ICH/5716/03 (2005) ha, der zusamm mit oder als Besta il des Zula a rags (Commo Tech ical Docum CTD) bei der Zula behörde ei zureich ist. Ei E wick pla sollte i beso re bei klei r Firm die I halte ei Busi Plans / Geschäftsplans enthalten oder ein solcher sollte parallel vorhanden sein und, wie der E wick pla, ko i ierlich aktualisiert wer. Klei re Firm oder Biotech-U ter hm verschwi leider trotz ho voller Projekte ausreich r ö icher und privater finanzieller Unterstützung mangels fehlender Kenntnisse der Arzneimittel- oder Medizi produk wick, der ei zuha Regulari Feh ei ktio ier Projektma agem, ausgestattet mit der prech r Wei - Ko rollkomp z, oft vorzeitig vom Markt. Währ i USA die ei z kli isch Pr als Teil ei E wick pla im Rahm des IND-Verfahr der IND-Meeti mit der Zula behörde abgestimmt bzw. genehmigt werden, findet dies in Europa lediglich auf freiwilliger Basis im 102 Kapitel 1

5 Rahmen des kostenpflichtigen elektronisch zu beantragenden Beratungsverfahrens / Scientific Advice (EMEA-H Rev.2) statt; der Scientific Advice für ein pädiatrisches Forsch vorhab ist für Spo or ko os. Bei biotech ologisch Produk wick- kö Spo or ihr E wick pla vorab bei der EMA zur Bera ei reich. I ei m später Zula a rag (CTD) si die ei z E wick abläufe ausführlich zu beschreib. Da für mit Hilfe vo biotech ologisch Verfahr hergestellte Arz imittel sowie für Arzneimittel zur Behandlung des erworbenen Immundefizienzsyndroms, Krebs, neurodegenerativ Erkra k, Diabetes Lei (Orpha Drugs), die ei och icht i der Europäisch U io zugela Wirkstoff ha, das z rale Zula verfahr bei der EMA vorgeschrieb ist, ka auch der E wick pla solcher Arz imittel durch die EMA bera wer. Die Pla ei E wick projektes bei haltet die Berücksichti der I halte gr sätzlicher (Arzneimittelprüf-Richtlinie, Richtlinie 2003/63/EG) und indikationsspezifischer nationaler und internationalen Leitlinien (CPMP/ICH/291/95, ICH/CPMP, FDA, WHO) sowie i r atio aler Co ko r z. Soweit immer si voll, sollte der präkli ische und klinische produktbezogene, gebührenpflichtige Scientific Advice (Portfolio- und / oder Beratungsgespräch: > Beratungsverfahren ) der zuständigen Zulas- behörde BfArM, PEI, EMA (Bera präch oder schriftliche S ahm vor oder auch ach Zula z. B. bei I ikatio rweiter ) oder auch der FDA ei geholt werden. Die Beratung schließt Arzneimittel mit Orphan drug-status für seltene Erkrankungen mit ein, ebenso die Beratung der Begründung des Significant benefit solcher Arz imittel im Vergleich zu besteh Therapi oder Verfahr ( Protocol assista ce ). Significant benefit: a clinically relevant advantage or a major contribution to patient care (EC 847/2000); EMEA/COMP/15893/2009: Significant benefit based on an assumption of improved efficacy, improved safety and major contribution to patient care. E prech der Vertraulichkeitsverei bar zwisch EMA, FDA der Europäisch Kommissio ist es auch möglich, ei parallele Bera durch die EMA die FDA zu erha (Videoko r z). Bei der Pla ei E wick projektes ist zu beach, dass ach der EU-GCP-Richtlinie 2001/20/EG gilt: 6) Um einen optimalen Gesundheitsschutz zu erzielen, werden weder in der Gemeinschaft noch in Drittländern überholte oder wiederholte Versuche durchgeführt. Ein zukünftiges Arzneimittel sollte im Vergleich zu existierenden / zugelassenen therapeutisch Alter ativ ei zusätzlich Nutz ( added therapeutic value ) aufwei. Dies ist der Fall, w ei Arz imittel ach Ergeb i kli ischer Studi ei bessere Wirksamkeit und / oder eine bessere Verträglichkeit und / oder eine einfachere Anwendung im Vergleich zu vorha Therapi aufweist. Ei E wick pla ist mi jährlich a regulatorische A order i vorgeseh Märk, Zielvor der E wick (E wick vo Ko kurr zpräpara ) sowie a die Ergeb isse abgeschlo r E wick chritte bzw. kli ischer Pr i Abstimm mit a beteili i r exter E wickler a zupa (Ga ik, Pharmakologie, Toxikologie, Biometrie, kli ische Forsch, Berater, Zula xper, CROs, po z Liz z hmer Kooperatio par rs etc). Literatur und Quellenhinweise EMA Clinical Efficacy and Safety Guidelines. EMEA-H Rev. 6: European Medicines Agency Guidance for Companies requesting Scientific Advice and Protocol Assistance, 21 May 2010; CHMP protocol assistance scientific advice briefing document template (18/06/2010). New Drug Development and Review Process: Scientific Advice and Protocol Assistance: General Considerations for Clinical Trials E8 (1997); 3.1 Considerations for the Development Plan: Regelungen klinischer Prüfungen mit Arzneimitteln 103

6 Kapitel 2 Gerd Juhl und Joachim A. Schwarz Allgemeine Regularien zur Entwicklung und CE-Zertifizierung von Medizinprodukten Die europäischen und deutschen Richt- und Leitlinien (siehe Internet: European Commission / Enterprise and Industry / Sectors / Medical Devices Reference Documents) zur E wick, kli isch Pr Zula vo Medizi produk si auf der Website der EU-Kommission und des BfArM immer aktualisiert zugänglich (BfArM / Medizinprodukte-Recht): Richtlinie über Medizinprodukte (Medical Device Directive; MDD 93/42/EWG mit den Anhängen: Anhang I: Grundlegende Anforderungen Anhang II: EG-Konformitätserklärung (vollständiges Qualitätssicherungssystem Design und Produktion; EN ISO 13485) A ha III EG-Baumusterpr Anhang IV: EG-Prüfung Anhang V: EG-Konformitätserklärung (Qualitätssicherung Produktion) (EN ISO 13485) Anhang VI: EG-Konformitätserklärung (Qualitätssicherung Produkt) (EN ISO 13485) Anhang VII: EG-Konformitätserklärung Anhang VIII: Erklärung zu Produkten für besondere Zwecke Anhang IX: Klassifizierungskriterien Anhang X: Klinische Bewertung Anhang XI: Mindestkriterien für die Beauftragung der zu benennenden Stellen Anhang XII: CE-Kennzeichnung Richtli ie über aktive impla ierbare medizi ische Geräte (Active Impla able Device Directive; AIMDD 90/385/EWG mit den Anhängen: Anhang 1: Anhang 2: Anhang 3: Anhang 4: Anhang 5: Anhang 6: Anhang 7: Anhang 8: Grundlegende Anforderungen EG-Konformitätserklärung EG-Baumusterprüfung EG-Überprüfung EG-Erklärung zur Übereinstimmung mit dem Baumuster Erklärung zu Geräten für besondere Zwecke Klinische Bewertung Einzuhaltende Mindestkriterien für die Beauftragung der zu benennenden S 138 Kapitel 2

7 Directive 98/79/EC of 27 October 1998 on In vitro Diagnostic Medical Devices; IVD- MDD Anhang I: Grundlegende Anforderungen Anhang II: Liste der in Artikel 9 Absätzen 2 und 3 genannten Produkte A ha III EG-Ko ormitätserklär Anhang IV: EG-Konformitätserklärung (Vollständiges Qualitätssystem) Anhang V: EG-Baumusterprüfung Anhang VI: EG-Prüfung Anhang VII: EG-Konformitätserklärung (Qualitätssicherung Produktion) Anhang VIII: Erklärung und Verfahren bei Produkten für Leistungsbewertungszwecke Anhang IX: Kriterien für die Beauftragung der Benannten Stellen Anhang X: CE-Konformitätskennzeichnung Commission Decision of on common technical specifications for in vitrodiagnostic medical devices C (2002) 1344, final Commission Directive 2000/70/EC amending Council Directive 93/42/EEC, as regards medical devices i corporati stable derivates of huma blood or huma plasma Commission Directive 2001/104/EC amending Council Directive 93/42/EEC concerning medical devices Commission Directive 2003/12/EC of 3 February 2003 on the reclassification of breast implants in the framework of Directive 93/42/EEC concerning medical devices Commission Directive 2003/32/EC of 23 April 2003 introducing detailed specifications as regards the requirements laid down in Council Directive 93/42/EEC with respect to medical devices ma actured utilisi tissues of a imal origi Commission Directive 2005/50/EC on the reclassification of hip, knee and shoulder joint replacements in the framework of Council Directive 93/42/EEC concerning medical devices Commission Directive 2007/47/EC amending Council Directive 90/385/EEC on the approximatio of the laws of the Member States relati to active impla able medical devices, Council Directive 93/42/EEC concerning medical devices and Directive 98/8/EC co cer i the placi of biocidal products o the market MEDDEV (MEDical DEVice): rechtlich unverbindliche Guidelines als jeweils aktueller Sta vo Wi chaft Tech ik für die I rpretatio A w der europäisch, harmo isier Medizi produkte-regulari, die im Auftrag der Europäischen Kommission von europäischen Expertengremien erarbeitet werden (http://europa.eu.int/comm/enterprise/medical_devices/meddev/index.htm) EN ISO 13485:2003 Medical devices Quality management systems Requirements for regulatory purposes (www.bvmed.de: Publikationen, Medizinprodukterecht) EN ISO (2007) Medical devices Risk ma agem Applicatio of risk ma agem to medical devices EN ISO , First edition 2003 Clinical investigation of medical devices for human subjects Part 1: General requirements EN ISO , First edition 2003 Clinical investigation of medical devices for human subjects Part 2: Clinical investigation plans ISO/DIS 14155: 2008, Clinical investigation of medical devices for human subjects Good Cli ical Practice Leitfa für die Umsetz der ach dem Ko zept dem Gesamtko zept verfa Richtli i (europa.eu.int/comm/enterprise/newapproach/legislation/guide/legislation.htm) Regularien für Medizinprodukte 139

8 Die europäisch Richtli i si i Mitgliedstaa erst da verbi ich a w bar, w sie i atio ales Recht umgesetzt wor si. Für Deutschla ist dies durch das Medizinproduktegesetz geschehen. Folgende Rechtsvorschriften gelten in Deutschland: Gesetz über Medizi produkte (MPG (2009) Veror über das da ba kgestützte I ormatio ystem über Medizi produkte des Deutsch I ituts für Medizi ische Dokum atio I ormatio (DIMDI-Verordnung; DIMDIV) (2007) Veror über das Errich, Betreib A w vo Medizi produk (Medizinprodukte-Betreiberverordnung; MPBetreibV) (2009) Spezifikation der Anlage 1 der Verordnung über das Errichten, Betreiben und Anwenden vo Medizi produk (MPBetreibV) Verordnung über die Verschreibungspflicht von Medizinprodukten (MPVerschrV) (2005) Veror über die Erfa, Bewer Abwehr vo Risik bei Medizi produkten (Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung; MPSV) (2009) Gebühr veror zum Medizi produktegesetz zu sei r Durchführ erga Rechtsveror (Medizi produkte-gebühr veror ) (2009) Verordnung über Medizinprodukte (Medizinprodukte-Verordnung; MPV) (2009) Verordnung über Vertriebswege für Medizinprodukte (MPVertrV) (2006) Bekanntmachungen: Bekanntmachung gemäß 2 Abs. 3 der DIMDI-Verordnung zu den Modalitäten der Durchführung der Anzeigen nach 20, 24, 25 und 30 des Medizinproduktegesetzes Bekanntmachung gemäß 7 und 18 der Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung (PDF) zu Modalitä der M der Erreichbarkeit der zustä i La behörden außerhalb der üblichen Dienstzeiten in dringenden Fällen Beka mach der Erreichbarkeit der zustä i Behör der Lä r zur M von Risiken aus Medizinprodukten außerhalb der Dienstzeit gemäß 18 der Medizinprodukte-Sicherheitspla veror (MPSV) sowie der zustä i Di der B deswehr und der Erreichbarkeit der zuständigen Bundesoberbehörden gemäß 7 MPSV Beka mach der zustä i Behör der Lä r der für Bereich der B deswehr zuständigen Stelle für die Anzeigen von klinischen Prüfungen nach 20 Abs. 6 des Medizi produktegesetzes Lei bewer pr ach 24 Abs. 2 des Medizi produktegesetzes Empfehlungen: Empfeh der Projektgruppe RKI-BfArM für die Überwach der Aufberei vo Medizi produk. Rahm bedi für ei ei heitliches Verwa ha Anwendungsbereich des Medizinproduktegesetzes ( 2 MPG): (1) Dieses Gesetz gilt für Medizinprodukte und deren Zubehör. Zubehör wird als eigenständiges Medizinprodukt behandelt. (2) Dieses Gesetz gilt auch für das Anwenden, Betreiben und Instandhalten von Produkten, die nicht als Medizinprodukte in Verkehr gebracht wurden, aber mit der Zweckbestimmung eines Medizinproduktes im Sinne der Anlagen 1 und 2 der Medizinprodukte-Betreiberverordnung eingesetzt werden. Sie gelten als Medizinprodukte im Sinne dieses Gesetzes. (3) Dieses Gesetz gilt auch für Produkte, die dazu bestimmt sind, Arzneimittel im Sinne des 2 Abs. 1 des Arzneimittelgesetzes zu verabreichen. Werden die Medizinprodukte nach Satz 1 so in den Verkehr gebracht, dass Medizinprodukt und Arzneimittel ein einheitliches, miteinander verbundenes Produkt bilden, das ausschließlich zur Anwendung in dieser Verbindung bestimmt und nicht wiederverwendbar ist, gilt dieses Gesetz nur insoweit, als das Medizinprodukt die Grundlegenden Anforderungen nach 7 erfüllen muss, die sicherheits- und leistungsbezogene Produktfunktionen betreffen. Im übrigen gelten die Vorschriften des Arzneimittelgesetzes. 140 Kapitel 2

9 (4) Die Vorschriften des Atomgesetzes, der Strahlenschutzverordnung, der Röntgenverordnung und des Strahlenschutzvorsorgegesetzes, des Chemikaliengesetzes, der Gefahrstoffverordnung und die Rechtsvorschriften über Geheimhaltung und Datenschutz bleiben unberührt. (5) Dieses Gesetz gilt nicht für 1. Arzneimittel im Sinne des 2 Abs. 1 Nr. 2 des Arzneimittelgesetzes, 2. kosmetische Mittel im Sinne des 4 des Lebensmittel- und Bedarfsgegenständegesetzes, 3. menschliches Blut, Produkte aus menschlichem Blut, menschliches Plasma oder Blutzellen menschlichen Ursprungs oder Produkte, die zum Zeitpunkt des Inverkehrbringens Bluterzeugnisse, -plasma oder -zellen dieser Art enthalten, soweit es sich nicht um Medizinprodukte gemäß 3 Nr. 3 oder 3 Nr. 4 handelt, 4. Transplantate oder Gewebe oder Zellen menschlichen Ursprungs und Produkte, die Gewebe oder Zellen menschlichen Ursprungs enthalten oder aus solchen Geweben oder Zellen gewonnen wurden, soweit es sich nicht um Medizinprodukte nach 3 Nr. 4 handelt, 5. Transplantate oder Gewebe oder Zellen tierischen Ursprungs, es sei denn, ein Produkt wird unter Verwendung von abgetötetem tierischen Gewebe oder von abgetöteten Erzeugnissen hergestellt, die aus tierischen Geweben gewonnen wurden, oder es handelt sich um Medizinprodukte nach 3 Nr. 4, 6. persönliche Schutzausrüstungen im Sinne der Richtlinie 89/686/EWG des Rates vom 21. Dezember 1989 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten für persönliche Schutzausrüstungen (ABl. EG Nr. L 399, S. 18) in der jeweils geltenden Fassung. Die Voraussetz zur Durchführ kli ischer Pr mit Medizi produk i der EG sind denen für Arzneimittel sehr ähnlich. Im wesentlichen werden sie durch Artikel 15 und die Anhänge VIII und X der RL 93/42/EWG sowie Artikel 10 und die Anhänge 6 und 7 der RL 90/385/EWG geregelt. Durch einige Kann-Bestimmungen in den erwähnten Artik ergeb sich bei atio a Umsetz i ei z Mitgliedstaa der EU Beso rhei, die zu beach si. Die harmonisierte Norm EN ISO Clinical Investigation of Medical Devices wurde vom Technischen Komitee ISO/TC 194 Biological Evaluation of Medical Devices in Zusammenarbeit mit dem Technischen Komitee CEN/TC 258 Clinical Investigation of Medical Devices als europäische Norm erstellt. Hierin wird auf die RLn 93/42/EWG und 90/385/EWG, das Japanese Law on Medical Devices, GCP for Medical Devices of Ministry of Health and Welfare; MHW, die United States of America, Food, Drug and Cosmetic Law, U ited States Code, Title 21 Code of Federal Regulatio, Title 21, E ial Pri ciples Global Harmo izatio Task Force, 1999, die ISO 14971, Medical Devices Applicatio of Risk Ma agem to Medical Devices die ICH-GCP Guideli Bezug omm. Inzwischen wurde eine Überarbeitung der EN ISO und die Zusammenfassung ihrer Teile 1 2 i ei ei ziges Dokum vor omm. Die Norm liegt jetzt als E wurf vor (ISO / DIS 14155: 2008, Clinical Investigation of Medical Devices for Human Subjects Good Cli ical Practice. I Deutschla si die Voraussetz zur Durchführ kli ischer Pr mit Medizi produk i des MPG geregelt. Literatur und Quellenhinweise Verordnung zur Anpassung der Gefahrstoffverordnung an die EG-Richtlinie 98/24/EG und andere EG- Richtli i vom 23. Dezember 2004, B zblatt Jahrga 2004 Teil I Nr. 74, 29. Dezember DIN EN ISO : Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen Teil 1: Allgemeine Anforderungen (ISO : 2003). Regularien für Medizinprodukte 141

10 Kapitel 6 Joachim A. Schwarz Unbedenklichkeitsstudien mit Arzneimitteln nach der Zulassung Die Nutz bewer ei Arz imittels r Alltagsbedi (Effectiv ) r Berücksichti des ak medizi isch Wi a ka aussagekräftig frühes- 3 Jahre ach der Zula erfo. Dabei umfasst die Beurtei des therapeutisch Nutz sektorübergrei medizi ische, soziale öko omische Aspekte (siehe r Pharmakoöko omie ). Die bis zur Zulassung durchgeführten klinischen Prüfungen beinhalten ca Patienten, bei seltenen Erkrankungen z. T. nur Patienten. Somit sind aus diesen Prüfungen nur rw chte Arz imittelwirk mit ei r I zi z oberhalb vo etwa 0,1 % feststellbar. Weitere Limitierungen der Ergebnisse kontrollierter Studien bis zur Zulassung: UAWs mit Inzidenzen von 0,1 1,0 % werden nicht zuverlässig erkannt, solche <0,1 % si icht erfassbar. Langzeitschäden sind wegen kurzer Therapiedauer häufig nicht erfassbar. UAWs, die erst ach ei r La zperiode auftr, wer bei kurz Nachbeobach- pha icht erfasst. Studi populatio prech durch vorgegeb Ei - Ausschlusskriteri (Mi derjährige, Fra, Ältere) ach erteilter Zula icht vollstä ig der wahr A w - populatio im täglich Leb (real life) oder dem Gebrauch (Fehla w, Off-label Use, I raktio ). UAWs lassen sich häufig nicht eindeutig von Krankheitssymptomen abgrenzen. Die Definitionen und Anforderungen an klinische Prüfungen und nicht-intervenierende Studi mit zugela Arz imi si im NtA Vol. 9a, 2008 (Pharmacovigila ce), der EU-GCP-Richtlinie 2001/20/EG, der Richtlinie 2001/23/EG sowie im Arzneimittelgesetz beschrieb. Die Notwendigkeit von Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung zur Identifikation von bisher beka Arz imittelrisik Risikopopulatio, die A order a ei- Pharmacovigila ce Pla a die Durchführ vo U b klichkeitsstudi si i ICH Topic E2E Pharmacovigila ce Pla i (Pvp) Note for Guida ce o Pla i Pharmacovigilance Activities (CPMP/ICH/5716/03, 2005; Verordnung (EU) Nr. 1235/2010) beschrieb. Unbedenklichkeitsstudien nach Zulassung 433

11 Übersicht: Klinische Prüfungen nach der Zulassung (Post-authorisation Studies) Company-sponsored Postauthorisation Safety Studies (PASS) / Post Authorisation Safety and Efficacy Studies Pharmamacoepidemiological studies: - Registries - Comparative observational studies (retrospective and prospective cross-sectional studies, case-control studies, and cohort studies) - Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung: Anwendungsbeobachtung (AWBs) Drug utilisation study Clinical trials: - Phase IV clinical trials - Phase IV large simple trials EudraLex Vol. 9A (7) Vol. 9A: Table I.7.A Epidemiological methods for post-authorisation safety studies 2001/83/EG 2001/20/EG Artikel 2c, 67 Abs. 6 AMG EudraLex Vol. 9A Sponsor: Pharmazeutische Industrie nicht-intervenierend innerhalb der Zulassung / SmPC Intensive Monitoring Schemes Prescription Event Monitoring intervenierend innerhalb der Zulassung / SmPC Non- GCP GCP Post-authorisation Study (PAS) Any study conducted within the conditions laid down in the Summary of Product Characteristics and other conditions laid down for the marketing of the product or under normal conditions of use. A post-authorisation study falls either within the definitions of a clinical trial or a non-interventional study and may also fall within the definition of a post-authorisation safety study (EudraLex Vol. 9A: Glossary, 2007). Post-authorisation Safety Study (PASS) / Non-interventional Safety Study (NISS) A pharmacoepidemiological study or a clinical trial* ) carried out in accordance with the terms of the marketing authorisation, conducted with the aim of identifying or quantifying a safety hazard relating to an authorised medicinal product (Article 1,15. of Directive 2001/83/EC Article 1(15). (EudraLex Vol. 9A: Glossary) Über ei PAS bzw. PASS erfolgt atürlich auch ei Ko rolle (Markta alyse) darüber, ob ei Arz imittel prech der SmPC bezüglich I ikatio bzw. Pati -Populatio, Dosier Begleittherapi ei zt ( Drug Utilizatio ) wird. * ) C i ica ria Cli ical trials Any investigation in human subjects intended to discover or verify the clinical, pharmacological and / or other pharmacodynamic effects of one or more investigational medicinal product(s), and / or to identify any adverse reactions to one or more investigational medicinal product(s) and / or to study absorption, distribution, metabolism and excretion of one or more investigational medicinal product(s) with the objective of ascertaining its (their) safety and / or efficacy; This includes clinical trials carried out in either one site or multiple sites, whether in one or more Member State (Article 2(a) of Directive 2001/20/EC). (EudraLex Vol. 9A: Glossary) 434 Kapitel 6

12 Post-authorisation Safety and Efficacy Studies Im April 2010 stimm das Europäische Parlam der Ausschuss für Umweltfra, Volk heit Leb mittelsicherheit (ENVI) über Ä r vorschläge zum EG- Pharmapaket, dar r auch zur Neugesta der Pharmakovigila z-bestimm, ab. Da ach wer Studi ach der Zula Post-authorisatio Safety Studies (PASS) um Post- authorisation Safety and Efficacy Studies auf Anordnung der Zulassungsbehör erweitert, da zum Zeitp kt der Zula Studi zum Nachweis der Wirksamkeit r Alltagsbedi feh. Solche Studi kö mit der ertei Zula als Auflage oder auch nachfolgend von Zulassungsbehörden gefordert werden, z. B. wenn sich wi chaftliche Erk isse ergeb (pathophysiologische Erk issee, kli ische Methoden), die zu einer signifikanten Änderung der Beurteilung der Wirksamkeit ergeben. Zula i haber m diese Forder er, da a o Zula widerrufen werden (Verordnung (EU) Nr. 1235/2010). Drug Utilisation Study Drug utilisation studies (DUS) describe how a medicinal product is marketed, prescribed and used in a population, and how these factors influence outcomes, including clinical, social, and economic outcomes. These studies provide data on specific populations, such as the elderly, children, or patients with hepatic or renal dysfunction, often stratified by age, gender, concomitant medication and other characteristics. DUS may be used to determine if a product is being used in these populations. From these studies, denominator data may be derived for use in determining rates of adverse reactions. DUS have been used to describe the effect of regulatory actions and media attention on the use of medicinal products, as well as to develop estimates of the economic burden of adverse reactions. DUS may be used to examine the relationship between recommended and actual clinical practice. These studies may help to determine whether a medicinal product has potential for abuse by examining whether patients are taking escalating dose regimens or whether there is evidence of inappropriate repeat prescribing. Important limitations of these studies may include a lack of clinical outcome data or information of the indication for use of a product. (EudraLex Vol. 9A Table I.7.A) Nicht-interventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen die betreffenden Arzneimittel auf übliche Weise unter den in der Genehmigung für das Inverkehrbringen genannten Bedingungen (SmPC / FI) verordnet werden. Die Anwendung einer bestimmten Behandlungsstrategie auf den Patienten wird nicht im voraus in einem Prüfplan festgelegt; sie fällt unter die übliche Praxis, und die Entscheidung zur Verordnung des Arzneimittels ist klar von der Entscheidung getrennt, einen Patienten in eine Untersuchung einzubeziehen. Auf die Patienten darf kein zusätzliches Diagnose- oder Überwachungsverfahren Anwendung finden, und zur Analyse der gesammelten Daten werden epidemiologische Methoden angewandt (EU-GCP-Richtlinie 2001/20/EG Artikel 2c). Nicht-interventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis; soweit es sich um ein zulassungspflichtiges oder nach 21a Absatz 1 genehmigungspflichtiges Arzneimittel handelt, erfolgt dies ferner gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten Angaben für seine Anwendung. ( 4 Abs. 23 AMG) Unbedenklichkeitsstudien nach Zulassung 435

13 Company-sponsored PASS studies sponsored by the pharmaceutical industry, which evaluate the safety of products with a marketing authorisation for human use. They encompass all studies carried out to evaluate the safety of authorised medicinal products and for which a Marketing Authorisation Holder takes responsibility for their initiation, management and / or financing. This includes studies where the medicine is provided by the Marketing Authorisation Holder and those where it is prescribed in the normal way, both in general practice and in the hospital setting. A study follows a protocol, which defines the study population and the design for its conduct and analysis. Therefore, in this context, databases searches to count e. g. number of adverse events or number of prescriptions are not considered studies. (EudraLex Vol. 9A 7.1) Situations where studies may be appropriate include: a medicinal product with a novel chemical structure or a novel mode of action; where there is uncertainty as to the clinical relevance of toxic effects in animals; where there is uncertainty as to the safety profile; where there is a need to better quantify adverse events identified in clinical trials and elucidate risk factors; where there is a need to confirm or refute safety concerns suggested by other sources (e. g. spontaneous reporting); where there is a concern regarding the use of the medicinal product (e. g. to quantify the off-label use); and when there is a need to evaluate the effectiveness of a risk minimisation measure. A variety of designs may be appropriate including observational cohort studies, or case-control studies and registries (see Table I.7.A) Clinical trials involving systematic allocation of treatment (e. g. randomisation) may also be used to evaluate the safety of authorised products. Such clinical trials should comply with Directive 2001/20/EC. (EudraLex Vol. 9A 7.2) Collaborative PASS Die EMA empfielt die Etablierung nationaler Arbeitsgruppen mit Vertretern der Zulassungsbehör, Reprä a vo Pati -Orga isatio Zula i haber zur Pla- vo Collaborative Post-authorisatio Safety Studies. Weiterhi will die EMA Pati -Orga isatio zur U rstütz vo kollaborativ Studi mit C rally Authorised Products (CAPs) aufforder, eb o zum Aufbau vo Pati -Register zur Erfa vo Verträglichkeits- vo Neb wirk a zur Beeinflussung der Lebensqualität, insbesondere zu Orphan Drugs für seltene Leiden (EMEA/CPMP/5819/04). Kohortenstudien (Longitudinalstudien, Observational Cohort Studies) In a cohort study, a population-at-risk for an event of interest is followed over time for the occurrence of that event. Information on exposure status is known throughout the follow-up period for each patient. A patient might be exposed to a medicinal product at one time during follow-up, but non-exposed at another time point. Since the population exposure during follow-up is known, incidence rates can be calculated. In many cohort studies involving exposure to medicinal product(s), comparison cohorts of interest are selected on the basis of medication use and followed over time. Cohort studies are useful when there is a need to know the incidence rates of adverse events in addition to the relative risks of adverse events. 436 Kapitel 6

14 Multiple adverse events may also be investigated using the same data source in a cohort study. However, it may be difficult to recruit sufficient numbers of patients who are exposed to a product of interest (such as an orphan drug) or to study very rare outcomes. The identification of patients for cohort studies may come from large automated databases or from data collected specifically for the study at hand. In addition, cohort studies may be used to examine safety concerns in special populations (the elderly, children, patients with co-morbid conditions, pregnant women) through oversampling of these patients or by stratifying the cohort if sufficient numbers of patients exist. Cohort studies may be prospective or retrospective depending on when the outcome of interest occurs in relation to the commencement of the research: If the outcome occurs after the research begins, it would be prospective; if the outcome had already occurred when the investigation began, it would be retrospective. (EudraLex( Vol. 9A: Pharmacovigilance Table I.7.A) Einarmige oder mehrarmige Kohortenstudien: Gruppen von Patienten (Kohorten-reprä- ative Stichprobe aus der zu rsuch Gr amtheit) wer prospektiv über einen definierten Zeitraum systematisch bezüglich des Auftretens vorher festgelegter, bestimmter (häufiger auftretender) Ereignisse unter einheitlichen Bedingungen zu eb alls vorher Beobach zeitp k oder Zeitspa rsucht. Vergleichende Kohortenstudien: Patienten (Exponierte / Cases) werden unter einer bestimm verschrieb Therapie im Rahm der jeweili SmPC mit solch Pati verglich, die z. B. die gleiche Therapie i ei r a r Dosier, ei a re Therapieform / Medikation oder keine Therapie erhalten (Nicht-Exponierte / Controls). Selektive Kohortenstudien: Es werden nur bestimmte Patienten-Gruppen aufgenommen; z. B. r ei Geschlecht, Schwa re, Sti, J iche, Ki r, bestimmte Altersgrupp oder Berufsgrupp (Populatio -basierte Kohorte), Pati mit bestimm Vorerkra k, Pati mit bestimm Begleiterkra k, Pati mit beso der Risikofaktor, bestimmte Risikogrupp etc. Case-control Study Prospektive oder retrospektive Fall-Kontroll-Studie In a case-control study, cases of disease (or events) are identified. Controls, or patients without the disease or event of interest, are then selected from the source population that gave rise to the cases. The controls should be selected in such a way that the prevalence of exposure to the medicinal product among the controls represents the prevalence of exposure in the source population. The exposure status of the two groups is then compared using the odds ratio, which is an estimate of the relative risk of disease among the exposed as compared to the non-exposed. Patients may be identified from an existing database or using data collected specifically for the purpose of the study of interest. If safety information is sought for special populations, the cases and controls may be stratified according to the population of interest (the elderly, children, pregnant women, etc.). For rare adverse events, existing large population-based databases are a useful and efficient means of providing needed exposure and medical outcome data in a relatively short period of time. Case-control studies are particularly useful when the goal is to investigate whether there is an association between a medicinal product (or products) and one specific rare adverse event, as well as to identify risk factors for adverse events (or actually, effect-modifiers). Risk factors may include conditions such as renal and hepatic dysfunction, which might modify the relationship between the drug exposure and the adverse event. Under specific conditions, a case-control study may also provide the absolute incidence rate of the event. If all cases of interest (or a well-defined fraction of cases) in the catchment area are captured and the fraction of controls from the source population is known, an incidence rate can be calculated. As in cohort studies, casecontrol studies may be prospective or retrospective. Unbedenklichkeitsstudien nach Zulassung 437

15 When the source population within which the case-control study is conducted is a well-defined cohort, it is then possible to select a random sample from it to form the control series. The name nested case-control study has been coined to designate those studies in which the control sampling is density-based (e. g. the control series represents the person-time distribution of exposure in the source population). The case-cohort is also a variant in which the control sampling is performed on those persons who make up the source population regardless of the duration of time they may have contributed to it. A case-control approach could also be set up as a permanent scheme to identify and quantify risks (case-control surveillance). This strategy has been followed for rare diseases with a relevant aetiology fraction attributed to medicinal products, including blood dyscrasias or serious skin disorders. (EudraLex Vol. 9A: Pharmacovigilance Table I.7.A) I retrospektiv prospektiv Fall-Ko roll-studi wer Pati -Grupp mit ei r bestimm Erkra k (bestimm Symptom oder r ei r bestimm Medikatio ) mit ei r Perso -Gruppe als Ko rolle verglich, die diese Erkra k icht aufwei oder die bestimmte Medikatio icht erha. Um die Vergleichbarkeit der rsuch Grupp zu erhöh, wer zu ei z Pati (Fälle) Perso (Ko ro ) ausgewählt, die dem Fallpati z. B. bezüglich der demographisch Da weiterer Merkmale gleich oder sehr äh ich si (matched pairs). W ich für die Aussa vo Fall-Ko roll-studi ist, dass die Fälle Ko rol- aus ei m vergleichbar Umfeld mit vergleichbar Expositio stamm. Es so möglichst kei historisch Ko ro (Kra k hausstatistik, behördliche, statistische Erfa, staatliche Erkra k register) verw wer, da hierdurch die Aussagekraft deutlich vermi rt wird. Design von PASS Das Desi ei r PAS oder PASS ist dasj ige ei r kli isch Pr der Phase IV (i rv io ) oder prospektiv (A w beobach ) oder retrospektiv Kohor i ( icht i terv io ) bei Ärz r Ei chluss ei r Origi alda berpr (Observational SDV Study Patienten Einwilligung zum Datenschutz erforderlich); prospektiv (A w beobach ) oder retrospektiv Kohor i ( icht i terv io ) bei Ärz - ei armige PASS oh Vergleichsgruppe (arz imittelori iert), - selektive, einarmige PASS bei Patienten mit... (im Rahmen der Zulassung / Fachinformation) (arzneimittel- und / oder indikationsorientiert), - mehrarmige PASS im Vergleich zu... (arz imittelori iert), - selektive, mehrarmige PASS bei Patienten mit... im Vergleich zu... (arzneimittel- und / oder indikationsorientiert); prospektiv A w beobach bei Apotheker - - ei armige PASS oh Vergleichsgruppe (arz imittelori iert), mehrarmige PASS im Vergleich zu... (arz imittelori iert). 438 Kapitel 6

16 Zustä ige zu rrich B oberbehörde bei Verdacht ei r schwerwi rw ch Reaktio oder Neb wirk ist das Paul-Ehrlich-I itut. Für beha Ärzte betro pharmazeutische U r hm (z. B Blutsp i ) steh die verschiedenen Meldeformulare und Online-Meldemodule H1a1 bis H3b unter > Informationen > Ärzte und Apotheker > Hämovigilanz zur Verfügung. Literatur und Quellenhinweise Tra io z (TFG) Mitteilung des PEI 09/2009: Mitteilung zu Meldungen im Zusammenhang mit zellulären Blutkomponenten gemäß 63c AMG. Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. Januar 2003 zur Festlegung vo Qualitäts- Sicherheitssta ards für die Gewi, T, Verarbei, Lager Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG. Pharmakovigilanz-Inspektionen Axel Thiele Europäische Rechtsgrundlagen und Detailbestimmungen Die Pflichten der pharmazeutischen Unternehmer sowie die Überwachungspflichten der zustä i Behör bei der Her, Pr dem I verkehrbri vo Arz imit- i a EU-Staa ergeb sich mittelbar aus ei chlägi Veror Richtlinien. Insbesondere der Humankodex 2001/83, geändert durch die Richtlinie 2004/27 EG gibt die Gr ätze der Überwach vor weist i Art 111 darauf hi, dass u. a. die i Titel IX (Pharmakovigila z), speziell die i Art aufgeführ Tätigkei zu i pizier si. Die im Fo aufgeführ Leitli i bezieh sich überwi auf bereits zugela Arzneimittel, wie es auch der Definition des Begriffs Pharmakovigilanz zu entnehmen ist. Adressat ist in den meisten Fällen der Zulassungsinhaber (Marketing Authorisation Holder / MAH): Conduct of Pharmacovigilance for Centrally Authorised Products (CPMP/183/97). Crisis Ma agem Pla Regardi C rally Authorised Products for Huma Use (CPMP/388/97). Co ct of Pharmacovigila ce for Medici al Products Authorised through the Mutual Reco itio Procedure. Notice to Applica Volume IX Notice to Marketi Authorisatio Holders Pharmaco-vigilance Guidelines (CPMP/PhVWP/108/99 corr.). Referrals in Accordance with the Provisions of Council Directive 75/319/EEC in the Case of Safety Co cer Related to Medici al Products Marketed i the Europea U io (EMEA/SOP/001/97). Revised Note for Guida ce o the Rapid Alert System (RAS) a No -Ur I ormation System (NUIS) in Human Pharmacovigilance (CPMP/PhVWP/005/96, Rev.1). Note for Guida ce o Procedure for Comp Authorities o the U rtaki of Pharmacovigilance Activies (CPMP/PhVWP/175/95, Rev. 1). Compilatio of Comm ity Procedures o Admi istrative Collaboratio a Harmo isation of Inspections (ENTR/6266/00). Position Paper on Compliance with Pharmacovigilance Regulatory Obligations (CHMP/ PhVWP/1618/01). Arzneimittelsicherheit Pharmakovigilanz 483

17 Diese Regulari si überwi im Volume 9A (Pharmacovigila ce) der Rules Gover- i Medici al Products i the Europea U io zusamm asst. Eine besondere Bedeutung im Hinblick auf die Verpflichtungen des pharmazeutischen Unter- hmers zur Ei rich Führ ei Systems zur Pharmakovigila z ist detailliert im Position Paper CHMP/PhVWP/1618/01 enthalten: Der pharmazeutische U r hmer muss ei System implem iert hab, welches die Erk -, Erfa Bearbei der Pharmakovigila z-beobach sicherstellt. Dieses System muss die Verantwortlichkeiten der Personen und die Zuverlässigkeit der Maßnahmen, die getro wer m, sicher. Ei sachk ige Perso muss jeder Zeit i rhalb der EU erreichbar sei. Sie ist dafür vera wortlich, dass das Pharmakovigila z-system die Erfa, Samm, Bewer M vo Neb wirk sicherstellt die regelmäßigen Sicherheits-Berichte (Periodic Safety Update Reports / PSURs) an die zuständi Behör übermittelt wer. Deutsche Rechtsgrundlagen und Detailbestimmungen Das Arzneimittelgesetz (AMG) wurde zuletzt durch die 15. AMG-Novelle geä rt, der auch ei Neufa der Betriebsveror für pharmazeutische U r hmer (PharmBetrV) als Arz imittel- Wirkstoffher veror (AMWHV) folgte. Im Arz imittelgesetz si die Gr a für die Erfa Umga mit Pharmakovigilanz-Meldungen verankert: 63 Stufenplan 63a Stufenplanbeauftragter 63b Dokumentations- und Meldepflichten 63c Besondere Dokumentations- und Meldepflichten bei Blut und Gewebezuberei- 64 Überwachungspflicht für die Behörden 65 Duldungs- und Mitwirkungspflicht der Betroffenen bei der Überwachung 68 Datenbankgestütztes Informationssystem / Mitteilungs- und Unterrichtungspflichten der zustä i Behör 69 Maßnahmenbefugnisse Die AMWHV beschreibt in 19 detailliert die Aufgaben und Verpflichtungen des Stufenplanbeauftragten: (1) Der oder die Stufenplanbeauftragte ist dafür verantwortlich, dass alle bekannt gewordenen Meldungen über Arzneimittelrisiken nach schriftlich festgelegtem Verfahren gesammelt sowie alle Beanstandungen systematisch aufgezeichnet werden. Dabei ist die sofortige Überprüfung der Meldungen unverzüglich zu veranlassen und daraufhin zu bewerten, ob ein Arzneimittelrisiko vorliegt, wie schwerwiegend es ist und welche Maßnahmen zur Risikoabwehr geboten sind. Die notwendigen Maßnahmen sind zu koordinieren und der sachkundigen Person nach 14 des Arzneimittelgesetzes zur Kenntnis zu bringen, damit diese erforderlichenfalls die ihrerseits notwendigen Maßnahmen ergreifen kann, insbesondere, wenn es sich um ein Qualitätsproblem handeln könnte. Die Wirksamkeit der Verfahren ist regelmäßig zu überprüfen. (2) Der oder die Stufenplanbeauftragte hat die zuständige Behörde über jeden Mangel, der zu einem Rückruf oder zu einer ungewöhnlichen Einschränkung des Vertriebs führen könnte, unverzüglich zu unterrichten und dabei auch mitzuteilen, in welche Staaten das Arzneimittel verbracht oder ausgeführt wurde. Darüber hinaus ist die Behörde auch über jeden begründeten Verdacht einer Arzneimittelfälschung unverzüglich zu unterrichten. 484 Kapitel 7

18 (3) Der oder die Stufenplanbeauftragte hat die nach dem Arzneimittelgesetz bestehenden Anzeigepflichten zu erfüllen, soweit sie Arzneimittelrisiken betreffen. Die Meldeverpflichtungen nach 14 der GCP-Verordnung bleiben unberührt. (4) Absatz 1 gilt für Prüfpräparate entsprechend. Der oder die Stufenplanbeauftragte ist dafür verantwortlich, dass in Zusammenarbeit mit dem Sponsor Beanstandungen systematisch aufgezeichnet, überprüft und wirkungsvolle systematische Vorkehrungen getroffen werden, damit eine weitere Anwendung der Prüfpräparate verhindert werden kann, sofern dies notwendig ist. Jeder Mangel, der zu einem Rückruf oder zu einer ungewöhnlichen Einschränkung des Vertriebs führen könnte, ist zu dokumentieren und zu untersuchen und die zuständige Behörde unverzüglich davon zu unterrichten und dabei auch mitzuteilen, an welche Prüfstellen innerhalb oder außerhalb des Geltungsbereiches des Arzneimittelgesetzes das Prüfpräparat ausgeliefert wurde. Sofern das Prüfpräparat ein zugelassenes Arzneimittel ist, muss der oder die Stufenplanbeauftragte in Zusammenarbeit mit dem Sponsor den Zulassungsinhaber über jeden Mangel informieren, der mit dem zugelassenen Arzneimittel in Verbindung stehen kann. Die Rechtsgrundlage zur Durchführung von Pharmakovigilanz-Inspektionen ist in 63b AMG geregelt: (5a) Die zuständige Bundesoberbehörde kann in Betrieben und Einrichtungen, die Arzneimittel herstellen oder in den Verkehr bringen oder klinisch prüfen, die Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken und die Koordinierung notwendiger Maßnahmen überprüfen. Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen Bundesoberbehörde im Benehmen mit der zuständigen Behörde Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen sowie Auskünfte verlangen. Zuständige Behörden in Europa Die EMA ist für die Koordi atio vo Pharmakovigila z-i pektio für diej i Arz- imittel zustä ig, die im z ra Verfahr zugela si. Bei der Durchführ der I pektio kommt dem Staat, i dem die QPPV ihr Sitz hat, ei beso re Rolle zu. Zuständige Behörden in Deutschland Die Bundesoberbehörden (BfArM / PEI / BVL) sind für Risiken im Hinblick auf die Pharmakovigilanz aller Arzneimittel zuständig: Neb wirk Wechselwirk Resi zbi Missbrauch, Fehlgebrauch Gewöh, Abhä igkeit Die Zuständigkeit der Länderbehörden betrifft Qualitätsmängel: Mä der Qualität Mängel der Behältnisse und äußeren Umhüllung Mä der zeich Pack beilage Eine ausführliche Beschreibung der Verpflichtungen einerseits der pharmazeutischen Unter- hmer a rerseits der überwach Behör im Hi blick auf Pharmakovigila z hält das Volume 9A. Es beschreibt hieri Metho, mit die Behör die Complia ce der pharmazeutischen Unternehmer in Bezug auf ihre Pharmakovigilanz-Verpflichtungen routinemäßig überprüfen können: Arzneimittelsicherheit Pharmakovigilanz 485

19 Monitoring Compliance Methods available to regulatory authorities for prospective monitoring of compliance with expedited reporting of adverse reactions could be: Monitoring adverse reaction reports received against a complete list of MAs or MAHs to determine complete failure to report. Monitoring the time between receipt by MAH and submission to competent authorities to detect late reporting. Monitoring the quality of reports, including comparison of the quality of duplicate reports. Submission of reports judged to be of poor quality may result in the follow-up procedures of MAHs being scrutinised. Checking Periodic Safety Update Reports (PSURs) to detect under-reporting (e. g. of expedited reports). Poor quality reports: poor documentation of adverse reaction reports or insufficient information provided to perform a thorough assessment in the Presentation of Individual Case Histories section, new safety signals not or poorly assessed in the Overall Safety Information section, misuse not highlighted, absence of standardised medical terminology (e. g. MedDRA / VeDDRA). Company core data sheet (CCDS) or Summary of Product Characteristics (SPC): where changes have been made to the CCDS or SPC since the submission of the last PSUR, for human medicinal products the covering letter does not highlight the differences between the CCDS and the EU SPC. Previous requests from regulatory authorities not addressed: submission of a report where previous requests from competent authorities have not been addressed (e. g. close monitoring of specific safety issues). Non-submission: complete non-submission of PSURs, submission outside the correct cycle or outside the correct time frames (without previous submission of a type II variation), non-restart of the cycle of submission when necessary. Incorrect format of the document: report not in accordance with Notice to Marketing Authorisation Holders contained in Volume 9 A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Concealment of information particularly in the following sections of the report: Update of Regulatory Authority or MAH Actions taken for Safety Reasons, Changes to Reference Safety Information, Patient Exposure, Presentation of Individual Case Histories. Durchführung von Pharmakovigilanz-Inspektionen To ensure that Marketing Authorisation Holders comply with pharmacovigilance regulatory obligations and to facilitate compliance, Competent Authorities will conduct pharmacovigilance inspections. There should be collaboration between Competent Authorities to minimise duplication and maximise coverage. Inspections will be routine as well as targeted to Marketing Authorisation Holders suspected of being non-compliant. The results of an inspection will be routinely provided to the inspected Marketing Authorisation Holder who will be given the opportunity to comment on the findings. The results will be used to help Marketing Authorisation Holders improve compliance and may also be used as a basis for enforcement action. The scheduling and conduct of these inspections will be driven by routine programs and by risk analysis criteria. The inspection process described focuses on centrally authorised products, however the principles may be generally applicable. The Competent Authority for inspection of the Marketing Authorisation Holder s pharmacovigilance system will be the Competent Authority of the Member State in whose territory the Marketing Authorisation Holder s QPPV is located. Where an additional facility (e. g. a database) in another Member State requires inspection, the inspection will be carried out by the Competent Authority of the Member State in whose territory the facility is located. 486 Kapitel 7

20 In general, companies have a pharmacovigilance centre in the Community covering multiple products that are on the market, in the Community. These centres may also be the global pharmacovigilance centres, or the latter may be located in third countries. Where the global centres, databases etc. are located in third countries, the same Competent Authority as above will be responsible for purposes of inspection on behalf of the community, if such an inspection is considered necessary. Where relevant or on request, and in particular for productspecific issues, they may be assisted, or the inspection may be conducted, by an inspector and / or expert from the Rapporteur / Co-rapporteur Member State (for centrally authorised products) or the Reference Member State (for mutual recognition procedures / decentralised procedures). Pharmakovigilanz-Inspektionen werden normalerweise routinemäßig durchgeführt. Die europäisch Vorgab seh hierfür ei Zyklus vo 4 Jahr vor, der aus Kapazitätsgr i vi Mitgliedstaa r bei pharmazeutisch U r hmer mit z ra Zula eingehalten werden kann. Hierzu gibt es spezifische Vorgaben der EMA. Routi i pectio are carried out by the Comp Authority(ies) referred to i Chapter I.2, Section 4.1. In general, it is anticipated that national inspection programmes will fulfil the for routi i pectio. They may be carried out o a repeated basis. The focus of these i pectio is to determi that the Marketi Authorisatio Holder has perso, systems a facilities i place to meet their regulatory obligatio for c rally authorised products. These inspections may be requested with one or more specific products selected as examples for which specific information can be traced and verified through the various processes, i order to provide practical evi ce of the ctio i of the pharmacovigila ce system of the Marketi Authorisatio Holder a their complia ce with their regulatory obligatio. I cases where a Comp Authority has carried out, or i, withi the required timeframe, to carry out, a i pectio coveri the scope of that requested, this i pectio will suffice and its results will be made available to the CHMP or applicable reviewing agency. Such inspections may be specifically requested by the CHMP. Where the pharmacovigila ce system of a Marketi Authorisatio Holder has ot b i spected previously, the CHMP will request the releva Comp Authority to carry out a report on an inspection of the system within 4 years of the placing on the market of the first c rally authorised product by that Marketi Authorisatio Holder. Where the system has previously been inspected, reinspection will take place at intervals. The timing of the first inspectio a a y further i pectio will be determi o the basis of risk a alysis criteria. The CHMP, i co j ctio with the Comp Authority referred to i Chapter I.2, Sectio 4.1 a the applicable Pharmacovigila ce a I pectors Worki Parties, will determi a programme for i pectio i relatio to c rally authorised products. These i pectio will be prioritised based o the po ial risk to public health, the ature of the products, ex of use, mber of products that the Marketi Authorisatio Holder has o the EEA market, etc and risk factors such as those identified under Chapter I.2, Section 4.3. This programme will be separate from a y targeted i pectio, but if a targeted i pectio takes place it may replace the for o r this programme dep o its scope. The Comp Authorities of the Member States are respo ible for determi i their atio al i pectio programmes. Aufgr der beschrä k Kapazitä m die Mitgliedstaa ei Auswahl tr, welche Firm prioritär i piziert wer. Hierzu gibt es rschiedliche atio ale Vorgaben; als Anhaltspunkt kann eine entsprechende Passage des Volume 9A dienen: Triggers for the inspection are identified which do not relate to specific concerns about a product safety or actual non-compliance e. g.: The MAH has not previously been inspected. The MAH has placed their first product (or only a few) on the market in the EEA. The MAH has recently been or are involved in a merger or takeover process. Arzneimittelsicherheit Pharmakovigilanz 487

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