Rhinoviren nicht nur banale Schnupfenerreger

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Jasper Gärtner
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1 Rhinoviren nicht nur banale Schnupfenerreger Forschungssymposium Pneumologie 24. Januar 2013 Dr. Elisabeth Kieninger, PhD University Children`s Hospital Division of Paediatric Respiratory Medicine

2 Typischer klinischer Fall 18 Monate alter Junge mit obstruktiver Bronchitis: - Tachydyspnoe, obstruktives Atemgeräusch, spo2 88% - stationäre Aufnahme zur Sauerstoffgabe und rgml. Inhalationen - NPS:

3 Outline Epidemiologie Virologie/Immunologie Klinische Präsentation Chronische Lungenerkrankungen: Asthma - Exazerbation und Entstehung Cystische Fibrose (CF) Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen

4 Outline Epidemiologie Virologie/Immunologie Klinische Präsentation Chronische Lungenerkrankungen: Asthma - Exazerbation und Entstehung Cystische Fibrose (CF) Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen

5 Virale Atemwegsinfektionen Häufigkeit und Alter Latzin et al. Ped Pulm 2007 Heikinen et al. Lancet 2003

6 Häufigste Erreger viraler Atemwegsinfektionen Kusel et al. Ped Infect Dis J 2006

7 Berner Daten zu viralen Atemwegsinfekten Sadeghi C. et al. BMC Infect Dis 2011

8 Outline Epidemiologie Virologie/Immunologie Klinische Präsentation Chronische Lungenerkrankungen: Asthma - Exazerbation und Entstehung Cystische Fibrose (CF) Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen

Humaner Rhinovirus (RV) Klassifikation - Picornaviruses (Enteroviren/Rhinoviren) - erstmalig entdeckt in 1956 - single-stranded RNA Virus - mehr als 100 Serotypen - major - (90%) und minor-group

9 Humaner Rhinovirus (RV) Klassifikation - Picornaviruses (Enteroviren/Rhinoviren) - erstmalig entdeckt in single-stranded RNA Virus - mehr als 100 Serotypen - major - (90%) und minor-group (10%) - HRV-A (73%), HRV-B (22%), HRV-C (5%) Weltweites Vorkommen Hohe Mutationsrate Saisonalität - gesamtes Jahr - Peak im September - unterschiedlich je nach RV-Subtyp Palmenberg AC et al. Science 2009

minor-group (10%) - HRV-A (73%), HRV-B (22%), HRV-C (5%) Weltweites Vorkommen Hohe Mutationsrate

10 Virologie und Immunologie Vareille, Kieninger et al. Clin Microbio Rev 2011

11 Die anti-virale Immunabwehr des angeborenen Immunsystems Vareille, Kieninger et al. Clin Microbio Rev 2011

12 Outline Epidemiologie Virologie/Immunologie Klinische Präsentation Chronische Lungenerkrankungen: Asthma - Exazerbation und Entstehung Cystische Fibrose (CF) Ausblick: mögliche therapeutische Optionen

13 Obere Atemwegsinfektionen: Common cold / Schnupfen Heikkinen et al. Lancet 2003 Klinische Präsentation: - Rhinitis, Niesen, Halsschmerzen, ev. Husten und Fieber - sehr oft asymptomatisch - selbstlimitierend, Dauer ca Tage - OMA, Sinusitis, Laryngotracheitis, Pharyngitis Mäkelä et al. J Clin Microbio 2003

Husten und Fieber - sehr oft asymptomatisch - selbstlimitierend, Dauer ca.

14 Untere Atemwegsinfektionen Klinische Präsentation: - Obstruktive Bronchitis (Wheezing) - Bronchiolitis - Pneumonie - fast immer mit Rhinitis assoziiert Papadopoulos et al, J Infect Dis 2000 Gern et al. AJRCCM 1997 unklar welche Subtypen (A, B, C) sich wie klinisch präsentieren, auch Unterschiede im Alter RV-C schwerwiegende Infektionen, Prävalenz deutlich erhöht in Hochrisikogruppen (Asthma, CF, BPD etc.) Miller et al. J Clin Virol 2009

AJRCCM 1997 unklar welche Subtypen (A, B, C) sich wie klinisch präsentieren, auch Unterschiede im Alter RV-C

15 Outline Epidemiologie Virologie/Immunologie Klinische Präsentation Chronische Lungenerkrankungen: Asthma Exazerbation und Entstehung Cystische Fibrose (CF) Ausblick: mögliche therapeutische Optionen

16 RV und chronische Lungenerkrankungen Gern et al. J Virol 2010

17 Outline Epidemiologie Virologie/Immunologie Klinische Präsentation Chronische Lungenerkrankungen: Asthma Exazerbation und Entstehung Cystische Fibrose (CF) Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen

18 RV und Asthma Exazerbationen Coronavirus 9 % Adenovirus 2% RSV 11% Rhinovirus 62% Andere Viren 11% Influenza A und B Virus 5% Johnston et al, Clin Exp Allergy 1993 Freymuth et a,l Clin Diagn Virol 1999 Rakes et al, AJRCCM 2002

und B Virus 5% Johnston et al, Clin Exp Allergy 1993

19 Mögliche pathophysiologische Mechanismen Gern et al. J Virol 2010

20 Verminderte anti-virale Antwort bei Asthmatikern Contoli et al. Nature Med 2006 Erhöhte RV Replikation assoziiert mit verminderter Typ I und III IFN Produktion bei Asthmatikern

21 Outline Epidemiologie Virologie/Immunologie Klinische Präsentation Chronische Lungenerkrankungen: Asthma Exazerbation und Entstehung Cystische Fibrose (CF) Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen

22 RV und Asthma Entstehung COAST (Childhood Origin of Asthma) study Kinder - 1 Elternteil mit Asthma/Atopie (high-risk study) - 3-monatlich und bei Infekt Nasal Lavage Jackson et al. AJRCCM 2008 Lemanske et al. JACI 2005 eine RV induzierte obstruktive Bronchitis in den ersten 3 Jahren erhöht das Risiko für Asthma mit 6 Jahren um das 10-fache Ähnliche Daten von australischer und finnischer Geburtskohorte

23 Aktuelleste Sicht der Asthma Entwicklung Timing scheint eine grosse Rolle zu spielen Busse et al. Lancet 2010

24 Henne und Ei? RV-induzierte obstruktive Bronchitis < 3 Jahre = RV-induzierten Exazerbation > 6 Jahre? - Struktueller Umbau - Inflammation Zugrundeliegende Faktoren - Immunabwehr - Vermindete Lungenfunktion per se Gern et al. J Virol 2010

25 Outline Epidemiologie Klinische Präsentation Virologie/Immunologie Chronische Lungenerkrankungen: Asthma - Exazerbation und Entstehung Cystische Fibrose (CF) Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen

26 RV und CF Exazerbationen PIV % Rhinovirus 35% Coronavirus 2% RSV 7% Influenza B virus 16% Influenza A virus 17% adapted from Wat et al, J of Cystic Fibrosis 2008

RV load (log10 copies/ml) RV load (log10 copies/ml) Abteilung für pädiatrische Penumologie, Universitätskinderklinik, Bern, Schweiz Verminderte anti-virale Antwort auch bei CF <0.001 10 0.006 0.

27 RV load (log10 copies/ml) RV load (log10 copies/ml) Abteilung für pädiatrische Penumologie, Universitätskinderklinik, Bern, Schweiz Verminderte anti-virale Antwort auch bei CF < CF Non-CF Asthma Bronchiectasis Control Verminderter Produktion von anti-viralen Abwehrsubstanzen (Typ I und III IFN) in vitro und vivo bei CF FEV 1 (% predicted) Vareille, Kieninger et al. Thorax 2012 Kieninger et al. Chest 2012

28 Freisetzung von Bakterien aus Biofilm bei CF Chattoraj et al. Thorax 2012 Chattoraj et al. Infect Immunol 2011

29 Outline Epidemiologie Virologie/Immunologie Klinische Präsentation Chronische Lungenerkrankungen: Asthma - Exazerbation und Entstehung Cystische Fibrose (CF) Ausblick: Mögliche therapeutische Optionen

30 RV16 titre in supernatant (log 10 TCID50/ml) Abteilung für pädiatrische Penumologie, Universitätskinderklinik, Bern, Schweiz Mögliche therapeutische Optionen für die Behandlung/ Prävention für RV induzierte Exazerbationen bei Asthma und CF Type I and III IFNs all p<0.05 all p< Time (hours) Wark P et al. J Exp Med 2005 Vareille, Kieninger et al. Thorax 2012

31 Inhalierbare IFN als Therapie gegen RV induzierte Exazerbationen bei Asthma Type I and III IFNs - Phase III clinical trial bei Asthmatikern mit inhalierbarem IFN-β in UK» adult asthmatics (mild to severe), n = 134» inahaled IFN- vs. Placebo for 14 days at the onset of cold symptoms» in difficult-to-treat patients less patients with moderate exacerbations (-65%) less use of bronchodilators better asthma control (+ 0.5 points)

32 Immunmodulierende Wirkung von Makrolid Antibiotika (Azithromycin) Makrolid Antibiotika - Häufig eingesetzt bei CF Patienten 1 - Erhöhen anti-virale Eigenschaften des Atemwegsepithels 2 1 Equi et al. Lancet Gielen et al. Eur Resp J 2011 Kanoh et al. Clin Micro Rev 2010

33 Azithromycin induziert anti-virale Immunantworten Gielen et al. Eur Resp J 2011

34 Zusammenfassung Rhinoviren mehr als nur banale Schnupfenerreger häufig unterschiedliche klinische Präsentation leicht bis schwerwiegend häufige Auslöser von Asthma und CF Exazerbation durch verminderte anti-virale Immunabwehr bedeutende Rolle bei Asthma Entstehung es gibt therapeutische Optionen

Danksagung Paediatric Respiratory Medicine, University Hospital Bern, CH Nicolas Regamey Carmen Casaulta Philipp Latzin Marco P. Alves Brigitte S.

35 Danksagung Paediatric Respiratory Medicine, University Hospital Bern, CH Nicolas Regamey Carmen Casaulta Philipp Latzin Marco P. Alves Brigitte S. Kopf Andrea Stokes Marjolaine Vareille Florian Singer Chiara Abbas Oliver Fuchs Elena Proietti Thomas Riedel Respiratory Medicine, University Hospital Bern, CH Thomas Geiser Christoph von Garnier Fabian Blank Amiq Gazdhar Patrizia Castiglioni Barbara Tschirren Royal Brompton Hospital and Imperial College London, UK Michael R. Edwards Sebastian L. Johnston Andrew Bush Jane C. Davies Hui-Leng Tan Cara Bossely Laboratory of Virology, University of Geneva, CH Laurent Kaiser Caroline Tapparel Lara Turin University Children s Hospital, University of Basel, CH Urs Frey Isabelle Pramana University Children s Hospital, University of Zürich, CH Alexander Möller Institut for Infectious Diseases, University of Bern, CH Department of Anaesthesiology, University Hospital Bern, CH Department of Clinical Research, University Bern, CH Monika Stutz Fondazione Ettore e Valeria Rossi

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