Prof.Dr.Dieter SCHWARTZ Universitätsklinik für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin

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Stephan Kurzmann
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1 Spezielle Immunhämatologie Schwangerschaft und Perinatalperiode Prof.Dr.Dieter SCHWARTZ

2 Ein immunologisches Enigma... normale Schwangerschaft Immuntoleranz HLA-Antikörper Placenta als Immunorgan fetales Immunsystem...? Transplantation Abstossung HLA-Antikörper graft-versus-host Reaktion

3 Pathologische Immunreaktionen in der Schwangerschaft fetale Immunzytopenien Alloantikörper gegen Blutzellen Erythrozyten - Morbus Hämolyticus (MHN, HDN) Thrombozyten - Neonatale Alloimmunthrombopenie (NAITP) Granulozyten - Neonatale Alloimmunneutropenie (NAINP) Autoimmunerkrankungen Abortus?

Hämolyticus (MHN, HDN) Thrombozyten - Neonatale Alloimmunthrombopenie

4 MHN - Epidemiologie bis in die 1960er-Jahre endemisch (Anti-RhD) 7/1000 Schwangerschaften (4% Immunisierungsrate) 60% therapiebedürftig 12% Todesfälle 25% irreversible neurologische Komplikationen Einführung der Anti-D IgG-Prophylaxe postpartal postpartal + antenatal -> 0.1% Immunisierungsrate Antikörper gegen andere Antigene Rhc, Kell, RhC, RhE, Fy a, Jk a, Rhe,... (A, B) keine Prophylaxe möglich, CAVE Trf. O RhD neg!

Einführung der Anti-D IgG-Prophylaxe postpartal postpartal + antenatal -> 0.

5 Karl Landsteiner ( ) 1900 ABO-Blutgruppen 1922 Rhesus-D Faktor 1930 Nobelpreis

6 MHN potentielle Ausprägungen Bilirubinanstieg (Ikterus) <24h Retikulozytose und Erythroblastose Hämolyse/Anämie Leber-/Milzschwellung Gewebshypoxie, generalisierte Ödeme (Hydrops) post partum Hirnschäden (Kernikterus, Bilirubinenzephalopathie) Tod bzw. intrauteriner Fruchttod

Leber-/Milzschwellung Gewebshypoxie, generalisierte Ödeme (Hydrops)

7 MHN Prophylaxe gepooltes humanes Hyperimmunglobulin Anti-D (IgG) Versorgung wird zunehmend schwieriger NB.: Nach Gabe ein er Anti-D-IgG- Prophylaxe sind praktisch immer Anti-D Antikörper im Serum der Patientin nachweisbar! Es kann dann eine aktive Antikörperbildung nicht mehr ausgeschlossen werden!

: Nach Gabe ein er Anti-D-IgG- Prophylaxe sind praktisch immer Anti-D

8 MHN - Diagnose Kindesvater Serologie Molekulargenetik (Zygotie) Nicht-Invasive Pränataldiagnostik aus mütterlichem Plasma (NIPD)

9 Fetal cells in maternal circulation erythroblasts trophoblastic cells leucocytes difficult to isolate and persist for years after pregnancy not suitable for routine NIPD

10 Cell-Free Fetal DNA (cff-dna) released from chorionic vili into maternal circulation (shedding )

11 Charakteristika von cff-dna extrem kurze Fragmente (max. 150bp) rascher Abbau (lt.lit 24h post partum nicht mehr nachweisbar) max. ~10% der Plasma-DNA (Rest mütterliche DNA) geeignet zum Nachweis väterlicher Gene mittels RT-PCR

12 NIPD mittels RT-PCR mögliche Anwendungen Rhesus-D (RHD) andere klinisch relevante Blutgruppenantigene RHCE, Kell, Fy, PLA1,... SRY-Bestimmung bei geschlechtsgebunden Erkrankungen CAH (congential adrenal hyperplasia) X-linked diseases andere monogene Erbkrankheiten väterlichen Ursprungs ß-Thalassaemie myotone Dystrophie Achondroplasie Cystische Fibrose Chorea Huntigton

.. SRY-Bestimmung bei geschlechtsgebunden Erkrankungen CAH (congential adrenal hyperplasia)

13 NIPD-RHD in Europa Alloimmunisierte: UK, NL, S, DK, B, D, PL, F, CH, A, SLO, P, E, I Rh-Prophylaxe: NL, DK (nationale Programme) B, F, CH, A (regional)

14 NIPD-RHD: RHD postiver männlicher Fetus RHD exon 5 RHD exon 7 RHD exon 10 SRY RASSF1A ACTB

15 NIPD-RHD: RHD negativer weiblicher Fetus RHD exon 5 RHD exon 7 RHD exon 10 SRY RASSF1A ACTB

16 NIPD-RHD Results overview Evaluation period n pregnancies months n pregnancies with multiple testings (negative or inconclusive results) % n single NIPD-RHD testings performed gestational weeks finished pregnancies with child data false negative RHD-typings 0 children (or fetuses) multiple pregnancies false positive RHD-typings 2 0.3% 1 operator contamination 1 pseudogene +1 pregnancy reduction lost to Follow-Up % abortion, no clinical document, contact lost

9% n single NIPD-RHD testings performed 840 7-38 gestational weeks finished pregnancies with child data 476 513 36 false negative

17 MHN - Therapie ab 20.SSW regelmässige Antikörper-Titerkontrollen (Traditon; prognostische Aussagekraft gering) regelmässige Ultraschallkontrollen Doppler A.cerebri media intrauterine Nabelschnurpunktion diagnostisch intrauterine Transfusion postnatal Phototherapie ivigg (Austausch-) Transfusion

Aussagekraft gering) regelmässige Ultraschallkontrollen Doppler A.

18 Doppler A.cerebri media Peak systolische Durchflussgeschwindigkeit (Vmax)

19 Intrauterine Transfusion

21 Blutgruppenuntersuchung ABO-Blutgruppe (ohne A-Untergruppen) Rhesus-D Faktor (ohne Rhesusformel ) Suchtest auf irreguläre antierythrozytäre Antikörper (indirekter Coombstest, 3-Zellpanel) wenn positiv: Antikörperdifferenzierung, Antigenbestimmung) o Im ersten Lebensmonat zusätzlich Direkter Antihumanglobulintest (DAT, Direkter Coombstest) validierte Verfahren und Reagenzien (CE-ivD) CAVE Blutprobenverwechslungen!

22 Indikationen zur immunhämatologischen Routineuntersuchung (allgemein) vor elektiver Transfusion beim Notfalltransfusion zum ehestmöglichen Zeitpunkt (Patientenprobe vor Trf entnehmen!) Bei Stellung einer (Verdachts-)Diagnose, die ein erhöhtes Risiko des Bedarfs an zellulären Blutprodukten mit sich bringt Vor jedem invasiven Eingriff, der ein erhöhtes Risiko des Bedarfs an zellulären Blutprodukten mit sich bringt Schwangerschaft Geburt (Mutter und Nabelschnurblut)

23 externe Befunde Verwechslungssicherung, Methodik, QM? Haftung? werden am AKH nur als Zusatzinformation verwendet

24 Blutgruppenuntersuchung in der Schwangerschaft wann?? im Rahmen der ersten Mutter-Kind-Pass-Untersuchung bei Erstkontakt im Rahmen der aktuellen Schwangerschaft im Spital bei Rhesus-D negativen Graviden und/oder Antikörperträgerinnen zusätzlich zwischen der 25. u. 28.SSW peripartal Mutter: spätestens bei Aufnahme in den Kreissaal, bei absehbarem Risiko entsprechend früher Neugeborenes: Nabelschnurblutprobe sub partu vor Gabe einer Anti-D-IgG-Prophylaxe vor invasiven Eingriffen am Fetus (Befund soll bereits vorliegen!) 6-8 Wochen nach invasiven Eingriffen

25 Vorgehen bei Graviden mit irregulären antierythrozytären Antikörpern Beurteilung der klinischen Relevanz durch einen Facharzt für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin Transfusionsempfehlung Beurteilung des MHN-Risikos allfällige Empfehlungen f.antikörperkontrollen (Titer) allfällige Empfehlungen für molekulargenetische Untersuchungen (Kindesvater, Pränataldiagnostik) Bereithaltung antigenfreier Erythrozytenkonzentrate

26 Vorgehen bei Graviden mit irregulären antierythrozytären Antikörpern mit MHN-Risiko Fetus Antigen-negativ? Untersuchung des Kindesvaters (Serologie, Molekulargenetik) Nicht-Invasive Pränataldiagnostik (NIPD) aus mütterlichem Plasma Fetus Antigen positiv oder Status unbekannt Pränatalzentrum Ultraschall und Antikörper-Titerkontrollen (diagnostische Nabelschnurpunktion) Intrauterine Transfusion Sectio postnatal Phototherapie, (Austausch-)Transfusion

27 Anti-D-IgG-Prophylaxe bei Rhesus-D negativen Graviden Standarddosis (300μg) 28.SSW bei invasiven Eingriffen am Feten Extrauteringravidität intrauteriner Fruchttod Abortus Verdacht auf fetomaternale Makrotransfusion (erhöhte Dosierung) post partum: innerhalb von 72h, wenn Neugeborenes Rhesus-D positiv (oder D weak ) Rhesus-D Befund des Neugeborenen nicht zeitgerecht vorliegt

28 Anti-D-IgG-Prophylaxe bei Verdacht auf feto-maternale Makrotransfusion Makrotransfusion... >25ml Fetalblut 900μg Anti-D operative Entbindung manuelle, partielle oder vorzeitige Placentalösung externe Version des Feten Multiparität, Mehrlingsschwangerschaft placenta praevia starke Lösungsblutung, atoner Uterus Chrionangiom, - karzinom

29 Varianten des Rhesusfaktors D weak (früher: D u ) Grundsätzlich: Anti-D-IgG-Prophylaxe Transfusionsempfehlung : Rhesus-D negativ wenn ein molekulargenetischer Befund von RHD weak -Typ 1, 2 oder 3 vorliegt: Anti-D-IgG-Prophylaxe NICHT erforderlich Transfusionsempfehlung : Rhesus-D positiv

30 Nicht-Invasive Pränataldiagnostik des fetalen Rhesus-D Faktors (NIPD-RHD) aus mütterlichem Blut absolute Indikation: Alle Graviden mit aktiver Anti-D- Antikörperbildung zum ehestmöglichen Zeitpunkt ab der 8.SSW bei negativem Befund keine engmaschigen US- Kontrollen, keine invasiven Eingriffe relative Indikation: Alle Rhesus-D negativen Graviden ab der 8.SSW bei negativem Befund keine Anti-D-IgG Prophylaxe erforderlich 30-40% Einsparungspotential!

31 Neugeborene mit positivem Direkten Antihumanglobulintest (DAT) oft durch hochdosiertes ivigg bedingt (Frühgeborene, Infektionen) DD.: MHN? Nabelschnurblutprobe?... DAT negativ? mütterliche Antikörper? in bestimmten Fällen Blutprobe des Kindesvaters zum Ausschluss eines MHN erforderlich

32 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit Vielen Dank für die Kooperation Aka Baumgartner Elisabeth Schwartz- Jungl Peter Husslein Christof Jungbauer Gudrun Dorner-Walser Tobias Legler Claudia Hobel Josef Deutinger Wolfgang Mayr Arnold Pollak Maria Stammler-Safar Berthold Streubel Stefanie Springer Monika Olischar Harald Schennach

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