157 Höhere Funktionen des ZNS L. H.

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1 157 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Synaptische Plastizität Synaptische Plastizität Eine zentrale Rolle für Lern- und Gedächtnisvorgänge spielt die adaptive Veränderung der synaptischen Übertragung zwischen Neuronen (synaptische Plastizität). Generell werden unterschiedliche zeitliche Phasen der synaptischen Plastizität unterschieden: Kurzzeitveränderungen - Modulation der Transmitter Freisetzung in der Präsynapse (synaptische Fazilitierung) Langzeitveränderungen - Langzeitpotenzierung/Long-term potentiation (LTP) - Long-term depression (LTD) Die meisten Mechanismen für synaptische Plastizität benötigen Modulationen der prä- oder postsynaptischen Ca 2+ Konzentration (Ca-Pumpen; Ca als 2 nd Messenger) Das mediale Temporallappen-Hippocampus-System Der Hippocampus spielt eine wichtige Rolle beim Erlernen! Er steht in Verbindung mit: - Entorhinalem Kortex - Perirhinalem Kortex - Parahippocampalem Kortex Alle drei sind wichtig um Informationen zu speichern! Input kommt von unimodalen und polymodalen Assoziationsarealen (frontale, temporale und parietale Bereiche). Langzeitveränderungen Zelluläre Modelle für langzeitige Gedächtnisprozesse sind die Langzeitpotenzierung (Long Term Potentiation, LTP) und die Langzeitdepression (Long Term Depression, LTD). LTP und LTD repräsentieren Beispiele für die aktivitätsabhängige, anhaltende Veränderung der synaptischen Übertragungsstärke zwischen Neuronen, wobei die Richtung der Plastizität (Potenzierung versus Depression) durch die aktivitätsbezogene Vorgeschichte bestimmt und durch unterschiedliche Mechanismen in den neuronalen Kompartimenten vermittelt wird.

2 158 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Long-term-potentiation (LTP) Die Aktivität eines afferenten Eingangs induziert mit Hilfe der präsynaptischen Transmitterfreisetzung in einem postsynaptischen Zielneuron ein EPSP. Wiederholte Aktivierungen werden mit EPSPs nahezu konstanter Amplitude beantwortet, entsprechend einer konstanten synaptischen Übertragungsstärke. Die Stärke der synaptischen Übertragung kann jedoch im Bruchteil einer Sekunde drastisch erhöht werden, wenn z. B. der präsynaptische Eingang für kurze Zeit besonders stark oder hochfrequent aktiv ist (zeitliche Summation in der Postsynapse). Nachfolgende, einzelne Aktivierungen werden dann mit EPSPs signifikant erhöhter Amplitude beantwortet. Verstärkung der postsynaptischen Antworten kann über Stunden bis zu Wochen anhalten, d. h. die synaptische Übertragung ist langzeitig potenziert. Offenbar speichern die zellulären Elemente die Erfahrung einer einmaligen starken Aktivierung im Sinne eines Lern- und Gedächtnisvorganges. Zum Verständnis der molekularen Mechanismen der LTP ist es vorteilhaft, drei funktionelle Stadien zu differenzieren: 1. normale exzitatorische synaptische Übertragung Die normale exzitatorische synaptische Übertragung erfolgt mit Hilfe der präsynaptischen Freisetzung der exzitatorischen AS Glutamat. Die postsynaptischen Neurone besitzen unterschiedliche Klassen von ionotropen und metabotropen Rezeptoren. Ein ionotroper Glutamarezeptor ist der AMPA-Rezeptor. Nach Bindung von Glutamat an den Rezeptor öffnet der zugehörige Ionenkanal, der für kleine monovalente Kationen (Natrium- und Kaliumionen) permeabel ist. Die Folge ist ein Nettoeinwärtsstrom von Natriumionen in die postsynaptischen Elemente, der zu einer schnellen Depolarisation der Membran führt, EPSP. Allerdings ist das Signal unterschwellig und eine Erregung fraglich.

3 159 Höhere Funktionen des ZNS L. H. 2. Auslösung (Induktion) und frühe Phasen der LTP In dieser Phase sind die Eigenschaften eines anderen ionotropen Glutamatrezeptors, NMDA- Rezeptor, von Bedeutung. Nahe dem normalen Ruhemembranpotenzial ist der zugehörige Ionenkanal durch Magnesiumionen blockiert, so dass trotz Bindung des Transmitters Glutamat kein Ionenstrom erfolgen kann. Der NMDA-Rezeptor trägt also zur normalen synaptischen Übertragung nicht bei. Der Magnesiumblock des NMDA-Rezeptorkanals wird erst bei hinreichender Depolarisation der Membran aufgehoben, z. B. infolge einer gleichzeitig starken Aktivierung von AMPA-Rezeptoren nach hochfrequenter präsynaptischer Aktivität. Der NMDA-Rezeptor ist neben monovalenten Kationen auch für die divalenten Ca 2+ -Ionen permeabel. Demzufolge strömen nach De-Blockierung des Kanals vor allem auch Ca 2+ -Ionen in die Postsynapse ein, wodurch es zum intrazellulären Anstieg der Ca 2+ -Konzentration kommt, einem wichtigen Mechanismus für die Auslösung der LTP. Die Ca 2+ -Ionen aktivieren direkt oder über vermittelnde Botenstoffe verschiedene Proteinkinasen, z. B. binden die Ca 2+ -Ionen an Calmodulin, wodurch die zugehörige Calcium- Calmodulin-Kinase (CaM-Kinase II) aktiviert wird. Die Kinasen wiederum phosphoryliern AMPA- Rezeptorkanäle und erhöhen dadurch deren Sensivität für Glutamat mit der Folge einer Verstärkung postsynaptischer Antworten. Darüber hinaus kann die postsynaptische Zelle retrograde Botenstoffe (z. B. NO) freisetzen, die nach Diffusion durch den synaptischen Spalt in der Präsynapse eine vermehrte Transmitterfreisetzung induzieren können. Demzufolge sind an der Auslösung und den frühen Phasen der LTP sowohl post- als auch präsynaptische Mechanismen beteiligt. 3. späte Phase und Aufrechterhaltung der LTP Für diese Phase sind Mechanismen des Zellkerns und der Genexpression von entscheidender Bedeutung. Es werden Kinasen aktiviert, wie z. B. die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAP- Kinase), die Prozesse der Genexpression im Zellkern induzieren. Die Folge sind De-novo- Proteinbiosynthese, Mobilisierung ruhender Synapsen und Neubildung von Synapsen. Besitzt man keinen NMDA-Rezeptor, dann ist Lernen nicht möglich! Auch NMDA-Rezeptor- Antagonisten verhindern LTP und Lernen! Bsp. Ketamin schaltet die synaptische Übertragung in weiten Teilen des Gehirns ab (aber nur gut bei Kindern, bei Erwachsenen kontraindiziert da es Alpträume induziert)

4 160 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Long-term depression (LTD) Die LTD, eine anhaltende Reduzierung der synaptischen Übertragungsstärke, tritt vor allem nach einer niederfrequenten Aktivierung präsynaptischer Eingänge auf (< 10 Hz). Die Effizienz der synaptischen Signale wird geringer (Amplitude wird kleiner) hat wahrscheinlich mit dem Vergessen zu tun Ähnlich der LTP basiert auch die LTD auf Ca 2+ -abhängigen Mechanismen in der Postsynapse, wobei hier die Freisetzung von Ca 2+ aus intrazellulären Speichern nach Aktivierung metabotroper Glutamatrezeptoren sowie der Ca 2+ -Einstrom durch spannungsabhängige Ca 2+ -Ionenkanäle entscheidend sind. Intrazelluläre Lerncascaden

5 161 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Synaptische Plastizität und Glutamatrezeptoren Eigenschaften von Glutamat-Rezeptoren vom AMPA- bzw. NMDA-Typ: - Treten gemeinsam in Hirnregionen auf, die für das Gedächtnis besonders wichtig sind (Hippocampus, cerebraler Cortex). - Substanzen, die den NMDA-Rezeptor blockieren, blockieren das Lernen. - Aktivierung eines NMDA-Rezeptors in einem depolarisierten Bereich des Neurons führt innerhalb einer Minute zu einer lang-anhaltenden Verstärkung der Synapse ( Langzeit- Potenzierung ). - Ca 2+ -Einstrom durch den Ionenkanal des NMDA-Rezeptors erfolgt aufgrund der gleichzeitigen Aktivität zweier Neurone. - Die Leitfähigkeit des AMPA-Rezeptors wird durch enzymatische Modifikation langfristig erhöht (Phosphorylierung durch die Proteinkinase CaMK II). Durch Training Bei starkem Zustrom zu den Synapsen über die Dendriten kommt es zu morphologischen Umbau der Dendriten: Veränderung synaptischer Transmitter Veränderungen der Modulation von Interneuronen Bildung neuer Synapsen Rearrangements von Synapsen Wichtig für Gedächtnisbildung

6 162 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Weitere Stadien der Gedächtnisbildung Neuronale Aktivität und Plastizität - Unsere Neuronen sind ständig aktiv Die Neuronen verzweigen sich ständig weiter Das stetige Wachstum führt zu immer neuen Kontakten Die neuronale Aktivität entscheidet darüber, welche Kontakte verstärkt werden Neben der Langzeitpotenzierung wurde auch Langzeit-Abschwächung beobachtet (longterm depression) Unser Gehirn ist dein dynamisches Gebilde; seine Aktivität hat zu jeder Zeit strukturelle Konsequenzen. Die Komplexität der neuronalen Vernetzung in unserem Gehirn nimmt ständig zu.

7 163 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Lernen und Gedächtnis Arten des Lernens Nicht-assoziatives Lernen - Habituation - Sensitivierung Assoziatives Lernen - Klassische Konditionierung - Instrumentelle Konditionierung Latentes Lernen, Orientierungslernen Nachahmung, beobachtendes Lernen, spielerisches Lernen Prägung Implizites und explizites Lernen Habituation (Gewöhnung) Der Organismus lernt, bedeutungslose Reize bei Wiederholung in reduzierter Form zu beantworten: - Anpassung an einen wiederholten, für den Organismus aber als unwichtig erkannten Reiz z.b. Straßenlärm in Großstadt - Reizspezifisch z. B. veränderter Lärm (z.b. Autounfall) würde wieder Aufmerksamkeit erregen - Anpassungsprozess des Nervensystems Sensitivierung Der Organismus lernt, bei Auftreten eines bedeutsamen Reizes diesen sowie andere, auch weniger bedeutsame Reize verstärkt zu beantworten - Zunahme einer physiologischen Reaktion oder eines Verhaltens auf Reize nach Darbietung eines intensiven Reizes - Reizspezifisch - Anpassungsprozess des Nervensystem

8 164 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Klassische Konditionierung Pawlow scher Versuch Prozedur durch die ein konditionierter Stimulus nach genügend häufiger Kombination mit einem unkonditionierten Stimulus die gleiche Reaktion hervorruft wie der unkonditionierte Stimulus. Instrumentelle Konditionierung Das Versuchstier kann auf einen durch die Reizkontrolle angebotenen Reiz, hier Licht, den Hebel drücken und wird mit Futter belohnt. Hebbsches Lernen Hebb-Synapsen steigern bei simultaner Erregung ihre Verbindung Wenn ein Axon des Neurons A nahe genug an einem Neuron B liegt, sodass Zelle B wiederholt oder anhaltend von Neuron A erregt wird, so wird die Effizienz von Neuron A für die Erregung von Neuron B durch einen Wachstumsprozess oder eine Stoffwechseländerung in beiden oder einem der beiden Neurone erhöht. If two neurons on either side of a synapse are activated synchronously, then the strength of that synapse is selectively increased. what fires together, wires together If two neurons on either side of a synapse are activated asynchronously, then that synapse is selectively weakened or eliminated. Neurons that fire apart, unwire

9 165 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Neuronale Plastizität und Lernen Neuronaler Plastizität und Lernen liegen elektrochemische Vorgänge an den Nervenzellen, insbesondere den Spines der Dendriten zugrunde. Hebbsche Regel ist die Grundlange zur Bildung von Assoziationen: Gleichzeitige Aktivierung prä- und postsynaptischer Elemente stellt die Voraussetzung zur Bildung assoziativer Verknüpfungen Gedächtnis Nach der Zeitspanne: - sensorisches Gedächtnis - Kurzzeitgedächntis - Langzeitgedächtnis Nach der Art: - explizites Gedächtnis (deklaratives Gedächtnis - Sprache!), Wissensgedächtnis - implizites Gedächtnis (nicht deklaratives Gedächtnis), prozedurales Gedächtnis Nach Inhalten: - emotionales Gedächtnis - räumliches Gedächtnis - sprachbezogenes Gedächtnis Gedächtnisarten differenziert nach ihrer max. Behaltezeit Das sensorische Gedächtnis beschreibt den Vorgang, aktuelle Sinnesinformationen und Erfahrungen für wenige Sekunden in einen Speicher zu überführen. Die Kapazität dieses Speichers ist sehr groß, die Speicherung erfolgt bei Signaleingang, und die Information wird durch Überschreibung fortlaufend aktualisiert. Das sensorische Gedächtnis vermittelt eine Vorstellung aller gegenwärtigen Ereignisse und schafft damit eine wichtige Voraussetzung um Aufmerksamkeitssysteme zu aktivieren und Merkmale zu extrahieren. Die selektierte Information wird für die Dauer von Sekunden bis zu mehreren Minuten in das Kurzzeitgedächtnis überführt, einem Speicher begrenzter Kapazität, der die Verbindung von der Gegenwart zur unmittelbaren Vergangenheit herstellt. Eine besondere Form des Kurzzeitgedächtnisses ist das Arbeitsgedächtnis, das sowohl für die Bildung als auch für den Abruf von Informationen vor allem des deklarativen Gedächtnisses erforderlich ist. Das Langzeitgedächtnis ist ein dauerhaftes Speichersystem mit hoher Kapazität, in dem die Information über lange Zeit gespeichert wird. Der Prozess der Speicherung neuer Informationen im Langzeitgedächtnis wird als Konsolidierung bezeichnet. Die Konsolidierung wird durch korrespondierendes

10 166 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Zirkulieren der Information im Gedächtnis gefördert ( Wiederholen, Üben ) und besonders dann erleichtert, wenn die neuen Fakten mit Informationskategorien verknüpft werden, die sich bereits im Gedächtnis befinden (Assoziation). Arten von Gedächtnis Deklaratives Gedächtnis - explizites Gedächtnis - Wissensgedächtnis Ereignisse, Fakten Fähigkeiten, sich an Ereignisse und Fakten zu erinnern und über sie berichten zu können Nicht deklaratives Gedächtnis - prozedurales/implizites Gedächtnis - Verhaltensgedächtnis) ohne Beteiligung des Bewusstseins werden Verhaltensweisen erworben und wiedergegeben z. B. motorische Abläufe, Emotionen, Konditionierung, Habituation, Sensitivierung Gedächtnisarten, differenziert nach involvierter zerebraler Strukturen: - Kortikale Gedächtnissysteme - Präfrontale Gedächtnissysteme - Limbische Gedächtnissysteme (Hippocampus, Amygdala) - Striatales System und Kleinhirn Beispiel: Deklaratives Gedächtnis / Hippokampus Strukturen im Temporallappen (limb. System), die mit der Konsolidierung des deklarativen Gedächtnisses zusammenhängen: Hippokampus, Entorhinaler Cortex, Perirhinaler Cortex, Parahippocampaler Cortex Hippocampus - funktionelle Anatomie Arbeitsteilung durch 2 funktionelle Schleifen: EC-CA1-EC: Externe sensorische Repräsentation - zur Gedächtnisbildung bei sensorischem Input EC-DG-CA3-CA1-EC: Interne memory Repräsentation - zum Aufrufen des Gedächtnisses Zentral Bedeutung für die Konsolidierung von Wissen im Langzeitgedächtnis (deklaratives Lernen)

11 167 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Dynamik von Zellensembles (cell assemblies) Aktivität einzelner Neurone kann die komplexen Leistungen des Cortex nicht erklären! Lösung: Synchron-simultaner Einstrom vieler Synapsen nötig für verlässliche Impulsübertragung. Flexibler Auf- und Abbau von Verbindungskombinationen zwischen den Neuronen um die äußere und innere Welt abzubilden. Gleichzeitige Aktivierung (Assoziation) einer Gruppe exzitatorisch verbundener Neurone, deren synaptische Stärke dadurch größer wird als die der umgebenden Zellverbindungen = cell assembly = Zellensemble Oszillationen von ca. 40 Hz über lange Zeit

12 168 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Aufbau und Funktion des Cortex - EEG Elektroenzephalogramm EEG Das menschliche Gehirn erzeugt elektrische Potenzialschwankungen, die an der Schädeloberfläche als EEG registriert werden. Eine Anzahl von Elektroden wird mit einem elektrisch leitenden Gel auf der Schädeloberfläche aufgebracht und mit einem EEG-Verstärkersystem verbunden. Messung von Potentialdifferenzen zwischen jeweils 2 Elektroden (bipolare Ableitung). Bei der unipolaren Ableitung wird lediglich eine Elektrode nahe am Entstehungsort der interessierenden Signale angebracht. Immer erforderlich ist eine indifferente Elektrode, die an Punkten des Kopfes entfernt der Hirnaktivität angebracht wird und als Referenz dient. EEG-Verstärker: 2 Elektroden als Eingang, messen die Differenz des Potentials. Signale die an beiden Elektroden vorhanden sind eliminieren sich gegenseitig und dadurch bleibt nur die biologisch generierte Aktivität. EEG = Amplituden im μv Bereich Normales EEG 4 Grundzustände Beim Menschen werden vier grundlegende EEG-Zustände vor allem in Abhängigkeit von der Frequenz der auftretenden EEG-Wellen definiert: alpha-wellen (10 Hz) beta-wellen (20 Hz) theta Zwischenwellen (6 Hz) delta-wellen (3 Hz) Wach, Augen geschlossen Mentale Aktivität Zunehmende Schläfrigkeit tiefe Schlafphasen Elektrophysiologie des EEG Aktivität in Neuronen - elektrische Aktivität - Dipol - elektrisches Feld AP sind zu kurzdauernd! Ursache: Synaptische Potentiale dauern viel länger bis zu 100 ms!

13 169 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Die elektrophysiologische Grundlage des EEG sind synaptische Aktivierungen (EPSPs) in kortikalen Neuronen (Pyramidenzellen) und die damit verbundenen Ionenströme im Intra- und Extrazellulärraum. Der extrazelluläre Strom produziert am Widerstand des EZR einen Spannungsabfall (Feldpotenzial). EEG = Summe der an der Schädeloberfläche registrierbaren Feldpotenziale Ausschläge nach unten: positiv EPSP in tiefen Schichten (IV) oder IPSPs in oberflächlichen Schichten Ausschläge nach oben: negativ EPSPs in Dendriten der oberflächlichen Schichten (durch unspez. Thalamische Afferenzen, Kommisuren- und Assoziationsfasern) Amplituden: bis 100 μv (nur ableitbar mit Differenzverstärker) Frequenzen: 0-80 Hz Synchronisiertes EEG: an einem Ableitort treten EEG-Wellen gleicher Frequenz und Amplitude auf EEG - Jede Pyramidenzelle besitzt viele Synapsen - jede aktivierte Synapse erzeugt einen Dipol - Dipol verstärkt sich bei synchroner Aktivität Eine EEG-Elektrode summiert die synaptische Aktivierung einer Population kortikaler Neurone (1-5). Synaptische Aktivierung der einzelnen Neurone in unregelmäßigen Zeitabständen (desynchronisierte Aktivität) führt zu einem EEG mit niedriger Amplitude. Synaptische Aktivierung der Neurone dieser Population in identischen Zeitintervallen (synchronisierte Aktivität) bewirkt EEG-Wellen mit hoher Amplitude. alpha-wellen beta-wellen theta Zwischenwellen delta-wellen partiell synchronisiert desynchronisiert partiell synchronisiert synchronisiert Evozierte Potentiale Unabhängig von den EEG-Wellen treten bei Aktivierung von Sinnessystemen sensorisch evozierte Potenziale im EEG auf. Aus der Analyse der evozierten Potenziale kann auf die Funktion und mögliche Dysfunktion sensorischer Systeme und involvierter Hirngebiete geschlossen werden:

14 170 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Achtung positiv: z. B. P100 (Latenz!) Ausschläge nach unten Als Antwort auf einen Lichtreiz entsteht in der Sehrinde das visuell evozierte Potenzial, das mit einer differenten Elektrode vom Schädel okzipital abgeleitet werden kann. Das visuell evozierte Potenzial ist Ausdruck des Eintreffens und der Weiterverarbeitung visueller Signale in der Hirnrinde. Nach Lichtblitz oder Schachbrettmusterwechsel (schwarze Felder werden weiß und weiße Felder schwarz) treten typische Wellen auf. Besonders wichtig für die Diagnostik ist die ausgeprägte positive Welle P100 deren Gipfellatenz im Bereich von ms liegt und am besten reproduzierbar ist. Während die frühen Wellen die primäre Verarbeitung und Musteranalyse widerspiegeln, korrelieren späte Wellen mit höheren Verarbeitungsprozessen, die mit Entscheidungen oder motorischen Antworten verbunden sind. als pathologisch sind Latenzverlängerungen im visuell evozierten Potenzial zu werten Pathologisches EEG Extreme Verstärkung bei epileptischen Anfällen! synchronisierte Aktivität kann physiologisch (Tiefschlaf) oder pathologisch sein. Steuerung der corticalen Aktivität Die Thalamusneurone sind dafür verantwortlich, ob man wach ist oder nicht. (siehe nächstes Kapitel) Anfallsleiden - Epilepsie Generalisierte Anfälle Entspringen aus thalamokortikalen Erregungskreisen und erfassen den ganzen Cortex Tonische Phase: Muskeln verkrampft, oft gestreckt, Bewusstlosigkeit Klonische Phase: Neurone beginnen durch partielle Rückkehr der GABA-Hemmung zu oszillieren rhythmische Zuckungen der Muskeln

15 171 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Partielle (fokale) Anfälle Ursprung in einer lokalen Neuronengruppe, Zusammenbruch der Hemmung in der Umgebung eines hyperaktiven epileptischen Fokus Therapie: Antikonvulsiva (z.b. Valproinsäure, Diazepam), chirurgisch Klinische EEG-Diagnostik Lokalisation und Diagnose von Anfallsleiden Feststellung des Hirntods Abschätzung der Folgen von Vergiftungen auf die Hirntätigkeit Abschätzung der Narkosetiefe Untersuchung von Pharmakawirkungen Abschätzung zerebraler Störungen nach Durchblutungsproblemen Metabolismus des Gehirns 2 % des KG aber 17 % des HMV O 2 Verbrauch des Gehirns in Ruhe ca. 3.5 ml min g -1. Entspricht etwa 20% des Ruhe-O 2 -Verbrauchs. Sehr empfindlich für Hypoxie: nach 10 s bereits Bewusstlosigkeit Cerebrale Arterien und Arteriolen sind druckempfindlich o Wenn der systemische Blutdruck steigt, verengen sich die cerebralen Arteriolen und begrenzen dadurch den Blutfluss ins Gehirn o Wenn der systemische Blutdruck fällt, dilatieren die cerebralen Arteriolen, dadurch steigt der Blutfluss ins Gehirn Metaboliten (v.a. CO 2 ) wirken lokal vasodilatierend Bildgebende Verfahren: Funktionelle Magnetresonanztomographie MRI Auflösung bis zu 1 mm fmri Auflösung bis zu 3 mm Viele Protonen in gut durchbluteten Geweben! BOLD-Kontrast: Blood oxygenation level dependent signal Aktivität Durchblutung/O 2 fmri signal Desoxyhämoglobin ist stärker paramagnetisch Verhältnis von oxygeniertem Blut (Arterien) zu deoxygeniertem Blut (Venen) steigt mit zunehmender Aktivität wegen erhöhter Durchblutung, aber gleicher O 2 -Ausschöpfung: Größeres fmri-signal fmri ist mit EKG kombinierbar Messung der Durchblutung mittels PET (Positronenemissionstomographie) Magnetenzephalographie Jede Bewegung elektrischer Ladung verursacht ein Magnetfeld: Gehirn: < 100 Millionstel des Erdmagnetfeldes 2-10 mal bessere räuml. Auflösung als EEG

16 172 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Schlaf und Wachsein EEG und Schlaf In ruhiger Wachheit bei geschlossenen Augen herrschen α-wellen vor. Nach Schlafbeginn treten zunehmend Wellen mit hoher Amplitude auf, das heißt die dem EEG zugrunde liegende neuronale Aktivität wird zunehmend zeitlich synchronisiert. Das frühe Schlafstadium I ist nur kurz (Dauer wenige Minuten). Es ist gekennzeichnet durch weniger regelmäßige α-wellen, das Auftreten von θ-wellen (4-7 Hz), langsam rollende Augenbewegungen und eine sehr niedrige Weckschwelle. Im Stadium II (5-15 Minuten) treten charakteristische Schlafspindeln auf, die als an- und abschwellende Perioden synchronisierter Aktivität mit spindelförmigen Wellen von 7-14 Hz für die Dauer von einer bis mehreren Sekunden im EEG zu erkennen sind. Darüber hinaus treten scharfe Wellen, die so genannten K-Komplexe, auf. Im Schlafstadium III werden langsame δ-wellen (0,5-3 Hz) mit hoher Amplitude generiert, die zum Stadium IV regelmäßiger werden ( Delta-Schlaf ). Das Stadium IV kann Minuten dauern und ist der Schlaf mit höchster Weckschwelle. Zum Ende des δ-schlafes treten drastische Änderungen des physiologischen Zustandes auf. Der Schlaf durchläuft invers die vorherigen EEG-Stadien und erreicht für die Dauer von Minuten ein dem Stadium 2 vergleichbares Stadium, in dem kurze Phasen mit β-wellen ähnlich denen der Wachheit auftreten ( Desynchronisation ). Die Schwelle für das Wecken durch äußere Reize bleibt allerdings hoch. Während dieser Schlafphase kommt es zum Auftreten von schnellen Augenbewegungen (Rapid eye movements, REM) REM-Schlaf. Im typischen Schlafverlauf einer Nacht werden die Perioden von synchronisiertem (non-rem-) und paradoxen (REM-) Schlaf in regelmäßigen Zyklen etwa 5-7 mal durchlaufen. Mit fortschreitender Schlafdauer werden die REM-Phasen länger (maximale Dauer Minuten), und die späten Tiefschlafstadien des synchronisierten Schlafes (Stadien III, IV) werden nicht mehr erreicht. Spontanes, ungestörtes Aufwachen erfolgt meistens aus einer REM-Phase (obwohl die Schwelle für das Aufwecken durch äußere Reize während dieser Stadien hoch ist) und ist dann häufig mit der Erinnerung an ein Traumereignis verbunden.

17 173 Höhere Funktionen des ZNS L. H. EEG-Schlafstadien non-rem-schlaf = synchronisierter, langsamwelliger Schlaf Die Aktivität des parasympathischen Anteils des vegetativen Nervensystems überwiegt während dieser Phasen: Hirndurchblutung, arterieller Blutdruck Atem- sowie Herzschlagfrequenz Muskeltonus Gastrointestinale Motorik REM-Schlaf = desynchronisierter, paradoxer Schlaf - Hirndurchblutung, arterieller Blutdruck - Atem- und Herzschlagfrequenz - Penis- und Klitorisreaktionen treten auf - maximale Reduktion des Muskeltonus SWS und REM Schlaf

18 174 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Schlaf bei Säugern Alle Säuger müssen schlafen! Meeressäuger schlafen mit beiden Hirnhälften abwechselnd! Babyschlaf in den ersten 15 Wochen keine Regelmäßigkeit nach 15 Wochen fängt ein Baby an sich an den Tag-Nacht-Rhythmus zu gewöhnen Schlafentwicklung im Laufe des Lebens Das periodische Muster des täglichen Schlaf-Wach-Zyklus unterliegt deutlichen Änderungen während der Entwicklung und des Alterns. Im Verhalten offensichtlich sind die polyphasischen Schlaf-Wach-Zyklen des Neugeborenen, der biphasische Zyklus des Heranwachsenden (Mittagsschlaf), der monophasische (24-Stunden) Rhythmus des Erwachsenen und der oft wieder biphasiche Rhythmus im Alter. Im Laufe des Lebens verringert sich die Schlafdauer kontinuierlich, wobei die Änderungen des REM- Schlafes und der späten Phasen des synchronisierten Schlafes (Stadium IV) besonders auffällig sind. Beim Neugeborenen füllt der REM-Schlaf etwa die Hälfte der normalen Schlafzeit. Die Dauer des REM-Schlafes verringert sich in den ersten 10 Lebensjahren kontinuierlich, stabilisiert sich dann bei etwa 25 % der gesamten Schlafdauer und nimmt erst im höheren Alter weiter ab. Rhythmus und Freilauf Der Schlaf-Wach-Zyklus im erwachsenen Menschen folgt einer zirkadianen Periodizität. Hinweise aus der Umgebung: Licht/Dunkelheit, Temperatur, Luftfeuchtigkeit, soziale Komponente, dienen als so genannte Zeitgeber, die die biologische Uhr synchronisieren und damit auf einen Aktivitätszyklus von genau 24 h einstellen. Bei vollständigem Fehlen der Zeitgeber, z. B. bei längerem Aufenthalt in unterirdischen Höhlen, wird der zirkadiane Rhythmus aufrecht erhalten. Er verliert jedoch seine Beziehung zur aktuellen Zeit, und die Periodizität verlängert sich zunehmend auf Werte von über 24 Stunden. Das Schlaf-Wach-

19 175 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Verhalten und andere physiologische Parameter bleiben nicht notwendigerweise koordiniert, so können sich die periodischen Schwankungen der Körpertemperatur nach einigen Tagen deutlich gegenüber dem Schlaf-Wach-Rhythmus verschieben. - Licht kontrolliert Schlafrhythmus, auch nachdem die Sehbahn zerstört wurde Schlaf-Wach-Rhythmus und Minimum der Körpertemperatur einer erwachsenen Versuchsperson unter natürlichen Bedingungen (Tag 1-9), nach vollständiger Isolation von äußeren Zeitgebern (Tage 10-34) und während eines regelmäßigen 12- stündigen Wechsels von Licht und Dunkelheit (Tage 35-45). Zu beachten ist die zunehmende Phasenverschiebung und die Verlängerung des Schlaf-Wach- Rhythmus von 24 auf 25 Stunden während der Isolation von Zeitgebern, sowie die Verschiebung des Körpertemperaturminimums vom Ende auf den Beginn der Schlafphase. Mit Aufnahme eines 12- stündigen Licht-Dunkel-Wechsels wird der ursprüngliche zirkadiane Rhythmus wieder hergestellt. Ncl. suprachiasmaticus = Master clock - die beiden Ncl. suprachiastmacici sind im Hypothalamus gelegen und erhalten direkt vom Sehnerv Eingangssignale aus beiden Augen - die Signale stammen nicht von den Zapfen oder Stäbchen - Es gibt noch weitere Photopigmente: Cryptochrome und Melanopsin sind nicht in den Photorezeptoren, daher funktioniert der externe Zeitgeber auch nach Zerstörung der Sehbahn noch - externe Zeitgeber trainieren und kontrollieren das zirkadiane System. Der wichtigste dieser Zeitgeber ist Licht, das den Wechsel von Tag und Nacht bestimmt. CLOCK circadian locomotor output cycles kaput Proteine TIM und PER: - kontrollieren die Transkription im Zellkern - sind in der DNA im Zellkern und inhibieren die Transkription der mrna - das Licht zerstört das TIM Protein Transkription - wenn der Tag zu Ende geht und Dunkelheit beginnt: hört die Zerstörung auf und die Transkription ihrer eigenen mrna wird wieder unterdrückt - die Aktivitäten der Neuronen werden modifiziert, die die Thalamusneurone in den Schaltund Oszillationsmodus bringen

20 176 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Steuerung von Schlaf und Wachheit Der Thalamus funktioniert als das Tor zum Bewusstsein, das die sensorische Information in Abhängigkeit von Wachheit und Schlaf weiterschaltet: Wachheit - Während Wachheit sind die Hirnstammneurone aktiv und vermitteln ihre Aktivität synaptisch über chemische Neurotransmitter auf die Thalamusneurone, die dem zufolge leicht depolarisiert sind und einzelne AP generieren. - Dieser Aktivitätszustand der Thalamusneurone ermöglicht die getreue Übertragung afferenter Sinnessignale von der Peripherie zum zerebralen Kortex in Form proportional veränderter AP-Frequenzen - Konsequenz der afferenten synaptischen Signale im Kortex: hochfrequente Muster des EEG mit Wellen niedriger Amplitude Schlaf (nrem) - während Phasen der Schläfrigkeit nimmt die Aktivität der Hirnstammneurone ab, und der depolarisierende Einfluss auf die Thalamusneurone entfällt. Die Folge ist eine Hyperpolarisation der Thalamusneurone, die infolgedessen spontan beginnen, langsam-rhythmische Salven von AP zu generieren (Oszillationen) - die langsamen Oszillationen treten weit verbreitet im Thalamus auf, werden auf die kortikalen Zielneurone übertragen und im synaptischen Netzwerk des thalamokortikalen Systems zunehmend zeitlich synchronisiert. - aufgrund der langsam-synchronisierten Oszillationen im thalamokortikalen System wird die getreue Übertragung afferenter Sinnessignale verhindert, und die sensorische Antwortbereitschaft des Gehirns ist demzufolge drastisch reduziert. - Konsequenz der langsam-synchronisierten synaptischen Aktivität im Kortex: Auftreten von niederfrequenten Wellen hoher Amplituden im EEG (Stadien des nrem-schlafes)

21 177 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Die Oszillationen während der Schlafstadien basieren entscheidend auf der Schrittmacherfunktion thalamischer Neurone. Jetlag und Gehirnatrophie Bei einmaliger Phasenverschiebung der exogenen Zeitgeber, z. B. infolge von Flügen in andere Zeitzonen der Erde, erfolgt eine Resynchronisation der zirkadianen Systeme. Hierzu wird etwa ein Tag pro Stunde Zeitdifferenz benötigt, wobei die Resynchronisation bei Phasenverlängerung (Flug nach Westen) im Allgemeinen schneller erfolgt als bei Phasenverkürzungen (Flug nach Osten). Mögliche Begleiterscheinungen der Dissoziation von exogenen Zeitgebern und biologischen Uhren sind Schlafstörungen, Störungen vegetativer Funktionen ( Jet-Lag ), aber auch eine Erhöhung der Infektionsanfälligkeit. Rhytmusstörungen in Folge von Schicht- oder Nachtarbeit sind mit ähnlichen Konsequenzen verbunden, die langfristig gesundheitliche Störungen zur Folge haben können. Chronic jet lag produces temporal lobe atrophy and spatial cognitive deficits.

22 178 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Sprache Entwicklungsstadien beim Spracherwerb Problematik Komplexe Beteiligung von: Sensorischen Systemen + motorischen Systemen + große Geschwindigkeit keine Tierversuche möglich Aphasie: Schaden im Sprachverständnis/Sprechen (40 % aller Schlaganfälle) Probleme bei - Verstehen - Sprechen - Schreiben Frage: Welche Teilleistungen sind betroffen? - Freie (spontane) Rede - Verstehen von Grammatik - Wiederholen von Wörtern/Sätzen Brocasches Sprachzentrum motorisch! Brodmann Areale 44 und 45 Broca Areal - linke Hemisphäre - Frontallappen - ventral-lateral - Graue Rindenschicht Aber auch Schäden außerhalb des Broca Areals können zu Broca-Aphasie führen!

23 179 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Broca Aphasie: Redeschwierigkeiten v. a. der freien Rede Probleme Sprache zu bilden und zu bearbeiten Patienten mit motorischer Aphasie können weiterhin die einmal erlernte Sprache verstehen, haben jedoch die Fähigkeit verloren, eine fließende, grammatikalisch und inhaltlich bedeutungsvolle Sprache zu produzieren. Sie haben Probleme die passenden Worten zu finden. - Aber: Manchmal Singen oder Zählen in Ordnung Wernicke Sprachverständniszentrum sensorisch! Brodmann Areal 22 Wernicke Areal - zwischen Parietal- und Temporallappen - mit dem auditorischen Cortex verbunden - über Fasciculus arcuatus mit dem Brocazentrum verbunden - Schaden im weißen Mark darunter Hauptverursacher Patienten verstehen Sprache nicht oder falsch Wernicke Aphasie Schaden im Sprachverständnis Patienten mit sensorischer Aphasie haben Schwierigkeiten die Sprache zu verstehen. Sie sprechen deutlich artikuliert, fließend (oft ungehemmt) und grammatikalisch meist korrekt, verstehen allerdings den Zusammenhang des Gesagten nicht oder falsch, sodass der Inhalt oft bedeutungslos ist. Hauptursache ist oft ein Schaden im darunterliegenden weißen Mark. Wernicke Aphasie vs. Broca Aphasie Wernicke Aphasie Flüssige wohl artikulierte Sprache Paraphrasien, Neologismen Normale Intonation Schlechtes Sprachverständnis Grammatikfehler Paragrammatismus Broca Aphasie Nicht flüssige und angestrengte Sprache Monotone Sprachmelodie, wenig Intonation Kaum betroffenes Sprachverständnis Reduzierte Grammatik bei der Sprachproduktion: Telegraphische Sprache Agrammatismus in der linken Hemisphäre sind die 2 Sprachzentren lokalisiert, da diese bei Rechtshändlern dominant ist! Bei Linkshändlerns umgekehrt! (Ausnahmen möglich) Zusammengefasst ist die linke Hemisphäre für lexikalische und syntaktische Aspekte der Sprache sowie für die Produktion von gesprochener und geschriebener Sprache spezialisiert. Die Sprachregion von Wernicke vermittelt Sprachverständnis, während die Sprachregion von Broca mit der Organisation und Produktion von Sprache verbunden ist. Allerdings sind emotionale und rhythmisch-melodische Komponente der Sprache (Prosodie), die gesprochener Kommunikation eine nicht unerhebliche zusätzliche Bedeutung verleihen, vorwiegend rechtshemisphärisch repräsentiert.

24 180 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Brodmann Areale Brodmann Areal 39 dort verlaufen die Informationen der gehörten und gelesenen Sprache zusammen Workflow Verstehen und Sprechen

25 181 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Arteria cerebri posterior Syndrom Homonyme Gesichtsfeldausfälle, isoliert oder kombiniert mit: neuropsych. Ausfällen wie Amnesie, visuellen Wahrnehmungsstörungen, Delirium Alexie, evtl. ohne Agraphie (linkshemisphär.) sensorische Aphasie (linkshemisphärisch) Prosopagnosie (Nichterkennen vertrauter Gesichter; meist rechtshemisphärisch) s.-m. Hemisyndrom, meist sens. betont kortikale Blindheit, oft mit Anosognosie (Anton-Syndrom; bilaterale Läsion)

26 182 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Aufmerksamkeit, Hemisphärendominaz, kognitive Funktionen Aufmerksamkeit und Bewusstsein Automatisierte Aufmerksamkeit (vorbewusste Informationsverarbeitung) Kontrollierte Aufmerksamkeit: Neue, komplexe und nicht eindeutige Reizsituationen gezielte Zuwendung Aufgaben: - Setzen von Prioritäten - Aufgeben alter oder irrelevanter Ziele - Selektion von sensorischen Informationsquellen zur Kontrolle der Handlungsparameter - Selektive Präparation und Mobilisierung von Effektoren Das limbische Kapazitätskontrollsystem Aufmerksamkeit und Bewusstsein Cheshire cat effect - binoculare Konkurrenz Information von beiden Augen kann unterschiedlich sein: durch Platte werden rechtes und linkes Augenfeld getrennt und man schaut Bild an. Auf einer Seite wird noch eine Hand bewegt. Das eigentliche Bild verwischt, weil das Auge die Bewegung als wichtiger einstuft. Kognitive Funktionen Alle bewussten und nicht bewussten Vorgänge, die bei der Verarbeitung von Organismus-externer oder-interner Information ablaufen: - Codierung - Vergleich mit gespeicherter Information - Verteilung der Information - Sprachlich-begriffliche Äußerung Psychische Funktionen: Denken, Gedächtnis, Wahrnehmung von Trieben und Gefühlen

27 183 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Split brain Die Abbildung zeigt Zeichnungen nach operativer Trennung der beiden Gehirnhälften. Die linke Hand wird von der rechten Gehirnhälfte gesteuert: Die Nachzeichnung ist ungeschickt, trifft aber die Form. Die rechte Hand wird von der linken Gehirnhälfte gesteuert: Die Nachzeichnung trifft die Vorlage auch nicht annähernd. Funktionieren beide, stimmt die linke Hirnhälfte sich mit der rechten ab und kann so die Hand perfekt steuern. Denkstrategien rechts und links Linke Hirnhälfte: Eher für Sprache und Logik; Ursache-Wirkung, kausale Interferenzen Sequentielle Informationsverarbeitung Rechte Hirnhälfte: Primär für ganzheitliche, bildhafte Verarbeitungsprozesse; Analogien, Ähnlichkeitsbeziehungen Analog-gestalthafte Informationsverarbeitung Zerebrale Lateralisation

28 184 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Perzeptive Agnosie Hemineglect Anstoßen an Hindernisse, Personen und Fahrzeuge werden übersehen Orientierungsprobleme in Räumen, Gebäuden oder auf Plätzen wenig erfolgreiche Suche nach Gegenständen teilweise erhebliche Leseschwierigkeiten Vernachlässigung einer Mahlzeit in der kontralateralen Raumhälfte Rechenfehler bei schriftlichen Aufgaben die kontralateral gelegene Raumhälfte ist mental nur unzureichend repräsentiert beeinträchtige Repräsentation des eigenen Körpers, nur die nicht betroffene Körperhälfte wird bei Körperpflege mit einbezogen betroffene Extremitäten werden nicht eingesetzt, auch wenn sie nicht stark gelähmt sind Lokalisation der Läsion bei Neglect ist nicht eindeutig, häufig im Parietallappen (Assoziationscortex) rechts. Frontalhirnverletzungen: Persönlichkeitsveränderungen Sitz der Persönlichkeit im Frontallappen!

29 185 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Emotion Grundemotionen - Ekel - Angst (unbestimmt) - Furcht (gerichtet) - Überraschung - Wut - Trauer - Freude Jede Basisemotion hat ein bestimmtes Reaktionsmuster: Die sechs Basisemotionen sind am besten im Ausdruck des Gesichts, der durch die neuronale Aktivierung der Gesichtsmuskulatur erzeugt wird, beschreibbar. Emotionen werden durch spezifische Anpassungsreaktionen vegetativer Systeme, die mit den somatomotorischen Reaktionen (z. B. Gesichtsausdruck) korreliert sind, ausgedrückt. Psychiatrische Erkrankungen: Angsterkrankungen (Phobie, Panikattacken, posttraumatische Belastungsstörung), affektive Erkrankungen (Depression, manisch-depressive Erkrankung), Schizophrenie Amygdala und Furchtkonditionierung Es werden Veränderungen der Aktivität in bestimmten Bereichen von Hypothalamus und Hirnstamm (vor allem Mesenzephalon und Pons) beobachtet. Hirnstamm und Hypothalamus enthalten die neuronalen Netzwerke für folgende globale Funktionen: stereotype Regulation der Motorik, welche die motorischen Muster, die typisch für die Basisemotionen sind, erzeugen (Gesichtsausdruck, Körperhaltung); hieran sind auch Zerebellum und Basalganglien beteiligt; die homöostatischen Regulationen vegetativer Funktionen die neuroendokrinen Regulationen Motorische, vegetative und neuroendokrine Reaktionen sind also spezifisch für jede Basisemotion. Dieses schlägt sich auch in den spezifischen Veränderungen der Aktivitäten in den verschiedenen Kerngebieten von Hirnstamm und Hypothalamus nieder.

30 186 Höhere Funktionen des ZNS L. H. ACC: Gyrus cinguli anterior HVL: Hypophysenvorderlappen LH: lateraler Hypothalamus NA: Ncl. ambiguus NDNV: Ncl. dorsalis nervi vagi NST: Ncl. der Striae terminalis PAG: periaquaduktales Hohlengrau PVH: Ncl. paraventricularis hypothalami RVL: rostroventrolaterale Medulla Der laterale Kern der Amygdala erhält Informationen aus den sensorischen Kernen des Thalamus (1), vom Neokortex (2) und von höheren Assoziationskortizes (3) und der basale Kern vom Hippocampus (4). Während der Furchtkonditionierung verarbeitet die Amygdala parallel die synaptischen Eingänge aus diesen Kanälen. Bei einfachen Hinweisreizen, die keine Diskrimination erfordern, kann die Konditionierung schon über (1) erfolgen. (2), (3) und (4) sind notwendig, wenn das Ereignis von anderen Ereignissen genau diskriminiert und im Rahmen von Vergangenheit und Zukunft (Erwartung) beurteilt wird. Die Amydala projiziert praktisch zu allen kortikalen Arealen (und zum Hippocampus) zurück. Die somatomotorischen, endokrinen und vegetativen Reaktionen während der Furchtkonditionierung werden über den zentralen Kern der Amygdala und die entsprechenden Kerngebiete im Hypothalamus und Hirnstamm ermittelt. Die Weckreaktion des Kortex wird über den zentralen Kern der Amygdala und den Ncl. basalis vermittelt. Furchtverhalten und Amygdala Furcht und Angst und die assoziierten motorischen, vegetativen und endokrinen Anpassungsreaktionen werden durch die Amygdala organisiert. Umweltreize, die Gefahr signalisieren (z. B. Schlangen, Spinnen, ein Angreifer, ein Erdbeben usw.), lösen Furchtverhalten aus. Dieses Verhalten wird von Kerngebieten der Amygdala organisiert. Es besteht aus dem subjektiven Gefühl Furcht und dem entsprechenden Gesichtsausdruck, motorischen Verhaltensweisen (Flucht, Konfrontation, Kampf oder Erstarren, je nach Umweltkonstellation) vegetativ vermittelten kardiovaskulären Regulationen (z. B. Erhöhung von Blutdruck und Herzfrequenz, Erniedrigung der Durchblutung des Darmes bei Kampf und Flucht), vegetativ vermittelten anderen Reaktionen (z. B. Abnahme der Darmmotorik, Aktivierung der Schweißdrüsen) und neuroendokrinen Reaktionen (z. B. Aktivierung des ACTH/Kortisol-Systems über den Hypophysenvorderlappen und die Nebennierenrinde; Freisetzung von Adrenalin aus dem Nebennierenmark).

31 187 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Modifizierter Papez-Kreis Schlange Visuelles System Thalamus visueller Cortex Amygdala (emotionales Gedächtnis: Gefahr) Cingulum, ventromedialer Frontallappen und Beeinflussung des Herzkreislaufsystems Wichtig für die Verknüpfung ist die Amygdala!!! Konditionierte emotionale Furchtreaktion mit motorischen, vegetativen und endokrinen Reaktionen. Die Reaktion wird schnell und stereotyp über die thalamoamygdalären Verbindungen und über die kortikalen Verbindungen von und zur Amygdala erzeugt. Die sensorische Information vom Thalamus zur Amygdala ist schemenhaft und auf den biologischen Sachverhalt reduziert (z. B. grobe Konturen einer Schlange), die vom Kortex ist präzise. Die Information gelangt von der Amygdala in den ventromedialen Frontalkortex, wo die Entscheidung über die Bewegung fällt. Exekutive Aufmerksamkeitsfunktionen werden über das Cingulum aktiviert. Die Rückmeldung aus der Körperperipherie erreicht den oberen Parietalkortex (links, gelb). Nach Läsionen der Amygdala und im präfrontalen Kortex ist das emotionale Verhalten vor allem im sozialen Kontext gestört! Emotionssystem - Papez-Kreis Hippocampus Fornix Corpora mamillaria (Hypothalamus) Fasciculus mamillothalamicus (Vicq-d Azyr-Bündel) Nuclei anteriores thalami Gyrus cinguli Hippocampus Zusammengefasst verbindet diese Rückkoppelungsschleife den Neokortex, die höchste Integrationsstation des Gehirns, mit dem Hypothalamus, der zentralen Region für die Steuerung des vegetativen Nerven- und Hormonsystems. Gleichzeitig ist der Gyrus cinguli, das Areal für die Empfindung von Emotionen mit dem Hypothalamus verbunden, wodurch es eine funktionelle Verbindung der emotionalen Empfindung mit der körperlich-vegetativen und hormonell vermittelten emotionalen Reaktion gibt, z. B. Änderung von Blutdruck und Herzfrequenz bei Schreckreaktionen. Aufsteigende monoamine Transmittersysteme Transmitter (Catecholamine, Dopamin, Acetylcholin, Serotonin) werden von Kernen im Hirnstamm produziert und über das gesamte ZNS verteilt: - Vermitteln langsame Neurotransmission (da über metabotrope Rezeptoren) - Hauptaufgabe: Neuromodulation Alle 4 Neurotransmitter erreichen die Amygdala

32 188 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Drogenwirkung Dopamin des mesolimbischen Dopaminsystems wirkt als positives Verstärkungssignal vor allem im Ncl. accumbens! Dopaminerge Neurone sind im ventralen Tegmentum des Mittelhirns für positive Verstärkung verantwortlich. Diese Neurone projizieren durch das mediale Vorderhirnbündel ins Vorderhirn, vor allem in den Ncl. accumbens im ventralen Striatum. Viele Dopaminneurone ändern ihre Aktivität in Abhängigkeit vom Belohnungsvorhersagewert (reward prediction error): Ist die Belohnung größer als erwartet, erhöhen sie die Aktivität, ist sie kleiner, erniedrigen sie diese. Dopaminerge Neurone (DA) des ventralen tegmentalen Areals im Mesenzephalon (VTA) projizieren zum Ncl. accumbens und zum Frontalkortex. Der Ncl. accumbens projiziert mit GABAergen Neuronen direkt oder über das ventrale Pallidum (VP) zum VTA. Glutamaterge Neurone im medialen Frontalkortex projizieren zum Ncl. acc. und direkt oder indirekt (über den lateralen Hypothalamus (LH) oder das präpedunkuläre pontine Tegmentum (PPT)] durch das mediale Vorderhirnbündel (MVHB) zum VTA. Die Angriffspunkte der Sucht erzeugender Substanzen sind am unteren Rand aufgeführt. Orte intrakranieller elektrischer Selbstreizung, die zur positiven Verstärkung führen, sind durch liegende Kreuze angezeigt.

33 189 Höhere Funktionen des ZNS L. H. Sucht und Toleranzentwicklung Suchtverlauf. Die Neurone des mesolimbischen Dopaminsystems (ventrales Tegmentum des Mittelhirns, Ncl. accumbens) spielen eine wichtige Rolle in der Suchtentstehung und -aufrechterhaltung. Eine Vielzahl von charakteristischen zellulären Änderungen treten im Verlauf einer Drogenkarriere auf, welche mit dem veränderten Verhalten von drogenabhängigen Menschen korrelieren. Akute Einnahme einer süchtig machenden Substanz. Die Bindung der zugeführten Substanz an die Dopamin- oder Opiatrezeptoren der Neurone des mesolimbischen Dopaminsystems aktiviert G- Proteine, welche die Aktivität der Adenylatzyklase hemmen. Dies führt zur Abnahme der Aktivität von camp und camp-abhängigen Proteinkinasen. Durch die Reduktion der camp-aktivität wird auch die Phosphorylierung von Ionenkanälen und vermutlich anderer zellulärer Effektoren reduziert. Chronische Einnahme einer süchtig machenden Substanz. Die intrazellulare Signalübertragung ändert sich radikal bei chronischer Einnahme: Die Aktivität des Adenylatzyklase-cAMP-Systems nimmt zu und die Aktivität der camp- oder Ca 2+ -abhängigen Proteinkinasen führt zu Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren im Zellkern. Die Transkriptionsvorgänge haben u. a. eine Hochregulation der Postrezeptorsignalkette für den dopaminergen D1-Rezeptor und eine Herunterregulation für den D2-Rezeptor zur Folge. Die Erregbarkeit der adaptierten Neurone nimmt dauerhaft zu. Neuroadaptation. Aus dem eben Beschriebenen können wir schließen, dass die zellulären Prozesse, die der Erzeugung und Aufrechterhaltung von Sucht zugrunde liegen, bei akuter und bei chronischer Verabreichung des Suchtmittels verschieden sind. Im chronischen Zustand schrumpfen die dopaminergen Neurone des mesolimbischen Systems, während die Neurone im Ncl. accumbens mit

34 190 Höhere Funktionen des ZNS L. H. dem kompensatorischen camp-anstieg und der beschleunigten Transkription überaktiv werden, wenn nicht die an die Rezeptoren bindende Substanz erneut zugeführt wird. Die Affinität der D2- Rezeptoren für Dopamin nimmt mit zunehmender Drogeneinnahme ab. Diese Veränderung verschwindet Wochen nach Entzug wieder, während die durch Transkription erzeugten intrazellulären Änderungen über längere Zeit anhalten. Die biochemischen, morphologischen und physiologischen Veränderungen der Neurone (hier des mesolimbischen Systems), die bei chronischer Einwirkung von Suchtsubstanzen stattfinden, werden als Neuroadaptation bezeichnet.