Allgemeine Infektionsimmunologie

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1 Spezielle Immunologie 1 für Biochemiker ALBRECHT BUFE, 24 June 2009 Allgemeine Infektionsimmunologie

2 Was ist Infektion? Übertragung, Haften-bleiben und Eindringen von Mikroorganismen (Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen u.a.) in einen Makroorganismus (Pflanze, Tier, Mensch) und Vermehrung in ihm. Infektion bildet die Voraussetzung für die Entstehung einer Infektionskrankheit und wird von den infektiösen: - Übertragbarkeit bzw. Kontagiosität, - Haftfähigkeit bzw Tenazität, - Eindringvermögen bzw. Invasivität, - Vermehrungsvermögen bzw. Vitalität; und pathogenen Eigenschaften des Mikroorganismus (Pathogenität) wesentlich bestimmt. Prinzipielle Immunologische Prozesse bei Infektion Infektion Erkennen durch unspezifische Effektoren Beseitigung des Erregers Infektion Anlocken von Effektorzellen Erkennen, Aktivierung von Effektorzellen Infektion Transport von Antigen zu den Lymphorganen Erkennen durch naive B- und T-Zellen Klonale Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen Erneute Infektion Erkennen durch vorhandene Antikörper und T-Zellen Erneute Infektion Erkennen durch B- Gedächniszellen und T-Zellen Schnelle Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen

3 Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Lokale Infektion des Gewebes Ausbreitung im Lymphsystem Adaptive Immunantwort Normale Flora lokale chemische Faktoren Phagozytose (besonders in der Lunge) Wundheilung antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten γ δ T-Zellen Komplement (alternativer Weg), Phagozyten, Cytokine, NK-Zellen, Aktivierung von Makrophagen Phagozyten, Einfangen von Antigenen, NK-Zellen Spezifische Antikörper, T-Zell abhängige Aktivierung der Makrophagen, Cytotoxische T-Zellen Schädigungen durch Infektionserreger Mechanismen Erreger Direkte Gewebeschädigung Indirekte Gewebeschädigung Exotoxine Endotoxine Direkte Immunkomplexe Antikörper Zellvermittelte Zellschädigung gegen Immunität Wirtszellen Streptococcus Eschrichia Variola Hepatitis-B-Virus Streptococcus Mycobakterium pyrogenes coli Varizella zoster- Streptococcus pyrogenes tuberculosis Staphylococcus Haemophilus Virus pyrogenes Mcoplasma Mycobakterium aureus influenzae Hepatitis-B-Virus Treponema pneumoniae leprae Corynebakterium Salmonella Poliovirus pallidum HIV Diphteriae typhi Masernvirus Die meisten akuten Borrelia Clostridium Shigella Influenzavirus Infektionen burgdorferi tetani Pseudomonas Herpes-simplex- Schistosoma Vibrio cholerae aeruginosa Virus mansoni Yersinia Herpes-simplexpestis Virus Erkrankung Mandelentzündung Scharlach Furunkel Toxisches Schocksyndrom Lebensmittelvergiftung Diphterie Tetanus Cholera Gramnegative Sepsis Meningitis Pneumonie Typhus Bakteriellen Dysenterie Wundinfektion Pest Pocken Windpocken Gürtelrose Hepatitis Poliomyelitis Masern Grippe Herpes labialis Glomerulonephritis Nierenschäden durch sekundäre Syphilis Rheumatische Fieber, Hämolytische Anämie Tuberkulose Lepra AIDS Lyme-Borreliose Schistosomiasis Keratitis

4 Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Lokale Infektion des Gewebes Ausbreitung im Lymphsystem Adaptive Immunantwort Normale Flora lokale chemische Faktoren Phagozytose (besonders in der Lunge) Wundheilung antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten γ δ T-Zellen Komplement (alternativer Weg), Phagozyten, Cytokine, NK-Zellen, Aktivierung von Makrophagen Phagozyten, Einfangen von Antigenen, NK-Zellen Spezifische Antikörper, T-Zell abhängige Aktivierung der Makrophagen, Cytotoxische T-Zellen Epitheliale Infektionsbarrieren mechanisch Tight junctions Luft- und Flüssigkeitsströme entlang der Epithelien Zilienbewegung chemisch Fettsäuren (Haut) Enzyme (Lysozym, Pepsin) Antibakterielle Peptide mikrobiologisch Normale Mikroflora (Konkurrenz um Nährstoffe, Antibakterielle Substanzen)

5 Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Lokale Infektion des Gewebes Ausbreitung im Lymphsystem Adaptive Immunantwort Normale Flora lokale chemische Faktoren Phagozytose (besonders in der Lunge) Wundheilung antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten γ δ T-Zellen Komplement (alternativer Weg), Phagozyten, Cytokine, NK-Zellen, Aktivierung von Makrophagen Phagozyten, Einfangen von Antigenen, NK-Zellen Spezifische Antikörper, T-Zell abhängige Aktivierung der Makrophagen, Cytotoxische T-Zellen klassischer Weg Lektin Weg alternativer Weg Antigen-Antikörper Komplex Lektin bindet Mannose auf der Pathogenoberfläche Pathogenoberfläche C1, C4, C2 MBL-MASP, C4, C2 C3, B, D C3-Konvertase C4a, C3a, C5a C3b Terminale Komplementfaktoren: C5b, C6, C7, C8, C9 Entzündungsvermittelnde Peptide, Anlocken von Phagozyten Bindet an Komplementrezeptoren auf Phagozyten Opsonierung von Pathogenen Entfernung von Immunkomplexen Membranangreifender Komplex (MAK) Lyse bestimmter Phagozyten und Zellen

6 Phagozytose Ansäuerung ph = 3,5-4, bakteriostatisch und bakterizid Toxische O2-Derivate O 2 - (Superoxid), H 2 O 2 (Wasserstoffperoxid), 0 2 (Singletsauerstoff), OH - (Hydroxylradikal), OCl - (Hypohalit) Toxische Stickoxide Antimikrobielle Peptide Enzyme Kompetitoren Stickstoffoxid NO Defensine, kationische Proteine Lysozym (löst Zellwand einiger grampositiver Bakterien auf Saure Hydrolasen zerkleinern Bakterien weiter Laktoferrin bindet Fe, Vitamin-B12-bindendes Protein Proinflammation LPS IL-1 IL-8 TNF-α IL-6 IL-12

7 Beispiel Virusinfektion Virusinfektion Respiratorisches Syncytial Virus (RSV) Epithelzellen

8 RSV-infizierte humane Bronchialepithelzelle budding Anhenn, Morgenroth. 2001; Pathologie, Infektion der DCs Epithelzellen

9 IL-1 IL-8 IFN-α IL-6 IL-10? Die zwei Wege der IFN-α Aktivierung/Induktion Aktivierung von IFN-α durch Infektion Epithelzellen PRINZIP: Intrazelluläre Detektion viraler Replikation Der Auslöser ist: Doppelsträngige RNA (dsrna)

10 Aktivierung von IFN-α durch Infektion Epithelzellen Replikation 1 kb dsrna bindet an: -TLR 3 -PKR (aktivierbare Proteinkinase) -OAS (oligo-adenylat-cyclase) dsrna Dabei entsteht doppelsträngige RNA IFN-α inhibiert Virusreplikation PKR aktiviert ds-rna aktiviert OAS eif-2a eif-2a+p A-Oligomere AMP+ATP Initiationsfaktor für Proteinsynthese aktiviert RNase L dsrna Inhibition der Proteinsynthese Abbau der viralen RNA Virusreplikation

11 Aktivierung von IFN-α durch Virus-Komponenten Epithelzellen ssrna dsrna PRINZIP: Extra- und intrazelluläre Detektion viraler Komponenten Die Auslöser sind: dsrna ssrna Glykoproteine Aktivierung von IFN-α durch Virus-Komponenten (Synthetisch) Poly-IC - Homopolymer aus Cytidin und Inosin - häufig Verwendung als dsrna Analogon dsrna (Generiert aus RSV) 5`...I I I I I I... 3` 3`...CCCCCC...5` 5`... UGAACC... 3` 3`... ACUUGG... 5` Bindet an TLR3 Bindet an??? myeloide DC (mdcs) plasmazytoide DC (pdcs)

12 IFN-α Induktion durch Poly(I:C) vs dsrna Poly(I:C) dsrna Kontrolle Die eigentlichen IFN-α Produzenten im Blut mdz pdz IFN- 2 (pg/ml) IFN-α 2 (pg/ml) Spender 1 Spender 2 Spender Spender 1 Spender 2 Spender 3 IFN-α bei der T-Zell-Programmierung Zytokine DZ1 IL-12 (DC1), IFN-α (pdc2) + T naiv Th1 Th1 Th1 Th1 Antigene, Micromilieu DZ2 IL-10 (DC1) + T naiv Th2 Th2 Th2 Th2 DZ1 IL-10 (DC1), IFN-α (pdc2) + T naiv Tr1 Tr1 Tr1

13 Weitere angeborene Immunantworten und Infektion Natürliche Killerzelle (NK-Zelle) Funktion Freisetzung lytischer Granula, die virusinfizierte Zellen und Tumorzellen töten können Nicht infizierte Zellen, die MHC-1 exprimieren, werden nicht getötet, infizierte Zellen geben über NKR-P1 (NK-Zell-Rezeptor) ein zusätzliches Signal an die NK-Zellen, die dann die infizierte Zelle lysieren.

14 Figure 2-50 part 1 of 2 MHCI-Moleküle auf normalen, nicht infizierten Zellen wird über killer cell immunoglobulin-like receptors [KIRs] oder lectin-like CD94:NKG2 erkannt. Unter diesen Umständen tötet die NK- Zelle die normale Zelle nicht. Verändertes oder fehlendes MHCI Figure 2-50 part 2 of 2 Molekül kann nicht mehr an KIRs oder CD95 binden und kein NEGATIVES Signal auslösen. Die NK-Zelle wird jetzt aktiviert. Die aktivierte NK-Zelle setzt Perforin und Granzym frei. So induziert sie eine Apoptose in der infizierten Zelle.

15 Figure 9-34 part 1 of 2 Antikörper binden an ein Antigen auf der Oberfläche einer Zielzelle Fc Rezeptoren auf NK-Zellen erkennen die gebundenen Antikörper Figure 9-34 part 2 of 2 Die Kreuzvernetzung der Fc- Rezeptoren aktivieren die NK- Zelle zum Töten der Zielzelle Zielzelle wird durch Apoptose getötet

16 γ/δ T-Zellen TCR γ-kette δ-kette CD3 CD3 ε δ γ ε Zellmembran Diese Zellen gehören zur natürlichen Immunität, weil sie sich in Epithelien aufhalten und dort auch verbleiben. Ihr T-Zellrezeptor ist für jedes Epithel spezifisch. Wie sie die angeborene Immunität unterstützen ist noch unklar, vermutlich werden infizierte Zellen über den TCR selektiv erkannt. Frequenz der Thymozyten nach Alter Figure 7-25 part 1 of 2

17 γ:δ Thymozyten Figure 7-25 part 2 of 2 γ:δ T-Zellen etablieren sich in der Epidermis γ:δ T-Zellen etablieren sich im reproduktiven Epithel γ:δ T-Zellen etablieren sich im intestinalen Epithel; andere findet man im Lymphknoten Adaptives Immunsystem

18 Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Lokale Infektion des Gewebes Ausbreitung im Lymphsystem Adaptive Immunantwort Normale Flora lokale chemische Faktoren Phagozytose (besonders in der Lunge) Wundheilung antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten γ δ T-Zellen Komplement (alternativer Weg), Phagozyten, Cytokine, NK-Zellen, Aktivierung von Makrophagen Phagozyten, Einfangen von Antigenen, NK-Zellen Spezifische Antikörper, T-Zell abhängige Aktivierung der Makrophagen, Cytotoxische T-Zellen B Zell Differenzierung Keimzentrum B B Memory B Zelle Langlebig Entdifferenzierte Plasma Zelle Knochenmark Langlebige PZ Hochaffine Plasma Zelle

19 Adaptive Immunität bei einer Infektion T-Zellen und Antikörper Erste Immunreaktion Schützende Immunität Immunologisches Gedächnis Tag 1 bis 42 Jahr 1 bis 4 Erste Infektion Symptomlose Reinfektion Leicht verlaufende oder symptomlose Reinfektion Figure Primärantwort Nicht immunisierter Spender B-Zell Antwort Sekundärantwort Immunisierter Spender Frequenz B-Zellen Isotypen Affinität der Antikörper Somatische Hypermutation Niedrig Niedrig Hoch Hoch

20 Antikörpertiter nach Thymus abhängigem Antigen IgG Titer IgM st immunisation 2 nd immunisation Antikörperaffinität nach Thymus abhängigem Antigen Affinität st immunisation 2 nd immunisation Antikörpertiter nach Thymus unabhängigem Antigen Titer IgM IgG Weeks after immunisation Keine Affinitätserhöhung nach Thymus-unabhängigem Antigen Affinität Weeks after immunisation

21 Thymus-unabhängige Antigene TI-I TI-II Antigen-spezifisches Signal Kostimulatorisches Signal Toll-Like Receptors (TLR) Lipopolysaccharid (LPS) TLR-4 Flagellin TLR-5 CpG DNA TLR-9 B Zellrezeptor Ligation extreme B Zellrezeptor Vernetzung Thymus unabhängige B Zell Differenzierung Keimzentrum B B Memory B Zelle Langlebig T Aktivierte T Zelle Entdifferenzierte Plasma Zelle Knochenmark Langlebige PZ Hochaffine Plasma Zelle

22 Gedächtniszellen Immunologisches Gedächtnis... als die Pest durch Athen ging, wären die Kranken und Sterbenden ohne jede Hilfe gewesen, wenn nicht die, welche die Krankheit schon einmal gehabt hatten, sich nicht um jene gekümmert hätten. Denn es war bekannt, daß Keiner die Krankheit ein zweites Mal bekommen würde Thukydides, B.C.

23 Ig V-Gen- Hypermutation and Selektion in Keimzentren Nicht Selektion Apoptose Zentrozyten Zentroblasten Helle Zone T FOLLIKEL MANTEL T T ZZ ZZ ZZ FDC + ZZ Antigen ZB ZB Ig-V-Gen- Hypermutation ZB Dunkle Zone T ZZ PZ T mb Selektion Differenzierung B Zell Gedächtnis Sekundäre Antworten nach T Zell Hilfe sind: Schneller/effizienter Zirkulierende Antikörper bilden sofort Immunkomplexe Memory B Zellen: höhere Frequenz Antigen-spezifischer B Zellen hohe Affinität Memory T Zellen: höhere Frequenz Antigen-spezifischer T Zellen kein Priming notwendig Höhere Affinität Keimzentrumsreaktion

24 Der Unterschied zwischen Aktivierung und Blockierung von naiven B-Zellen und der Naive B-ZelleB Naive B-ZelleB Memory B-Zelle Reaktivierung von Gedächtniszellen. Fcγ-RII Naive B-Zelle Naive B-Zelle Gedächtniszelle Keine Antikörperproduktion Antikörperproduktion Antikörperproduktion Spezielle Infektionsimmunologie

25 TUBERKULOSE Robert K. im Gespräch mit einem Tuberkelkbakterium

26 Inzidenz der Tuberkulose in der BRD Inzidenz/ Einwohner Magdorf, K et al. In Rieger: Pädiatrische Pneumologie Springer 1999 Haas WH et al. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:

27 Die Tuberkelosebakterien gelangen durch Inhalation des Hustenaerosols eines infektiösen Patienten innerhalb kleinster Tröpfchen (sogenannte dropletnuclei ) in die Alveolen (aerogene Infektion). Makrophagen in der Lunge Tuberkulosebakterien APZ Phagosome T-Zell-Peptide MHC-Moleküle T-Zelle

28 T-Zell-Antwort und Makrophagenaktivierung CD4/Th1 TNF-α, IFN-γ IL-12 Mykobakterium Tuberkulose CD8 Zellen bei der Tuberkulose CD4/Th1 CD8/Tc1 IL-12 TNF-α, IFN-γ Perforin 1 Granzym Fas-Ligand Mykobakterium Tuberkulose

29 Reaktive Sauerstoff/Stickstoffintermediate phox Phagozyten NADPH-Oxidase inos Induzierbare Stickstoffoxidsynthase ( a ) Reaktive Sauerstoff- (ROI) und Stickstoffintermediate (RNI) aktivieren Phagozyten NADPH- Oxidase (phox) und induzierbare Stickstoffoxidsynthase (inos). inos mehr als phox inhibieren TBB- Wachstum. ( C ): genannte Gene und Substanzen für Enzyme, Enzyminhibitoren aus den Bakterien verhindern Wachstumshemmung und Zerstörung der Bakterien. Raupach,B. and S.H.E. Kaufmann. Current Opinion in Immunology 2001, 13: Phagozytose der Tuberkelbakterien Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:

30 Flynn, J. and J.D. Ernst. Current Opinion in Immunology 2000, 12: Granulombildung Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:

31 Histologie eines Lungenabschnitts mit den Zeichen der Bildung von tuberkulösen Granulomen Immunologischer Kreislauf der Tuberkuloseinfektion Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:

32 Miliartuberkulose Primärkomplex Zusammenfassung Lyse des Pathogens Persistenz und Granulom Apoptose der APZ Aktive Tuberkulose Dissemination Reaktivierung Transmission Granulom, Starke T-Zell- Immunität Spätreaktion der Haut

33 Sepsis Blutvergiftung Massive Bakteriämie

34

35 Patientin mit schwerer Cellulitis Ursachen der Sepsis: -Trauma, Behandlung auf der Intensivstation -Systemerkrankung und lokale Infektion -Chronisch-lokale Entzündungen der Haut und Schleimhäute mit endotoxinhaltigen Keimen LPS IL-1 IL-8 TNF-α IL-6 IL-12

36 TNF-α Lokale Effekte Gefäßerweiterung, Flüssigkeitseinstrom Lokale Entzündungsreaktion Adhäsion von Blutplättchen, Verschluß der Blutgefäße Systemische Effekte Gefäßerweiterung, Ödem, Hypotonie Systemische Entzündungsreaktion, erst Neutropenie, dann Neutophilie Intravasale Blutgerinnung, Multiorganversagen Die TNF-α knock out Maus bekommt keine Sepsis Frühe Ereignisse in der Sepsis LPS IL-1 Neutrophile Monozyten Adhäsion TNF-α IL-8 TNF, IL-1, 6, 8, 10, 12 Platelet aktivierender Faktor Prostaglandine O2 & NO Radikale Proteasen Bradikinine Thrombus Erys Leakage Ödem, Blutung

37 Schock, intravasale Gerinnung und Einblutungen Purpura mit septischen Absiedlungen Immunmangelerkrankungen

38 Immundefizienz Sekundäre Immundefizienz Infektionen Tumoren Unfälle / Operationen Systemerkrankungen Kachexie / Hunger Medikamente Intensivtherapie Frühgeburtlichkeit Primäre Immundefizienz Genetische Defekte Primäre Diagnostik der Immundefizienz Anamnese Differenzial-Blutbild Antikörper / Komplement (C50) Differenzialdiagnose B-Zellen / T-Zellen und Subpop., NK-Zellen, Monocyten Zytokine nach Stimulation Phagozytenfunktion Differenzialdiagnose Spezifische Diagnostik / Funktionstests / Genetische Diagnostik

39 Leitsymptome primärer Immundefekte Acht oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr Zwei oder mehr schwere Sinusitiden pro Jahr Zwei oder mehr Pneumonien pro Jahr Antibiotische Therapie über zwei Monate ohne Effekt Impfkomplikationen bei Lebendimpfungen Gedeihstörungen im Säuglingsalter mit oder ohne chronische Durchfälle Rezidivierende tiefe Organ- oder Hautabzesse Persistierende Candidainfektion an Haut oder Schleimhaut jenseits des 1. LJ Zwei oder mehr viszerale Infektionen (Meningitis, Zellulitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, Sepsis) Rezidivierende Infektionen mit atypischen Mykobakterien Akute oder chronsiche Graft versus host Reaktion Positive Familienanamnese für Immundefekte B-Zell Defekte

40 Antibody (B-cell) deficiencies X-linked agammaglobulinemia Transient hypogammaglobulinemia of infancy Common variable immunodeficiency Hyper-IgM immunodeficiency IgA or IgM deficiency IgG subclass deficiency Polysaccharide unresponsiveness Transcobalamin deficiency Immunodeficiency with thymoma Parslow, T.G. (2001) Medical Immunology. pp X-linked Agammaglobulinämie Bei der Agammaglobulinämie werden in der Eiweißelektrophorese keine Gamma-Globuline sichtbar, weil die Antikörperproduktion fehlt.

41 X-linked Agammaglobulinämie Frühes peridentale Erkrankung bei einem Kind mit Agammaglobulinämie. Rezidivierende Otitiden und Zahnerkrankungen sind oft die erste Manifestation der Infektionsanfälligkeit. 1. Mutation im Gen der B- Zell spezifischen Tyrosinkinase (Bruton) 2. Keine B-Zellen 3. Fehlen der γ-globuline in der Eiweiß- Elektrophorese 4. IgG < 200 mg/dl, Fehlen von IgM, IgA, IgD, IgE 5. Pyrogene Infektionen (5.-6. Monat) 6. Gutes Ansprechen auf Behandlung mit Immunglobulinen Hyper-IgM Syndrom CD40 CD40L B T Aktivierte T Zelle IL-4 1. HIGM Typ 1: Mutation im Liganden für CD40; X-chromosomalrezessiv; Typ 2: Defekt der Activation-induced Cytidine- Deaminase; Typ 3: CD40 Defekt. 2. Fehlender Isotypswitch, Differenzierungsstop der B-Zellen, fehlende Produktion von IgG, IgA, IgE, verstärkte Produktion von IgM. 3. Vermehrt bakterielle Infektionen und Infektionen der Atemwege; Risiko für Lymphome erhöht. Auch Thromozyto- und Neutropenien 4. Therapie: Gabe von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) und Antibiotikabehandlung bei Infektionen 5. Knochenmarkstransplantation

42 Hyper-IgM Syndrom Von einer WEBSITE, auf der Spender für Knochenmarkstransplantation gesucht werden. Rohan ist 18 Monate alt und leidet an x- linked Hyper-IgM Syndrom. Die einzige heilende Therapie ist eine Knochenmarkstransplantation. Bis er eine solche erhält, bekommt er alle drei Wochen intravenöse Immunglobuline (IVIG). Zwischendurch ist er wegen zahlreicher Infektionen hospitalisiert, die durch IVIG nicht verhindert werden können. Rohan's Lebensqualität und Aktivitäten sind stark eingeschränkt, um weitere Infektionen zu verhindern. Common Variable Immunodeficiency (CVID) 1. Heterogene Gruppe von Krankheiten, inadäquate Produktion von Immunglobulinen. Assoziation mit HLA-A1, -B8 und -DR3. Knochenmark 2. Arretierung der B-Zell Entwicklung im Prä- Antigen-unabhängig Keimbahn B-Zellstadium, D-J fehlende Umordnung VDJ-Umordnung Leichte Kette - VJ Umordnung Plasmazellbildung; Störung der B- Stammzelle Frühe Pro-B-Zelle Späte Pro-B-Zelle Zellregulation durch Th-Zellen; Große Prä-B-Zelle Kleine Prä-B-Zelle Autoantikörper gegen reifende B-Zellen; Blockierung der Ig-Sekretion durch fehlerhafte Glykosilierung 3. KLINISCH VARIABEL: Beginnt zwischen 28 Prä-B-Rezeptor und 33 Jahren. Rezidivierende bronchopulmonale bakterielle Infektionen, GI-Infektionen, Hepatitis, Autoimmunerkrankungen, Lymphome. 4. Therapie: Je nach Erkrankung Antibiose, IVIG-Gabe, Anti-Inflammation, Zytostatische Behandlung

43 T-Zell und kombinierte B- und T-Zell Defekte Severe combined Immunodeficiency (SCID) 1. Heterogene Gruppe von T-Zelldefekten. Wird ab dem dritten Lebensmonat auffällig. 2. Rezidivierende Infektionen der Atemwege mit Pneumocystis und Candida, des GI-Traktes mit Rotaviren, Hautekzemen. 3. Fehlender Thymus und fehlende Lymphknoten und Tonsillen. 4. Fehlen der CD3 positiven Zellen, also der T-Zellen. Der bubble-boy hatte SCID und lebte 12 Jahre in einer Keim freien Plastikblase.

44 SCID: z.b. Adenosin Deaminase Defizienz (ADA) 1. Purinstoffwechsel gestört (ADA, PNP...) 2. Fehlen oder Mangel an T- und B-Zellen 3. Rezidivierende Infektionen durch Viren, Bakterien, Pilze, Protozoen 4. Knochenmarktransplantation, Infusion bestrahlter Erythrozyten als Quelle der ADA Andere Formen der Severe Combined Immunodeficiency (SCID) 1. X-linked, autosomal oder sporadische Formen 2. X-linked: Mutation in der g c -Kette des IL-2 Rezeptors 3. Autosomal: Mutation der JAK-3 Kinase oder a-kette des IL-7 Rezeptors 4. Autosomal: Mutation in der Rekombinase (RAG1 und RAG2) 5. T- und B-Zell Immunität schwer beeinträchtigt, weitere heterogene Immundefekte 6. Rezidivierende Infektionen durch Viren, Bakterien, Pilze, Protozoen 7. Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation

45 Phagozytendefekte Infantile septische Granulomatose Lucciano Vassalli hat eine Septische Granulomatose und bedarf täglich bis zu vier Antibiotikainfusionen. 1. Unfähigkeit der Granulozyten, Bakterien durch mikrobizide Sauerstoffradikale abzutöten. 2. X-chromosomal rezessive Vererbung mit Mangel an Cytochrom b 558 in der Phagosomen-membran der Granulozyten; Defekt der NADPH- Oxidase; Mangel an Glukose-6- Phosphat Dehydrogenase. 3. Lymphadenitis, Pyodermie, septische Absiedelungen in die Lunge, Darm, Knochen und Leber. 4. Häufige Erreger: Staphylokokken, Klebsiellen, Aspergillus, Hämophylus Influencae. 5. Therapie: Antibiose, operative Sanierung der Abzesse; allogene Knochenmarkstransplantation; Zukunft: Gentherapie.

46 Defekte des Komplementsystems Heriditäres Angioödem C1-Esterase-Inhibitor C1q Defektmutation C1s

47 Heriditäres Angioödem 1. Autosomal-dominante Mutation des C1-Esterase-Inhibitor Gens (Chromosom 11) oder erworbene Form. 2. Unkontrollierte Aktivität der Protease, Freisetzung von Entzündungsmediatoren, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Ödem. 3. Anfälle von subkutanen Ödemen in der Haut (Gesicht), Gelenken, Gastrointestinaltrakt, Schleimhäuten, besonders der Bronchialschleimhaut mit Luftnotanfällen und Asthma ähnlichen Attacken. 4. Therapie: Androgenderivate, z.b. Danazol, bewirkt Steigerung der Produktion des C1-Inhibitors. Im Anfall Gabe von rekombinantem Inhibitor. Sekundäre Immundefizienz: HIV

48 Erworbene Immunschwäche - AIDS HIV-Infizierte gesamt: 38 Millionen Erwachsene 35 Mio. Kinder < 15J. 3 Mio. Neuinfektionen ,8 Millionen Erwachsene 4,1 Mio. Kinder < 15J. 0,7 Mio. Zahl der HIV-Infizierten Ende 1999 AIDS-Tote 2003 Erwachsene Kinder <15J. 2,9 Millionen 2,4 Mio. 0,5 Mio. BRD 2003 Infizierte Neuansteckungen 500 Tote 600 HIV human immunodeficiency virus Replikationszyklus der Retroviren: RNA cdna RNA Protein

49 HIV-Aufbau Hülle mit 2 Glykoproteinen: gp120: Bindung an CD4 Bindung an Co-Rezeptor* gp 41: Fusion mit der Wirtszelle 2 Kopien Genom (RNA) Enzyme: Integrase Protease Reverse Transkriptase * Als Co-Rezeptoren dienen (je nach HIV-Variante verschiedene) Chemokin-Rezeptoren, z.b.: CCR5 CXCR4 (T-Zellen, Dendritische Zellen, Makrophagen) (T-Zellen)

50 HIV Infektionszyklus I HIV Infektionszyklus II

51 T-Helfer- Zelle Corezeptor CD4 MHC II mit MHC- Peptid HI-Viren (blau) verlassen eine infizierte T-Zelle Spezifische Abwehr Adaptive Immunantwort humoral B-Zelle Bildung und Freisetzung Antikörper Stimulation Antigen APC Aufnahme Präsentation Stimulation T-Helfer-Zelle Stimulation B- und T- Gedächtnis- Zellen Infizierte Zelle zellulär Präsentation cytotoxische T-Zelle Lyse von infizierten Zellen und Tumorzellen

52 Verlauf der HIV-Infektion 1) HIV vermehrt sich, kann am Anfang durch das Immunsystem unter Kontrolle gebracht werden 2)Überlebende Viren vermehren sich langsam. Der Titer steigt mit Abnahme der T-Zellzahl. Viren werden aus lymphatischen Geweben freigesetzt. 3)Die zelluläre und humorale Immunantwort brechen zusammen Ausbruch von opportunistischen Krankheiten.