Zentral dämpfende Pharmaka

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1 Sedativa Zentral dämpfende Pharmaka Dämpfung der psychischen Reaktionsbereitschaft und verminderte Aktivität Anxiolytika Beseitigung von Spannungs- und Angstzuständen Hypnotika Einleitung und/oder Erhaltung des Schlafs Benzodiazepine und andere Benzodiazepinagonisten Barbiturate Dicarbamate (Meprobamat) Thiazolderivate (Clomethiazol) Aldehyde (Chloralhydrat) Piperidindione (Thalidomid, Gluthetimid, Methyprylon) H1 Antihistaminika (Hydroxyzin) Azaspirone (Buspiron)

2 Phelps and LeDoux, 2003 Angstkonditionierung (fear conditioning)

3 Angstreaktion

4 Serotonin und Amygdala

5 Pace-Schott, 2002

6 Hobson, 2002 Schlafzyklen

7 Saper et al, 2001 Schlafregulation Acetylcholin GABA NA/5-HT/Histamin

8 Orexine Sakurai, 2007

9 γ-aminobuttersäure GABA

10 GABA-A Rezeptoren

11 GABA-A Rezeptoren und Sedativa Rho et al, 1997 Rho et al, 1996 GABA (3µM) GABA + Mdz + Flumazenil (20µM) GABA + Midazolam (3µM) 200pA 1sec Felicia Popovici, 2008

12 GABA-A Rezeptor Modulation 100 Anionenstrom (%) Benzodiazepine: GABA alleine oder mit Antagonist GABA mit Agonist GABA mit inversem Agonist GABA (log Konzentration) Anionenstrom (%) GABA Barbiturat Meprobamat Clomethiazol Agonist (log Konzentration)

13

14 Hauptangriffsorte für Sedativa im Gehirn

15 GABA-A Rezeptoren

16 Myorelaxation Anxiolysis Myorelaxation

17

18 Antagonisten-Dosis Benzodiazepine: Wirkungen Schlafinduktion, anterograde Amnesie Muskelrelaxation Anxiolyse Antikonvulsion Narkose Sedation Agonisten-Dosis

19 Benzodiazepine: unerwünschte Wirkungen Paradoxe Reaktionen Reaktionsminderung Agonisten-Dosis Schläfrigkeit, Apathie Atemdepression (nicht lähmung!) Toleranz Keine Effekte außerhalb des ZNS, geringe Toxizität Unspezifisch: Kopfschmerzen, Schwindel, Nausea, Tachykardie, Mundtrockenheit, Leberfunktionsstörungen, allergische Reaktionen Abhängigkeit

20 Benzodiazepine: Langzeitwirkungen affektive Verflachung, Einschränkung der kognitiven Leistungsfähigkeit, Dysarthrie, Ataxie, Muskelschwäche REM Rebound Entzugssymptomatik: Unruhe, Nervosität, Schlafstörungen, Delirien, Krämpfe, erhöhte Lichtund Geräuschempfindlichkeit, Paraesthesien, Dysaesthesien

21 Benzodiazepine: Vorsichtsmaßnahmen Die Therapie sollte mit einer ausreichenden, aber möglichst niedrigen Dosierung erfolgen. Die Arzneimittel sollten nur für begrenzte Zeit (bis zu zwei, maximal vier Wochen) verabreicht werden. Schon in oder wenigstens nach der ersten Therapiewoche sollte man eine Dosisreduktion in Erwägung ziehen. Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese sollten von einer Therapie ausgeschlossen werden. Bei mangelnder Compliance (z.b. eigenmächtige Dosisüberschreitung) sollte die Therapie schnellst möglich beendet werden. Nach länger dauernder Therapie (> 4 Wochen) ist dieselbe immer ausschleichend zu beenden: Je länger die Therapie, desto länger die Ausschleichphase.

22 Benzodiazepine: Kontraindikationen Myasthenia gravis, kardiorespiratorische Insuffizienz, Abhängigkeitsanamnese, Intoxikation mit zentral dämpfenden Substanzen Benzodiazepine: Interaktionen Die Wirkung aller Sedativa wird durch alle anderen zentral dämpfenden Substanzen (z.b. Ethanol) potenziert. Benzodiazepine sind alleine verabreicht ungefährlich, können in Kombination mit anderen Sedativa aber zu einer Atemlähmung führen. Benzodiazepine werden durch CYP3A4 und CYP2C19 metabolisiert. Vorsicht mit Hemmern der CYP3A4 (z.b. Erythromycin, Clarithromycin, Ciprofloxacin, Ketoconazol, Grapefruitsaft) und CYP2C19 (z.b. Omeprazol, Ticlopidin, Ketoconazol, Fluoxetin, Felbamat, Topiramat).

23 Benzodiazepine: Strukturen Nitrazepam Triazolam Clobazam Midazolam Flumazenil

24 Andere Benzodiazepinagonisten Zolpidem Zopiclon

25 Benzodiazepine: Metabolismus

26 Benzodiazepine: Einteilung HWZ (h) Metabolit HWZ (h) Wirkdauer Gruppe Zolpidem < 4 ultrakurz Triazolam 2-4 α-hydroxytriazolam 2 < 6 Midazolam 2-4 α-hydroxymidazolam 2 < 6 Oxazepam < 16 kurz Temazepam < 20 Lorazepam < 24 Alprazolam 12 α Hydroxyalprazolam 6 < 30 mittel Nitrazepam < 35 Clonazepam < 40 Diazepam 43 Nordazepam, Oxazepam 60 > 48 lang Flurazepam 1 Hydroxyethylflurazepam, 60 > 48 Desalkylflurazepam

27 Barbiturate: Wirkungen Dosis Sedation Muskelrelaxation Anxiolyse Schlafinduktion Antikonvulsion Narkose Enzyminduktion, verringerter Metabolismus im ZNS, Spasmolyse, ADH- Sekretion

28 Barbiturate: unerwünschte Wirkungen Paradoxe Reaktionen Dosis Reaktionsminderung, Schläfrigkeit, Apathie, Hyperalgesie, Sprachstörungen, Verwirrtheit, Hypotonie Toleranz Abhängigkeit Atemlähmung!!! Hohe Toxizität!!! 10-fache Überdosierung ev. letal

29 Barbiturate: Kontraindikationen Akute intermittierende Porphyrie (Induktion der δ Aminolävulinsäure-Synthetase) Barbiturate: Interaktionen Durch Enzyminduktion gesteigerter Abbau anderer Arzneimittel: z.b. Antiepileptika, Cumarine, VitK, VitD, Kontrazeptiva. Durch Enzymkonkurrenz verminderter Abbau anderer Arzneimittel: z.b. trizyklische Antidepressiva. Die Wirkung aller Sedativa wird durch alle anderen zentral dämpfenden Substanzen (z.b. Ethanol) potenziert.

30

31 Histamin im Gehirn Yanai and Tashiro, 2007 Gyrus cinguli Frontotemporal Amygdala Hippocampus

32 Antihistaminika Ältere Vertreter mit ausreichender ZNS-Penetration: z.b. Clemastin, Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Hydroxyzin, Meclozin, Promethazin, Doxepin diese Substanzen vereinen H 1 -, Muskarin-, und D 2 -Rezeptor blockierende Eigenschaften daher neben sedativ/hypnotischer auch antiemetische Wirkung aber keine Muskelrelaxation UAW: Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Reaktionsverzögerung, selten paradoxe Reaktionen Keine Abhängigkeit oder Entzug, aber Potenzierung der Ethanolwirkung

33 Gross et al, 2004 Anxiety - Angsterkrankungen

34 Pathologie der Angsterkrankungen Gross et al, 2004

35 Pharmakologie der Angsterkrankungen Gross et al, 2004 akut - Benzodiazepine chronisch - Azaspirone, SSRIs, Mianserin, Mirtazapin, Venlafaxin

36 5-HT 1A Agonisten und SSRIs Blier et al, 2003

37 Azaspirone Partielle 5-HT 1A Agonisten Ipsapiron Anxiolytische Wirkung nach mehreren Tagen bis Wochen Keine sedativ/hypnotische Wirkung oder Muskelrelaxation Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Nervosität, Schlafstörung Buspiron (Gepiron, Tandospiron) Keine Abhängigkeit oder Entzug, keine Potenzierung der Ethanolwirkung

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