Zielgerichtete Therapie Ob Ihr wollt oder nicht

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1 Zielgerichtete Therapie Ob Ihr wollt oder nicht Ziad Atassi Universitätsfrauenklinik Ulm Direktor: Prof.Dr.R.Kreienberg inedome Ulm ADECATUMUMAB N = 22 NERATINIB N = 37 PERTUZUMAB N = 29 TRASTUZUMAB DM 1 N = 112 BIBW 2992 N = 21

2 Randomized trial... Promising results...p< feasable treatment option...nausea...tolerability... Phase ½ trial...jco to be published...½...more data from randomized trials required... hazard ratio......egfr...intracellular domain...aes... Klinische Relevanz?!? VEGF EGF Hypoxia PDGF IGF-1 IL-8 bfgf CO-2 Nitric oxide Oncogenes VEGF release Binding and activation of VEGF receptor-2 P P P P Survival Proliferation Migration ANGIOGENESIS Permeability

3 Die Rolle der Angiogenese bei der Tumorprogression Inaktiver Tumor Maligner Tumor Tumor Wachstum Gefässinvasion Micro- Metastasen Metastasen Wachstum Angiogenic switcha Tumorprogressionsstadien in welchen die Angiogenese eine wichtige Rolle spielt. Poon, JCO 2001 Neovascularisation in a vascular window mouse model following implantation of tumour cells and induction of ischaemia Before implantation Days after implantation Control Anti-VEGF therapy Osusky KL Angiogenesis 2004

4 E 2100 AVADO RIBBON 1 Capecitabine Ribbon 1 A/T Chemo therapie Paclitaxel wöchentich Docetaxel 3 wöchentlich Capecitabine Anthrazyklin Docetaxel Nab Paclitaxel Bevacizumab 10 mg/kg/kg Alle 2 Wochen 7,5 oder 15mg/kg/KG Alle 3 Wochen 15 mg/kg/kg Alle 3 Wochen 15 mg/kg/kg Alle 3 Wochen Studien Endpunkt PFS PFS PFS PFS Miller NEJM 2007, Miles ASCO 2008 #1011, Robert ASCO 2009 # 1005 E 2100 AVADO RIBBON 1 Capecitabine Ribbon 1 A/T N ER - / PgR Mehr als 3 Metastasen - lokalisationen CHT Vorbehandelt / Taxan 45% 46% 44% 45% 65% / 16% 66% / 15% 72% / 40% 45% / 15% Miller NEJM 2007, Miles ASCO 2008 #1011, Robert ASCO 2009 # 1005

5 E 2100 AVADO RIBBON 1 Capecitabine Ribbon 1 A/T Gesamt anprechen PAC 25% PAC / B 49% D / PLA 69% D / B 49% C / PLA 24% C / B 35% A/T + PLA 38% A/T + B 51% PFS PAC 5,9 PAC / B 11,8 D / PLA 8,0 D / B 8,8 C / PLA 5,7 C / B 8,8 A/T + PLA 8 A/T + B 9,2 HR 0,6 P< 0,0001 0,79 P< 0,0318 0,69 P< 0,0002 0,64 P< 0,0001 HR / OS n.s. n.s. n.s. n.s. Miller NEJM 2007, Miles ASCO 2008 #1011, Robert ASCO 2009 # 1005 "Du gell, wenn's mol luschtig wird, no weck'sch me!

6 HER 2 Rezeptor HER 2 Rezeptor MoAB Trastuzumab

7 HER 2 Rezeptor MoAB Trastuzumab Tyrosinkinasehemmer Lapatinib HER 2 Rezeptor Trastuzumab Tyrosinkinasehemmer Lapatinib

8 EGFR Rezeptor Trastuzumab Tyrosinkinasehemmer Lapatinib Tyrosinkinasehemmer Gefitinib Cross talk Trastuzumab Tyrosinkinasehemmer Lapatinib ER Tyrosinkinasehemmer Gefitinib ER ER

9 Cross Cross talk Talk Therapeutische Konsequenz?? Lapatinib plus Letrozol vs. Letrozol Monotherapie EGF30008 Studie Design: Letrozol plus Plazebo vs. Letrozol plus Lapatinib bis zum Progress HR+ ABC St. IIIb/IIIc/IV Postmenopausal HER2+, HER2 neg., HER2 unbekannt 1 st line für ABC Stratifizierung: Nur Knochen /viszeral oder Weichteilmet. Intervall seit TAM adj.: < 6 / > 6 Monate / keine R a n d o m isi er t Letrozol 2,5 mg tgl. plus Plazebo Letrozol 2,5 mg tgl. Plus Lapatinib 1500 mg tgl Patientinnen, inkl. 219 HER2+ Patientinnen Finn et al., # 1018

10 Lapatinib plus Letrozol vs. Letrozol Monotherapie EGF30008 Studie Finn et al., # 1018 EGFR-Blockade n=290, hormonnaiv oder Tamoxifen > 1 Jahr n=94, hormonnaiv oder nach Tamoxifen Tamoxifen Tamoxifen +Gefitinib Anastrozol Anastrozol +Gefitinib 8,8 Monate vs. 10,9 Monate; p=0.31 8,2 vs. 14,5 Monate Osborne et al., SABCS 2007 Christofanilli et al., Abstract 1012, ASCO 2008

11 EGFR-Blockade Tamoxifen / Gefitinib Endokrin naiv Endokrin behandelt Anastrozol Gefitinob Endokrin naiv HR 0,78 1,22 0,39 0,65 P = 0,13 P = 0,28 Endokrin behandelt Christofanilli #1014, ASCO 2009 PARP Inhibitoren bei triple negativen Mamma Ca Ob Ihr wollt oder nicht... Oh Jeh

12 Poly ADP Ribose Polymerase PARP BRCA Homologe Rekombination DNA Schaden PARP Heterologe Rekombination Poly ADP Ribose Polymerase PARP

13 PARP-Inhibitoren n=120 Triple negatives Mammakarzinom 0-3 Chemotherapien Stabile Hirnmetastasen erlaubt Gemcitabine 1g/m² d1 + 8 Carboplatin AUC 2 d1 + 8 Gemcitabine 1g/m² d1 + 8 Carboplatin AUC 2 d1 + 8 BSI-201 5,6mg/kg d1,4,8,11 O Shaughnessy, # 3 PARP-Inhibitoren Gesamt-Überleben 5,7 Monate vs. 9,2 Monate p=00005 Progressionsfreies Überleben 3,3 Monate vs. 6,9 Monate p< O Shaughnessy, # 3

14 ...and before I end up with my presentation I would like to aknowledge... Endlich Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit