BNK. Medikamentöse Therapie des primären und sekundären pulmonalen Hochdruckes. Die persönliche Meinung. Horst Olschewski 1. Pulmonale Hypertonie

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1 Die persönliche Meinung Medikamentöse Therapie des primären und sekundären pulmonalen Hochdruckes Horst Olschewski 1 Eine schwere pulmonale Hypertonie stellt, ungeachtet ihrer ätiologischen Zuordnung, eine schwere Erkrankung dar und limitiert nicht nur die Lebenserwartung, sondern auch die Lebensqualität in erheblichem Maße. In den vergangenen Jahren wurden insbesondere bei der Therapie der primären pulmonalen Hypertonie große Fortschritte erzielt, diese können teilweise auch auf bestimmte Formen der sekundären pulmonalen Hypertonie übertragen werden. Pathogenese der pulmonalen Hypertonie Die schwere pulmonale Hypertonie kann aus verschiedenen primären Pathomechanismen heraus entstehen, zeigt aber in ihrem Endstadium ein relativ einheitliches Bild mit massiven Umbauvorgängen der kleinen präkapillären Lungenarterien, dem sog. Remodeling. Diese Gefäße neigen auch zur Vasokonstriktion und zur In-situ-Thrombose. Dies alles erhöht den pulmonalvaskulären Widerstand und mündet in eine schwere Rechtsherzbelastung und das Rechtsherzversagen. Verschiedene Grundkrankheiten aktivieren die unterschiedlichen Pathomechanismen (s. Abbildung 1). So wird die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion durch Erkrankungen mit alveolärer Hypoxie aktiviert, die chronische Thromboembolie führt über eine primäre Obliteration von Pulmonalgefäßen zu einer mechanischen Überlastung der verbliebenen Gefäße, während angeborene Herzkrankheiten und die pulmonalvenöse Druckerhöhung gleichmäßig alle Gefäße mechanisch schädigen und so das Remodeling induzieren. Die primäre pulmonale Hypertonie 1 Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Gießen. Embolie Vitium cordis PVH Mechan. Streß Remodeling ist dadurch charakterisiert, dass keine andere Erkrankung als Ursache der pulmonalen Hypertonie vorliegt. Hier gibt es starke Hinweise auf eine genetische Determinierung der Erkrankung. Diagnostische Klassifikation Nach der aktuellen WHO-Klassifikation der pulmonalen Hypertonie von Evian 1998 wird die primäre pulmonale Hypertonie mit einigen verwandten Erkrankungen in die Gruppe der pulmonalarteriellen Hypertonie eingeordnet. Diese Erkrankungen werden somit von den sekundären pulmonalen Hypertonien abgegrenzt, bei denen man einen gesicherten kausalen Zusammenhang zwischen einer Grundkrankheit und der pulmonalen Hypertonie annimmt. Dieser Ausdruck sekundäre pulmonale Hypertonie wird also gegenwärtig nur noch akzeptiert für die chronischen Lungenerkrankungen, Schwache Auslöser Leber-CI App.-Züg./Amphet. HIV unbekannt PPH PVOD PCH genet. Dispos. Pathomechanismen Pulmonale Hypertonie TOS Kollagenose Obliteration Inflammation Vasokonstriktion Hypoxie COPD Fibrose Thrombose Abbildung 1. Pathogenese der pulmonalen Hypertonie. PVH: pulmonalvenöse Hypertonie, Leber-CI: Leberzirrhose, App.-Züg.: Appetitzügler (Dexphenfluramin, Fenfluramin, Aminorex), Amphet.: Amphetamine, HIV: HIV-Infektion, PPH: primäre pulmonale Hypertonie, PVOD: pulmonale venookklusive Erkrankung, PCH: pulmonalkapilläre Hämangiomatose, TOS: toxic oil syndrome (Spanien, 1982), COPD: chronisch obstruktive Lungenkrankheit, HPV: hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (Euler-Liljestrand-Mechanismus). HPV 463

2 die kongestiven Herzerkrankungen und die chronische Lungenembolie. Die aktuelle WHO-Klassifikation kann nachgelesen werden im Internet unter Therapie der sekundären pulmonalen Hypertonie Allgemein gilt, dass die Therapie der Grundkrankheit im Vordergrund steht. Erst wenn hierdurch keine ausreichende Besserung zu erzielen ist, kommt eine spezifische Therapie der pulmonalen Hypertonie in Betracht. Hypoxische Form der pulmonalen Hypertonie Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen weisen in etwa 50% der Fälle ein Cor pulmonale auf. Dabei ist jedoch häufig der pulmonale Druck im Normbereich oder allenfalls leicht erhöht, der pulmonale Gefäßwiderstand ist auf 150 und 300 dyn s cm -5 leicht erhöht, fällt aber bei Belastung kaum ab. Dadurch steigt der pulmonale Druck unter körperlicher Belastung überproportional an. Therapeutisch steht die Beseitigung von bronchialer Obstruktion und Inflammation im Vordergrund sowie eine Beseitigung der alveolären Hypoxie. Dies gelingt meist durch eine Langzeitsauerstofftherapie, manchmal aber erst in Kombination mit einer intermittierenden nächtlichen Heimbeatmung. Wenn die spezifischen Therapieansätze wie bei der pulmonalarteriellen Hypertonie erwogen werden müssen, ist allerdings zu bedenken, dass beispielsweise systemisch applizierte Prostanoide und Calciumantagonisten ein vorbestehendes Perfusions-Ventilations-Missverhältnis und damit die arterielle Hypoxie weiter verschlimmern. Chronisch thromboembolische Form der pulmonalen Hypertonie Die chronische Lungenembolie ist sehr viel seltener als die akute Lungenembolie und wird wie diese häufig verkannt. Diagnostisch erweist sich die Perfusionsszintigraphie als wertvolles Werkzeug. Therapeutisch steht die lebenslange Antikoagulation mit einem Ziel-INR von 2,5 3,5 im Vordergrund. Wenn nach mehr als 3 Monaten einer solchen Therapie noch immer eine pulmonale Hypertonie mit einem Mitteldruck über 30 mm Hg vorhanden ist, so sollte in einem erfahrenen Zentrum die Indikation zur Pulmonalis-Thrombendarteriektomie (PTEA) evaluiert werden. Die Operation weist in spezialisierten Zentren ausgezeichnete Ergebnisse bei einem vertretbaren Operationsrisiko (ca. 10%) auf. Kommt eine solche Operation nicht in Frage, so bieten sich medikamentöse Therapieansätze an wie bei der pulmonalarteriellen Hypertonie. Allerdings liegen nur für inhalatives Iloprost kontrollierte Studiendaten vor (s. unten). Angeborene Herzvitien Patienten mit einem angeborenen Herzvitium haben, bezogen auf den pulmonalen Druck, eine viel bessere Prognose als solche mit einer primären pulmonalen Hypertonie. Solange die Patienten in einem kompensierten und stabilen Zustand sind, fällt eine Therapieempfehlung außerordentlich schwer. Es gibt keine Therapiemaßnahme, für die ein Benefit bezüglich der Lebensqualität oder der Lebenserwartung bewiesen wäre. Das gilt sowohl für die Antikoagulation als auch für die Sauerstofftherapie und den Aderlass. Verschlechtert sich allerdings der Zustand des Patienten und es ergeben sich Anzeichen der kardialen Dekompensation, so verschlechtert sich die Prognose rapide. Nun bietet sich als therapeutische Option die Herz- Lungen-Transplantation oder die Lungentransplantation mit gleichzeitiger Korrektur des Vitiums. Als weitere medikamentöse Optionen bieten sich wieder die unten beschriebenen Ansätze wie bei der pulmonal arteriellen Hypertonie. Bisher gibt es allerdings keine kontrollierten Studiendaten und die meisten bisher publizierten unkontrollierten Studien nutzten die risikoreiche und nebenwirkungsträchtige Dauerinfusion mit Prostazyklin. Pulmonalvenöse Hypertonie Die pulmonalvenöse Hypertonie, ebenfalls in der Evian-Klassifikation eine eigenständige Gruppe, ist dadurch charakterisiert, dass der pulmonale Kapillardruck erhöht ist. Die häufigste Ursache sind Linksherzerkrankungen und Klappenvitien. Hier sind klare Richtlinien für eine optimierte Therapie der Grundkrankheit vorhanden. Spezifische medikamentöse Ansätze zur Senkung des präkapillären pulmonalen Gefäßwiderstandes bergen die Gefahr des Lungenödems. Insbesondere intravenöses Prostazyklin gilt als kontraindiziert, nachdem eine prospektive randomisierte Studie einen Überlebensnachteil der therapierten Patienten nachwies. Prostanoide haben allenfalls einen Stellenwert in der Behandlung der seltenen pulmonalen venookklusiven Erkrankung, dürfen allerdings hier nur gering dosiert werden, wenn kein Lungenödem riskiert werden soll. Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie Den Erkrankungen aus der Gruppe der pulmonalarteriellen Hypertonie ist gemeinsam, dass es jeweils Hinweise auf eine Wirksamkeit von Prostanoiden gibt. Die aktuellen Studien schlossen aber nur Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie und Kollagenose-assoziierter pulmonaler Hypertonie ein, während pulmo- 464

3 nale Hypertonien assoziiert mit Links-rechts-Shunt, mit portaler Hypertension, mit HIV-Infektion meist ausgeschlossen waren. Konventionelle Therapie Bei der Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie sind einige allgemeine Regeln zu beachten. Die Patienten müssen angehalten werden, solche Anstrengungen zu vermeiden, die zur Dyspnoe führen. Eine arterielle Hypoxie muss optimiert behandelt werden, Infekte müssen rigoros therapiert werden. Schwer kranke Patienten sollten ein Antibiotikum zu Hause auf Vorrat haben, um es nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt rasch einsetzen zu können. Unter den Medikamenten haben Diuretika und eine lebenslange Antikoagulation einen gesicherten Stellenwert. Der Ziel-INR für Patienten ohne thromboembolische Ereignisse und plasmatische Thromboserisiken liegt bei Es ist wichtig zu beachten, dass Betablocker in aller Regel einen sehr ungünstigen Effekt auf die pulmonale Hypertonie ausüben, indem sie die rechtsventrikuläre Funktion verschlechtern und eine vorbestehende Neigung zur pulmonalen Vasokonstriktion verstärken. Es muss auch erwähnt werden, dass weder ACE-Antagonisten noch Nitrate einen gesicherten Stellenwert in der Therapie dieser Erkrankungen haben. Schätzung der NYHA Klasse Akute Testung mit kurzwirksamen Vasodilantien NYHA I II NYHA III IV Rekompensation Supportive Therapie Konventionelle Ther. Konventionelle Ther. Antikoagulation Spezifische Therapie Hoch dosierte CAA klinisch und hämodynamisch stabil? Fortsetzung der medikamentösen Th. Nonresponder ja Verschlechterung oder keine Besserung aus NYHA IV Atriale Septostomie/ Lungentransplant. Spezifische Medikamente zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie Hoch dosierte Calciumantagonisten Hoch dosierte Calciumantagonisten verbessern die Lebenserwartung solcher Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, die stark auf pulmonale Vasodilatanzien reagieren. Nach üblichen Kriterien sind dies etwa 20 25% aller PPH-Patienten. Nur etwa die Hälfte dieser Patienten allerdings kann langfristig erfolgreich mit dieser vergleichsweise einfachen und kostengünstigen Therapie behandelt werden. Die Identifikation dieser Patienten gelingt am einfachsten und sichersten mittels Inhalation von NO bei liegendem Swan-Ganz-Katheter. Eine ausgeprägte Reaktion des pulmonalen Druckes und Widerstandes auf NO sagt eine ähnlich gute Reaktion auf Calciumantagonisten voraus [1]. Ein möglicher Therapiealgorithmus ist in Abbildung 2 wiedergegeben. Nach der Prüfung des klinischen Schweregrades wird eine akute Testung des pulmonalen Druckes und Widerstandes mit einem kurz wirksamen Vasodilatator durchgeführt. Wenn eine starke vasodilatorische Antwort nachweisbar ist, wird die konventionelle Therapie um eine hoch dosierte Calciumantagonistentherapie erweitert. Diese wird lebenslang fortgesetzt, solange keine klinische Verschlechterung nachweisbar ist. Die Nonresponder werden im NYHA- Stadium I und II mit einer supportiven Therapie plus Antikoagulation behandelt, im Stadium III IV erhalten sie neben der konventionellen Therapie spezifische Medikamente, welche eine nachgewiesene Wirksamkeit bei schwerer pulmonaler Responder Hypertonie haben. Verbessern sich die Patienten nicht oder nicht ausreichend, muss eine Lungentransplantation erwogen werden. klinisch und hämodynamisch stabil? Fortsetzung der medikamentösen Th. Abbildung 2. Algorithmus zur Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie. Als kurz wirksame Vasodilatanzien werden inhaliertes NO, inhaliertes Iloprost, intravenöses Prostazyklin und intravenöses Adenosin verwendet. Supportive Therapie: körperliche Schonung, Diuretika, Digitalis, Sauerstoff. Konventionelle Therapie: supportive Therapie + Antikoagulation. CAA: Calciumantagonisten. Bevor ein Responder eine hoch dosierte Therapie mit CAA erhalten darf, muss eine manifeste rechtsventrikuläre Dekompensation beseitigt werden. ja Prostazyklin und seine Analoga Intravenöses Prostazyklin: Mit intravenösem Prostazyklin wurde die erste erfolgreiche Langzeittherapie der primären pulmonalen Hypertonie durchgeführt [2] und hat sich in den folgenden Jahren trotz fehlender Zulassung immer mehr durchgesetzt. Erstmals erfolgte die Zulassung 1995 in den USA zur Therapie der primären pulmonalen Hypertonie im NYHA-Stadium III IV und wurde später um die Sklerodermie- 465

4 assoziierten pulmonalen Hypertonien erweitert. Die Therapieerfolge sind unter anderem daran zu erkennen, dass die Zahl der Lungentransplantationen bei primärer pulmonaler Hypertonie drastisch zurückgegangen ist. Die Therapie hat allerdings auch erhebliche Komplikationsrisiken und Nebenwirkungen in Form von Katheterkomplikationen und Kiefer-, Bein- und Kopfschmerzen sowie Durchfällen und Aszites. Die Therapie muss einschleichend begonnen werden, weil sonst systemischer Druckabfall droht. Vorbestehende Ventilations-Perfusions-Verteilungsstörungen werden verschlimmert. Ein weiterer Nachteil ist die Tachyphylaxie, die zu einer Dosissteigerung alle 2 4 Wochen und zu entsprechend hohen Therapiekosten führt. Die Kosten belaufen sich bei einer Dosis von 50 ng/kg/min auf ca. Euro , /Jahr allein für das Medikament. Intravenöses Iloprost: Eine Alternative zum intravenösen Prostazyklin stellt intravenöses Iloprost dar. Die Substanz, ein stabiles Prostazyklinanalogon, ist in Europa in mehreren Indikationen aus dem Bereich der arteriellen Verschlusskrankheit zugelassen und in Neuseeland auch in der Indikation primäre und sekundäre pulmonale Hypertonie. Iloprost hat aufgrund seiner chemischen Stabilität einige praktische Vorteile gegenüber Prostazyklin und bietet mit seiner längeren Plasmahalbwertszeit einen gewissen Schutz bei unbeabsichtigten Therapieunterbrechungen. Inhalatives Iloprost: Die Anatomie der Lunge bietet eine Möglichkeit, auf inhalativem Wege die präkapillären Widerstandsgefäße der Lunge zu erreichen, da diese allseits umgeben von alveolären Oberflächen sind. Wir konnten zeigen, dass die Inhalation gleich starke Effekte auf den pulmonalen Gefäßwiderstand ausübte wie eine maximale, gerade noch tolerierbare intravenöse Gabe, ohne aber den systemischen Druck zu senken und Nebenwirkungen zu verursachen [3]. Es konnte also eine pulmonale Selektivität der inhalierten Substanz nachgewiesen werden. Auch eine intrapulmonale Selektivität konnte zunächst bei ARDS-Patienten [4] und Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung nachgewiesen werden [5]. Inhalatives Iloprost, ein stabiles Analogon von Prostazyklin, hatte eine gleich gute Wirkung auf den pulmonalen Druck und Widerstand, allerdings hielt diese Wirkung deutlich länger an und ermöglichte so eine Dauertherapie mit lediglich sechs Inhalationen pro Tag. Im direkten Vergleich von inhalativem NO und inhalativem Iloprost konnte eine überlegene Wirkung des Prostanoids auf den pulmonalen Gefäßwiderstand nachgewiesen werden [6]. Unter einer Dauertherapie mit sechs bis neun Iloprost Inhalationen/Tag konnte in einer multizentrischen deutschen Anwendungsbeobachtung eine Rekompensation aus der Rechtsherzdekompensation erzielt werden [7]. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Anwendung über 1 Jahr berichtet [8]. Aktuell wurden zwei kontrollierte, prospektive, zulassungorientierte Studien durchgeführt. Eine Studie schloss 63 Patienten ein, welche über 2 Jahre hinweg mit inhaliertem Iloprost behandelt wurden. Die andere Studie, eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie (Aerosolized Iloprost Randomized, AIR), wurde in 37 europäischen Zentren durchgeführt. Es wurden insgesamt 203 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, Kollagenose-assoziierter pulmonaler Hypertonie und nicht operabler chronischer Lungenembolie eingeschlossen, von denen fast die Hälfte im NYHA-Stadium IV war. Nach 3 Monaten war eine signifikante Überlegenheit der Iloprosttherapie beim primären Endpunkt der Studie nachweisbar. Dieser wurde nur erreicht, wenn sowohl eine Verbesserung der NYHA-Klasse als auch eine mindestens 10%ige Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke ohne klinische Verschlechterung und Tod festgestellt wurde. Auch sekundäre Endpunkte wie Hämodynamik und Lebensqualität wurden signifikant verbessert. Mit einer Zulassung dieser Therapieform in Europa wird Ende 2002 gerechnet. Beraprost: Das stabile Prostazyklinanalogon Beraprost besitzt in Japan eine Zulassung für die Therapie der primären und sekundären pulmonalen Hypertonie, es lagen der Zulassung jedoch keine Studiendaten zugrunde, die westlichen Standards genügten. In Europa wurde eine doppelblinde randomisierte Studie bei Patienten mit PPH und sekundären pulmonalen Hypertonieformen durchgeführt, wobei Patienten in NYHA- Stadium IV ausgeschlossen wurden. Die Therapie zeigte einen signifikanten Therapieerfolg auf den 6-Minuten-Walk, der allerdings allein der Subgruppe der PPH-Patienten zuzuschreiben war und unter einer hohen Dosis von ca. 4 5 Tbl. erzielt wurde. Nach gegenwärtiger Expertenmeinung hat diese Therapie allenfalls einen Stellenwert für leichtere Formen der PPH und Sklerodermie-assoziierten pulmonalen Hypertonie. Treprostinil (Remodulin): Das subkutane Treprostinil steht kurz vor der Zulassung in den USA. Seine Indikation wird allerdings durch teilweise ausgeprägte lokale Nebenwirkungen eingeschränkt. Endothelinantagonisten Der dual selektive Endothelinrezeptorblocker Bosentan zeigte in einer Pilotstudie [9] und in einer groß angelegten, weltweiten, randomisierten, doppelblinden 466

5 Studie (BREATHE-1) einen signifikanten Therapieeffekt bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie und Sklerodermie-assoziierter pulmonaler Hypertonie [10]. Patienten mit Lungenfibrosen jeglicher Genese wurden allerdings ausgeschlossen. Eine Zulassung wurde bereits in den USA und Kanada ausgesprochen und wird noch in diesem Jahr für Patienten in der geprüften Indikation im NYHA-Stadium III in Europa erwartet. Es liegen erst wenige Langzeiterfahrungen in dieser Indikation vor. Das Problem der Medikation besteht in einer Hepatotoxizität, die in ca. 11% der Fälle auftritt. Phosphodiesteraseblocker Die Phosphodiesterasen bauen in den glatten Muskelzellen der Lungenarterien das camp und cgmp ab und limitieren damit den Effekt der endogenen und exogenen vasodilatorischen Mechanismen. Der Phosphodiesterase-5-spezifische PDE-Blocker Sildenafil (Viagra) besitzt eine starke pulmonal vasodilative Wirkung und hat bereits in vielen Einzelfällen zu hervorragenden klinischen Effekten und einer langfristigen Verbesserung des pulmonalen Drucks und Widerstandes geführt. Es gibt Hinweise auf eine intrapulmonal selektive Wirkung, die auf eine vorteilhafte Interaktion mit der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion hinweisen. Außerdem liegt eine vorteilhafte Interaktion in der Kombination mit inhalativem Ilomedin vor [11, 12]. Kontrollierte Studien zu diesem Therapieansatz sind allerdings leider noch nicht verfügbar. Ausblick Aufgrund der umfangreichen wissenschaftlichen Anstrengungen und aufgrund des gestiegenen Interesses der pharmazeutischen Industrie sind in den letzten Jahren gleich mehrere neue Therapieoptionen für Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie verfügbar geworden. Die klinischen Fragen der nächsten Jahre werden sich darauf konzentrieren, ob Patienten mit sekundären pulmonalen Hypertonien tatsächlich von den gleichen Therapieformen profitieren wie die primäre und die Kollagenose-assoziierte pulmonale Hypertonie. Außerdem wird es um die Frage gehen, welche Auswirkung die Kombination verschiedener wirksamer Medikamente hat. Wenn man an die Entwicklung der heute üblichen Blutdrucktherapie denkt, so ist zu erwarten, dass auch für eine erfolgreiche Behandlung der pulmonalen Hypertonie Kombinationstherapien notwendig sein werden. Es bleibt zu hoffen, dass diese notwendige klinische Entwicklung nicht an den begrenzten finanziellen Ressourcen scheitert, welche unser Gesundheitssystem derzeit aufzuweisen scheint. Literatur 1. Sitbon O, Humbert M, Jagot JL, Taravella O, Fartoukh M, Parent F, Herve P, Simonneau G. Inhaled nitric oxide as a screening agent for safely identifying responders to oral calcium-channel blockers in primary pulmonary hypertension. Eur Resp J 1998; 12: Higenbottam T, Wheeldon D, Wells F, Wallwork J. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin). Lancet 1984;1: Olschewski H, Walmrath D, Schermuly R, Ghofrani, F Grimminger HA, Seeger W. Aerosolized prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1996;124: Walmrath D, Schneider T, Pilch J, Grimminger F, Seeger W. Aerosolised prostacyclin in adult respiratory distress syndrome. Lancet 1993;342: Olschewski H, Ghofrani HA, Schermuly R, Walmrath D, Temmesfeld-Wollbrück B, Grimminger F, Seeger W. Inhaled prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: Hoeper MM, Olschewski H, Ghofrani HA, Wilkens H, Winkler J, Borst MM, Niedermeyer J, Fabel H, Seeger W, and the German PPH study group. A comparison of the acute hemodynamic effects of inhaled nitric oxide and aerosolized iloprost in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2000;35: Olschewski H, Ghofrani HA, Schmehl T, Wilkens H, Winkler J, Höper MM, Behr J, Kleber F-X, Seeger W, and the German PPH study group. Inhaled iloprost to treat severe pulmonary hypertension. An uncontrolled trial. Ann Intern Med 2000;132: Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, Adler-Schuermeyer A, Spiekerkoetter E, Niedermeyer J, Hamm M, Fabel H. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med 2000;342: Channick R, Badesch DB, Tapson VF, Simonneau G, Robbins I, Frost A, Roux S, Rainisio M, Bodin F, Rubin LJ. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a placebo-controlled study. Lancet 2001;358: Rubin LJ,Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Eng J Med 2002;346: Wilkens H, Guth A, Konig J, Forestier N, Cremers B, Hennen B, et al. Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001;104: Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Olschewski H, Schermuly RT, Weissmann N, et al. Combination therapy with oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 2002;136: Korrespondenzanschrift Horst Olschewski Medizinische Klinik II Zentrum für Innere Medizin Universitätsklinikum Gießen Klinikstrasse Gießen Deutschland Telefon (+49/641) , Fax horst.olschewski@innere.med.uni-giessen.de 467