Rechtsherzbelastung und nächtliche Hypoxämien bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

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1 Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. K. Rasche Dienstort: Kliniken St. Antonius Wuppertal Zentrum für Innere Medizin Schwerpunkt Pneumologie Rechtsherzbelastung und nächtliche Hypoxämien bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum Vorgelegt von Monika Franke aus Mülheim-Ruhr 2002

2 Dekan: Referent: Prof. Dr. med. G. Muhr Prof. Dr. med. K. Rasche Tag der mündlichen Prüfung:

3 INHALTSVERZEICHNIS 1. Einleitung Chronisch-Obstruktive Lungenerkrankungen Pathomechanismen bei COPD 4 2. Fragestellung 8 3. Patienten und Methodik 3.1. Patientenkollektiv Ganzkörperplethysmographie Spirometrie/ Pneumotachographie (Fluß-Volumen-Kurve) Klinische Untersuchung arterielle Blutgasanalyse Röntgenaufnahme der Thoraxorgane Elektrokardiogramm Nächtliche Pulsoximetrie Statistische Methoden Ergebnisse 4.1. Patientenkollektiv und Erkrankungsverteilung Lungenfunktion arterielle Blutgasanalyse Pulsoximetrie Diskussion Zusammenfassung Abkürzungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis 9. Literaturverzeichnis 44

4 Abkürzungsverzeichnis B BE BMI COPD E EKG FEV 1 FEV 1 /IVC FVC HF IGV IVC Bronchitis chronisch-obstruktive Bronchitis und Lungenemphysem Body Mass Index chronisch-obstruktive Lungenerkrankung Lungenemphysem Elektrokardiogramm forciertes exspiratorisches Volumen in der 1. Sekunde Tiffeneau-Index funktionelle Vitalkapazität mittlere Herzfrequenz intrathorakales Gasvolumen inspiratorische Vitalkapazität MEF 50/25 maximaler exspiratorischer Fluß bei 50% bzw. bei 25% der FVC n n.s. O 2 p PaCO 2 PaO 2 REM RHBZ R t SaO 2 SaO 2 m Anzahl der Patienten nicht signifikant Sauerstoff Irrtumswahrscheinlichkeit arterieller Kohlendioxidpartialdruck arterieller Sauerstoffpartialdruck rapid-eye-movement Schlaf Rechtsherzbelastungszeichen Atemwegswiderstand arterielle Sauerstoffsättigung mittlere SaO 2 der Meßzeit

5 SaO 2 min t90 t85 vs minimale SaO 2 der Meßzeit Zeitdauer SaO 2 kleiner/gleich 90% in Prozent der Meßzeit Zeitdauer SaO 2 kleiner/gleich 85% in Prozent der Meßzeit versus

6 1.Einleitung 1.1. Obstruktive Lungenerkrankungen Unter dem Begriff der obstruktiven Lungenerkrankungen werden alle Ventilationsstörungen zusammengefaßt, die mit einer Erhöhung der bronchopulmonalen Strömungswiderstände bei häufig gleichzeitigem Bestehen einer chronischen Bronchitis und/oder einem Lungenemphysem einhergehen. Gemeinsamkeiten bestehen bei allen Erkrankungen in Hinblick auf ätiologische Faktoren, pathogenetische Mechanismen und die klinische Symptomatik. Drei verschieden definierte Krankheitsbilder müssen jedoch innerhalb der Gruppe der obstruktiven Lungenerkrankungen unterschieden werden (Schultze-Werninghaus 1996): 1. Asthma bronchiale Hierbei handelt es sich um eine Erkrankung, die durch eine Hyperreagibilität der Atemwege gekennzeichnet ist, die auch in beschwerdefreien Intervallen nachgewiesen werden und bei der im Gegensatz zur chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung die Atemwegsobstruktion völlig fehlen kann (Schultze-Werninghaus 1989). Der Grad der Hyperreagibilität ist in Abhängigkeit von exogenen und wahrscheinlich auch endogenen Faktoren (Virusinfekte, IgE-Synthese, allergische Entzündung der Mukosa) variabel. Häufig besteht ein unmittelbarer Zusammenhang zwischen Allergenexposition und Asthma. Darüber hinaus wird ein weiterer Anteil von Anfallsauslösern, sogenannte unspezifische Reize, nur deshalb wirksam, weil aufgrund der Hyperreagibilität eine Anfallsbereitschaft besteht (Schultze-Werninghaus 1996). Je ausgeprägter die Hyperreagibilität, desto eher bestehen auch Symptome und umso ungünstiger ist die Prognose des Asthmas (Kelly et al 1988, Gerritsen et al 1989, Josephs et al 1990). Eine (asymptomatische) Hyperreagibilität scheint dem Beginn eines Asthma bronchiale vorauszugehen (Hopp et al 1990).

7 2. Chronische Bronchitis Leitsymptome sind hierbei Husten und Auswurf, die Erkrankung kann sowohl mit als auch ohne Obstruktion einhergehen. Die Bezeichnung chronisch setzt das tägliche Vorkommen beider Symptome während eines Zeitraumes von mindestens drei aufeinanderfolgenden Monaten pro Jahr in mindestens zwei aufeinander folgenden Jahren voraus (WHO 1961). Diese Definition gibt in ihrer bestehenden Form keinen Hinweis darauf, ob gleichzeitig eine Obstruktion vorliegt oder nicht. Daher sollte bei Vorliegen von erhöhten Atemwegswiderständen die Bezeichnung chronischobstruktive Bronchitis vorgezogen werden. Eine heute noch geläufige Einteilung nach klinischen Gesichtspunkten sowie funktioneller Symptomatologie unterschied den Bronchitis-Typ / Blue Bloater (hypoxämische, hyperkapnische, zyanotische Patienten mit Polyglobulie) vom Emphysem-Typ / Pink Puffer (hypokapnische schlanke Patienten mit starker Dyspnoe). Da zahlreiche Mischtypen existieren, ist diese Einteilung heute nicht mehr üblich (Schultze-Werninghaus 1996). 3. Lungenemphysem Das Lungenemphysem wird als irreversible Erweiterung und Destruktion der verschiedenen Anteile des Azinus distal der Bronchioli terminales der Lunge definiert. Charakteristisch ist das erhöhte Gasvolumen in den Alveolen mit Verminderung der alveolokapillären Oberfläche durch Destruktion der Alveolarwände. Dieses läßt sich klinisch, röntgenologisch und funktions-analytisch nachweisen. Eine Abgrenzung des irreversiblen diffusen Lungenemphysems vom reversiblen Volumen pulmonum auctum ist erforderlich. Bleibt die Überblähung der Lunge trotz optimaler Behandlung bei einer bereits bestehenden Obstruktion nachweisbar, so ist die Diagnose Lungenemphysem wahrscheinlich.

8 In einem Definitionsversuch (Snider 1985) wurden folgende Erscheinungs-bilder voneinander abgegrenzt: - Erkrankungen mit vergrößerten Lufträumen ohne Destruktion, z.b. kongenital oder erworben (Down-Syndrom, nach Pneumonektomie). - Irreversible Überblähung mit Destruktion, ohne Fibrosierung (Emphysem). - reversible Überblähung mit Destruktion und Fibrosierung (Irreguläres oder Narbenemphysem ) In Abhängigkeit von der Lokalisation des betroffenen Azinusanteils werden folgende Emphysemformen unterschieden (Snider 1988): Zentrilobuläres oder zentriazinäres Emphysem Befall der proximalen Anteil der Bronchioli respiratorii, vor allem in den kranialen Lungenabschnitten. Häufig mit einer chronischen Bronchitis vergesellschaftet und typisch bei Rauchern. Paraseptales oder periazinäres Emphysem Befall des distalen Azinus entlang fibröser Septen vor allem in den kranialen Lungenabschnitten, bei pleuranahem Befall Bezeichnung als Mantelemphysem Panlobuläres oder panazinäres Emphysem Befall des gesammten Azinus vor allem in den kaudalen Lungenabschnitten, schwerste Verlaufsformen treten beim Alpha 1- Antiproteasemangel auf. Fokales Emphysem diffuse Form des zentroazinären Emphysems.Typisch bei z.b. vermehrter Staubbelastung.

9 Auch die makroskopische Beurteilung ermöglicht eine Einteilung in verschiedene Formen (Morgenroth 1987) : Vesikuläres Emphysem: 1-5 mm große Bläschen. Kleinblasiges vesikales Emphysem: Hohlräume von 2-20 mm Durchmesser mit herdförmiger Verteilung meistens in den Lungenobergeschossen. Großblasiges oder bullöses Emphysem: Hohlräume über 20 mm Durchmesser,die Faustgröße erreichen können und meistens in den Randbezirken ausgebildet sind. 1.2.Pathomechanismen bei COPD Eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Obstruktion spielt die Kontraktion der glatten Muskulatur der peripheren Atemwege. Der häufig inadäquat erhöhte Muskeltonus der glatten Muskulatur führt zur Vorwölbung der Atemwegsmucosa in das Bronchiallumen, wodurch der Querschnitt des Bronchiallumens stark verkleinert und der mechanische Widerstand für die Ausatmungsluft stark erhöht wird (Kuwano et al 1993). Desweiteren führt eine pathologisch erhöhte Entzündungsaktivität in der Bronchialschleimhaut, die durch das Vorhandensein von zahlreichen Entzündungszellen charakterisiert ist, zu einem Ödem der Mucosa. Langfristig kann diese chronische Inflam-mation zur peribronchialen Fibrosierung mit chronischer Fixierung der verengten Bronchiolen-Lumens führen (Matsuba et al 1989). Die beim

10 Lungenemphysem beobachteten bullösen Veränderungen der Lunge resultieren aus einer chronischen Destruktion der Alveolarwände. Durch Abnahme der elastischen und bindegewebigen Verstrebungen zwischen benachbarten terminalen Bronchien kommt es zur Rarefizierung des Lungengerüstes. Das exspiratorische Kollabieren der kleinen Atemwege wird dadurch begünstigt, welches eine erhebliche exspiratorische Flußlimittierung und eine Überblähung im Bereich der Alveolen zur Folge hat (Kim et al 1991). Bei vollständigem Kollaps einzelner Bronchien bleibt gefesselte Luft (trapped air) in den nachgeschalteten Bezirken des Respirationstraktes zurück. Werden einzelne Alveolen überhaupt nicht belüftet, kommt es zur Shunt-Perfusion.. Inflammationsprozesse scheinen bei der multifaktoriellen Entstehung der chronischen Obstruktion im Mittelpunkt zu stehen. Neutrophille Granulozyten sind der dominierende Zelltyp, welcher durch die Freisetzung zahlreicher Zytokine, protolytischer Enzyme und Oxydantien weitreichende Gewebs-schäden verursacht (Rennard 1997). Die Obstruktion ist inhomogen über die Lunge verteilt. Daraus resultiert eine regional unterschiedliche alveoläre Ventilation mit Reduktion des O 2 -Partialdruckes und Anstieg des alveolären CO 2 - Partialdrucks. In den minderbelüfteten Bereichen kommt es zu einer Konstriktion der kleinen Pulmonalarterien zugunsten der besser ventilierten Areale (v.euler-liljestrand 1946). Verschiedene bis jetzt nicht vollständig geklärte Pathomechanismen führen außerdem zu einer hypoxischen Vasokonstriktion. Es bestehen Verteilungsstörungen mit Inhomogenitäten der regionalen Verhältnisse von alveolärer Ventilation zur Perfusion. Die Folge ist ein pathologischer Gasaustausch. Der arterielle PaCO 2 kann bei vermindertem PaO 2 zunächst noch durch eine Erhöhung des Atemminutenvolumens im Normbereich gehalten werden, dies setzt jedoch die Konstriktion des Lungengefäßbettes in minderventillierten Lungenabschnitten voraus, welches auf Dauer eine abnorme Rechtsherzbelastung darstellt und die allmähliche Entwicklung eines Cor pulmonale begünstigt. Bei fortgeschrittener Erkrankung ist es aufgrund des zu hohen Energieverbrauchs und der daraus resultierenden Muskelermüdung nicht mehr möglich, den PaCO 2 durch ein weiteres Erhöhen des Atemminutenvolumens konstant zu halten, und es kommt zur Hyperkapnie. Akute Exazerbationen, Infektionen oder eine hinzutretende Herzinsuffizienz können die Ventilations-Perfusions-Verteilungsstörungen aggravieren und den Gasaustausch weiter beeinträchtigen. Als wesentliche Ursachen einer gestörten Atmung werden vier verschiedene Pathomechanismen angesehen. Das gleichzeitige Auftreten verschiedener Störungen bei einem Patienten ist möglich. Die

11 Atemmuskelermüdung ist die häufigste Ursache der respiratorischen Globalinsuffizienz, d.h. der Hyperkapnie und Hypoxämie. Infolge der chronischen Überbelastung der Atemmuskulatur kommt es hier zur Schonatmung. Die Hypoventilation stellt einen Sparmechanismus dar, wobei zur Schonung der Atemmuskulatur bewußt die Folgen einer Hypoxämie mit ihren Kompensationsmechanismen (Polyglobulie, Cor pulmonale u.s.w.) in Kauf genommen werden (Köhler, Crie'e, Raschke 1996). Bei der Gasaustauschstörung ist die Atemmuskulatur intakt, es liegt eine isolierte Hypoxämie vor. Dies ist insbesondere häufig beim Emphysem der Fall. Patienten mit isolierter Reduktion der Gasaustauschfläche haben typischerweise eine deutlich erhöhte Ruheventilation. In der Regel ist infolge der oft nur geringen bronchialen Obstruktion die Atemmuskulatur bzw. das Zwerchfell noch im Kompensationsbereich belastet, d.h. es entwickelt sich lange keine Hyperkapnie. Im Endstadium der Erkrankung kann es dann infolge weiterer Steigerung des Atemminutenvolumens über einen Schwellenwert zur Schonatmung mit Hypoventilation und Hyperkapnie kommen. Erst wenn eine Hyperkapnie (anfangs nur nachts) auftritt, kommt es bei diesen Patienten über die konsekutive alveoläre Hypoxie zur Erhöhung des Pulmonalisdrucks in Ruhe. Ansonsten zeigen diese Patienten nur eine pulmonale Hypertonie unter Belastung. Ist eine deutliche Ruhedyspnoe mit einem po 2 unter 50 mmhg vorhanden, kommt es früh zu einer pulmonalen Hypertonie und damit zum Cor pulmonale (Köhler, Crie'e, Raschke 1996). Liegt eine isolierte Störung des Atmungsreglers mit dem Resultat der alveolären Hypoventilation vor, spricht man von Atemantriebsstörung. Diese Erkrankung ist selten, führt aber in gleicher Weise zur Ausprägung eines Cor pulmonale mit sekundären Blutveränderungen. Häufig sind diese primären Hypoventilationssyndrome im Schlaf verstärkt oder kommen in einzelnen Fällen nur im Schlaf vor. Als weitere ausschließlich schlafbezogene Atmungsstörung ist die rezidivierende pharyngeale Obstruktion zu nennen. Durch Unfähigkeit des Organismus, die Atemwege permanent freizuhalten kommt es zum inkompletten ( obstruktivem Schnarchen ) bzw. kompletten (Apnoe) Verschluß der Atemwege. Mit längerer Apnoedauer und zunehmendem Alter der Patienten treten dann im Schlaf häufig auch rezidivierende Hypoxämien und Hyperkapnien auf (Köhler et al 1996). Ein pathologisches Sauerstoffprofil im Schlaf weisen ca. ein Drittel der im Wach-und Ruhezustand normoxämisch und normokapnischen COPD-Patienten in stabiler Krankheitsphase auf. Durch diese hohen Prävalenz stellen schlafbezogene Hypoxämien bei COPD-Patienten eine bedeutende schlafbezogene Atmungsstörung

12 dar, deren klinischen Folgen noch unklar sind. Akut führen nächtliche Hypoxämien zu pulmonalen Blutdruckspitzen, ob und in welchem Ausmaß sie zur Ausbildung einer auch tagsüber bestehenden pulmonalen Hypertonie, deren Entstehung multifaktorieller Genese ist, führen können, konnte zur Zeit noch nicht abschließend geklärt werden (Rasche et al 2001).

13 2. Fragestellung Unter Berücksichtigung der im Kapitel 1 dargestellten Sachverhalte stellen sich insbesondere folgende Fragen im Zusammenhang mit nächtlichen Hypoxämien bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung: 1. Wie häufig treten bei am Tage normoxämischen COPD-Patienten Zeichen vermehrter Rechtsherzbelastung auf? 2. Unterscheidet sich das Ausmaß bzw. die Dauer der nächtlichen Hypoxämien bei Patienten mit und ohne Rechtsherzbelastungszeichen? 3. Treten Rechtsherzbelastungszeichen bei den einzelnen Krankheitsbildern mit unterschiedlicher Häufigkeit auf?

14 3. PATIENTEN UND METHODIK 3.1. Patientenkollektiv Es wurden 178 Patienten konsekutiv untersucht, bei denen im Rahmen eines stationären Aufenthaltes in der Abteilung für Pneumologie, Allergologie und Schlafmedizin der Medizinischen Klinik und Poliklinik der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum (Leitender Arzt: Univ.- Prof. Dr. med G. Schultze-Werninghaus), eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung in Verbindung mit den klinischen Symptomen einer Atemwegsobstruktion (Luftnot, Husten, Auswurf) gesichert war. Alle Patienten befanden sich in einer stabilen Krankheitsphase (am Ende ihres Klinikaufenthaltes) und wiesen einen in Ruhe gemessenen arteriellen Tages-PaO 2 von mindestens 60 mm Hg auf. Nach klinischen, radiologischen und lungenfunktionsanalytischen Kriterien erfolgte eine Einteilung der Krankheitsbilder in die Diagnosen: 1.Chronisch - obstruktive Bronchitis 2.Lungenemphysem 3.Kombination aus chronisch - obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem Die Patientengruppe umfaßte 48 Frauen und 130 Männer im Alter von 61,6 ± 11,9 Jahren. Es zeigt sich die folgende zahlenmäßige Verteilung auf die drei Krankheitsgruppen: 72 Patienten mit einer chronisch-obstruktive Bronchitis 25 Patienten mit einem Lungenemphysem 81 Patienten mit einer Kombination aus chronisch - obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem.

15 Die Patienten wurden hinsichtlich Zeichen einer Rechtsherzbelastung (RHBZ) aufgrund klinischer, elektrokardiographischer und radiologischer Kriterien in drei Gruppen eingeteilt: RHBZ nicht vorhanden Patienten weisen keine klinischen, elektro- kardiographischen oder radiologischen Zeichen einer Rechtsherzbelastung auf. RHBZ fraglich vorhanden Patienten weisen ein klinisches, elektro- kardiographisches oder radiologisches Zeichen einer Rechtsherzbelastung auf. RHBZ sicher vorhanden Patienten weisen Rechtsherzbelastungs- zeichen bei mindestens zwei der durch- geführten Untersuchungsmethoden auf Als Ausschlußkriterien galten: - Alter unter 18 Jahre - Asthma bronchiale - Linksherzinsuffizienz - obstruktives Schlafapnoesyndrom - primär pulmonal-arterielle Hypertonie - ventilatorisch wirksame neuromuskuläre Erkrankungen Die Untersuchungen wurden in einem Zeittraum von 3 Jahren durchgeführt.

16 3.2. Ganzkörperplethysmographie Bei allen Patienten wurde der Atemwegswiderstand (R t ) bei Ruheatmung und das intrathorakalen Gasvolumen (IGV) mittels Ganzkörperplethysmographie bestimmt. Für den Atemwegswiderstand (R t ) wurden Werte bis 3,5 cm H 2 O/l/s als physiologisch angesehen (Ulmer et al1986). Bei einer ganzkörperplethysmographischen Messung wird ein Druck-strömungs - sowie ein Verschlußdruckdiagramm erstellt. Aus dem Winkel Beta, der dem Quotienten aus atemsynchroner Alveolardruck- und Strömungsdifferenz entspricht, wird der Atemwegsgesamtwiderstand bestimmt. Die Verschlußdruckkurve (Winkel Alpha), die das Verhältnis zwischen Mundstück (entspricht dem Alveolardruck) und Kammerdruck beschreibt, dient zur Bestimmung des intrathorakalen Gasvolumens (ITGV). Dieses entspricht dem nach einer normalen Exspiration im Thorax befindlichen Atemgasvolumen. Gleichzeitig fließt der Winkel Alpha in die Bestimmung des R t mit ein. Auf Grund einer mehr oder weniger ausgeprägten Phasenverschiebung zwischen Druck und Strömung ergeben sich bei obstruktiven Lungenerkrankungen unterschiedliche Formen des ganzkörperplethysmographisch registrierten Druck- Strömungsdiagrammes. Die verschiedenen Kurventypen entstehen pathomechanisch durch Turbulenzen, vorzeitigen exspiratorischen Verschluß der Atemwege, unterschiedlich ventilierte Lungenkompartimente und gefesselte Luft (Ulmer et al 1988) Spirometrie / Pneumotachographie (Fluß-Volumen Kurve) Neben der Bestimmung des FEV 1 erfasst die Spirometrie die Lungenvolumina (Vitalkapazität). Die klassische Spirometrie wird heute in der Regel durch die Pneumotachographie ersetzt, da diese sowohl statische als auch dynamische Messungen (Einsekundenkapazität, exspiratorische Atemstromstärken, Flußwerte und Atemgrenzwerte) ermöglicht. Kennzeichnend für eine obstruktive Ventilationsstörung

17 ist die Verminderung des forcierten Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV 1 ), welches als Absolutwert oder in Relation zur inspiratorischen Vitalkapazität in Prozent (Tiffeneau-Test) angegeben wird. Desweiteren kommt es mit Erhöhung der Strömungswiderstände als Ausdruck der Entstehung einer reversiblen Lungenüberblähung (Volumen pulmonum auctum) zu einer Erhöhung des nur unter Hinzuziehung von Fremdgasmethoden oder Ganzkörperplethysmographie meßbaren absoluten (RV) und relativen (RV in % der totalen Lungenkapazität TLC) Residualvolumens sowie der funktionellen Residualkapazität (FRC) (Rasche et al. 1990). Erfolgt während einer maximal forcierten Exspiration die Registrierung des Atemgasflusses mittels eines Pneumotachographen, lässt sich unter Einbeziehung des ausgeatmeten Volumens eine maximal exspiratorische Fluß-Volumen-Kurve darstellen. Der exspiratorische Fluß (PEF) steigt zu Beginn der Ausatmung schnell an, erreicht bei 25% der funktionellen Vitalkapazität (FVK) den Spitzenwert (Peak flow) um dann allmählich bis auf Null abzufallen.der abfallende Teil der Kurve wird durch den Strömungswiderstand und die Retraktionskraft der Lunge bestimmt (Effort independent). Eine Einschränkung der Flußraten bei 50 und 25% der FVK (MEF 50, MEF 25 ) spricht für eine Obstruktion der peripheren Atemwege (chron. Bronchitis, Asthma bronchiale, Emphysem), während bei einer zentralen Obstruktion (Bronchiektasen) eine Einschränkung aller Flußwerte resultiert. Diese Interpretation ist aber nur dann erlaubt, wenn ein normaler Atemwegswiderstand, ein normaler FEV 1 - Wert und im Normbereich liegende Lungenvolumina vorliegen (Herzog 1981). Bei diesen Messungen ist der Untersucher auf eine gute Mitarbeit des Patienten angewiesen. Daher erfordert die Auswertung der Meßergebnisse der Spirometrie und der Fluß - Volumen Kurve eine kritische Beurteilung der Patientenkooperation (Reichel 1990).

18 3.4. Klinische Untersuchung Bei allen Patienten wurde eine klinische Untersuchung durchgeführt, die neben einer Anamnese eine körperliche Untersuchung beinhaltete. Beides erfolgte unter besonderer Berücksichtigung von Symptomen, die auf eine erhöhte Rechtsherzbelastung hinweisen. Diese entstehen durch eine Stauung im venösen Kreislauf infolge einer überschießenden NaCl - und Wasser-retention. Ursächlich hierfür sind hydrostatische, hämodynamische, hormonelle und renale Faktoren. Klinisch kommt es zu Belastungsdyspnoe, Halsvenenstauung, Hepatomegalie und kardialen Ödemen. Als Frühsymptom einer Herzinsuffizienz kann die Nykturie als Folge vermehrter nächtlicher Rückresorption von Ödemflüssigkeit angesehen werden, da Ödeme erst nach Einlagerung von ca. 5 Litern klinisch erkennbar werden. Daher wurden in dieser Untersuchung die Symptome Nykturie und/oder Ödeme als Kriterien einer erhöhten Rechtsherzbelastung gewertet Arterielle Blutgasanalyse Die arterielle Blutgasanalyse ist eine zuverlässige Methode, das Ausmaß einer vorliegenden Ventilationsstörung zu erfassen. Sie gibt Auskunft über: 1. Die Ventilation: Pa CO 2 Normwert: 4,2-5,2 KPa ( mm Hg ) 2. Die Oxygenierung: PaO 2 Normwert: KPa (80-100mm Hg ) 3. Metabolische Störungen: Standardbicarbonat Normwert: ( mval/l ), Base - Excess Normwert: (± 2 mval/l )

19 Ein Nachteil besteht darin, das die Bestimmung der Blutgase ein invasives Vorgehen erfordert, und nicht kontinuierlich sondern nur punktuell durchgeführt werden kann. Die Blutentnahme kann arteriell, zentralvenös (A.pulmonalis) oder kapillär aus dem hyperaemisierten Ohrläppchen erfolgen. Sowohl obstruktive als auch restriktive Lungenerkrankungen führen zu Ventilationsstörungen, denen eine ungleichmäßige Verteilung des inspirierten Gasvolumens zu Grunde liegt. Eine Unterscheidung zwischen Partial-insuffizienz (Hypoxämie bei Normokapnie) und Globalinsuffizienz (Hypoxämie und Hyperkapnie) ist zweckmäßig. Bestehen Ventilations-Perfusions-Inhomogenitäten, kommt es in den hypoventilierten Lungenabschnitten zu einer arteriellen Hypoxämie welche durch Hyperventilation anderer Bezirke nicht kompensiert werden kann. Die arterielle Hypoxämie bei gleichzeitig bestehender Normo- bzw. Hypokapnie ist kennzeichnend für eine bestehende Gasaustauschstörung. Wird der überwiegende Anteil aller Alveolen hypoventiliert, resultiert neben der Hypoxämie auch ein Anstieg der CO 2 - Spannung im arteriellen Blut. Das gleichzeitige Bestehen einer arteriellen Hypoxämie und Hyperkapnie sprechen für eine respiratorische Global-insuffizienz (alveoläre Hypoventilation) (Laier-Groeneveld et al 1994). In selteneren Fällen besteht die Ursache einer Hypoxämie in einer Diffusions-störung, hierbei liegt eine verkürzte Kontaktzeit zwischen Erythrozyten und Alveolargasen vor. Aufgrund der deutlich leichteren Diffusion von Kohlendioxyd gegenüber Sauerstoff kommt es nicht zur Hyperkapnie Röntgenaufnahme der Thoraxorgane Thoraxübersichtsaufnahmen erfolgten in Hartstrahltechnik, in tiefer Inspirationslage in posterior-anteriorem und seitlichem Strahlengang. Die Auswertung der Röntgenaufnahme der Thoraxorgane erfolgte unter dem Aspekt des Nachweises von Emphysem- und Rechtsherzbelastungszeichen und zum Ausschluß einer Lungenstauung oder einer Pneumonie sowie einer interstitiellen Lungenerkrankung.

20 1.Kriterien der RHBZ (positiv, falls mindestens 2 Kriterien erfüllt) prominenter Pulmonalisbogen Pars descendens der rechten Pulmonalarterie mindestens 18 mm Kalibersprung der Pulmonalarterie Rechtsherzvergrößerung mit Ausfüllung des Retrosternalraumes 2.Kriterien des Lungenemphysems Vermehrte Lungentransparenz mit Rarefizierung der Gefäßzeichnung abgeflachtes/tiefstehendes Zwerchfell Verbreiterung der Intercostalräume und horizontaler Rippenverlauf weiter Retrosternal - und Retrokardialraum 3.7. Elektrokardiogramm Das EKG orientiert weniger über den aktuellen physiologischen Zustand als über die Dauer der Belastung des rechten oder linken Herzens. Die gesteigerte Herzarbeit infolge einer chronischen Lungenerkrankung führt durch die vermehrter Druckbelastung zu einer Umformung, Massenzunahme und Lageveränderung des Herzens. Sichere EKG - Veränderungen treten in der Regel erst auf, wenn die Hypertrophie des rechten Ventrikels einen gewissen Schweregrad erreicht hat. Den Veränderungen liegen dann folgende Prozesse zugrunde: - Lageänderungen einzelner Kammern oder des gesamten Herzens - Zunahme der Muskelmasse (Faserdicke) - Anstieg des intrakardialen Druckes, besonders der subendothelialen Muskelschicht - Verminderung des Abstandes des hypertrophierten Ventrikels zur Thoraxwand - Verzögerung der Erregungsleitung durch größere Wanddicke, Dilatation und - sekundäre Myocardveränderungen. - Primäre und sekudäre Erregungsrückbildungsstörungen

21 Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung und Lungenemphysem sind bis zu 25 elektrokardiographische Zeichen auf ihren diagnostischen Aussagewert untersucht worden. Keines dieser Zeichen hat sich als ausreichend sensitiv und zugleich spezifisch in der Erkennung einer pulmonalen Hypertonie oder eines Cor pulmonale erwiesen. Folgende EKG -Veränderungen zeigen jedoch eine hohe Spezifität für eine rechtskardiale Druckbelastung (Machraoui et al.1989). - Negative T-Welle in den Ableitungen V2 und V3 - R/S - Quotient in Ableitung V6 über 1 - positiver rechtskardialer Sokolow - Lyon - Index Das Vorhandensein von mindestens zwei der o.g. Befunden wurde als positives elektrokardiographische Rechtsherzbastungszeichen gewertet Nächtliche Pulsoxymetrie Die einfachste Methode, die Oxgenierung des arteriellen Blutes zu erfassen, stellt die Pulsoxymetrie dar. Mit ihrer Hilfe ist es möglich, die arterielle Sauerstoffsättigung des Haemoglobins zuverlässig, kontinuierlich und nicht- invasiv zu ermitteln. Das Prinzip der Messung beruht auf der Absorbtion verschiedener Licht-wellenlängen durch oxygeniertes bzw. reduziertes Haemoglobin. Das partiell am Sensor absorbierte Licht wird durch einen Photosensor erfasst und verstärkt. Durch Berechnung des prozentualen Anteils an oxygeniertem Haemoglobin im Blut kann auf die Sauerstoffsättigung rückgeschlossen werden. Die Extinktionsmessung erfolgt im roten und infraroten Bereich bei einer Wellenlänge von 660 bzw. 940 nm. Bei der Pulsoxymetrie werden die Meßmethoden der Oxymetrie und der Plethysmographie miteinander ver-knüpft, so daß nur das pulsierende arterielle Blut das Meßergebnis beeinflußt. Venöse Beimischungen und Absorption durch umgebenes Gewebe werden

22 nicht erfasst. Die Methode ist auch bei Zentralisation, Hypotension und Hypothermie anwendbar. Bedingt durch den sigmoiden Verlauf der Sauerstoffbindungskurve des Haemoglobins führen Abfälle der alveolären Sauerstoffpartialdrücke im oberen Bereich der Kurve (bei hohem P a O 2 ) kaum bzw. erst spät zu meßbaren Abfällen der Sauerstoffsättigung. Bei Vorliegen einer obstruktiven Lungenerkrankung liegt das P a O 2 -Niveau in einem deutlich niedrigerem Bereich, so daß insbesondere in der Nacht bzw. im Schlaf relevante Gasaustauschstörungen ausreichend früh zu einem meß-baren Abfall der Sauerstoffsättigung führen, welches bereits in zahlreichen Untersuchungen belegt werden konnte (Rebuck et al 1983, Taylor und Whitwam 1988, Yelderman and New 1983). Berücksichtigt werden muß allerdings, das in der Pulsoxymetrie hilfsweise das Gesamt-Haemoglobin der Summe aus oxygeniertem und desoxygeniertem Blut gleichgesetzt wird. Das Gesamt - Haemoglobin umfasst aber alle Formen von Haemoglobin im Blut, z.b. Carboxy-, Met- und Sulfhaemoglobin (Kryger 1994). In Anwesenheit von Carboxyhaemoglobin wird daher die transkutan gemessene Sauerstoffsättigung entsprechend zu gering gemessen. Zum Einsatz sollten nur Geräte kommen, die gerade im Norm.- und unmittelbaren subnormalen Bereich zuverlässige Werte liefern, um die gezielte Indikation zur Langzeit-O 2 -therapie zu stellen (Matthys und Würtemberger 1992). Beim gesamten Patientenkollektiv wurde die nächtliche Pulsoxymetrie mit einem Pulsoxymeter BIOX 3700 (Ohmeda) durchgeführt. Dieser Gerätetyp wies im Vergleich zu anderen Pulsoxymetern die größte Meßgenauigkeit auf (Würtemberger et al. 1994).

23 Parameter der pulsoxymetrischen Analyse der Sauerstoffsättigung: SaO 2 m: mittlere SaO 2 der Meßzeit Normbereich über 93% Grenzbereich 90-93% pathologischer Bereich unter 90% SaO 2 min: minimale SaO 2 der Meßzeit Normbereich über 90% Grenzbereich 85-90% pathologischer Bereich unter 85% t90: Zeitdauer SaO 2 kleiner/gleich 90% in Prozent der Meßzeit Normbereich unter 3% Grenzbereich 3-30% pathologischer Bereich über 30% t85: Zeitdauer SaO 2 kleiner/gleich 85% in Prozent der Meßzeit Normbereich 0% Grenzbereich bis 1,5% pathologischer Bereich über 1,5% HF: mittlere Herzfrequenz der Meßzeit nach: Rasche (Rasche 1996)

24 3.9. Statistische Methoden Alle Patientendaten wurden durch ein Tabellenkalkulationsprogramm (Excel Version 7.0) verwaltet. Einfache statistische Auswertungen wie Mittelwert und Standardabweichungen wurden mit diesem Kalkulationsprogramm berechnet. Die Berechnung statistischer Ergebnisse wurde mit dem t - Test für multiple Vergleiche (unverbundene Stichproben) nach Student mit Bonferroni Korrektur durchgeführt. Alle Signifikanzen beruhen auf einem Signifikanzniveau von 5%. Die statistischen Berechnungen wurden auf SPSS Version 6.1 für Windows Software durchgeführt.

25 4. Ergebnisse 4.1. Patientenkollektiv und Erkrankungsverteilung Es wurden insgesamt 178 Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung untersucht (Ein- und Ausschlußkriterien Kap.3.1.). 72 (40%) Patienten wiesen eine chronisch-obstruktive Bronchitis (B), 25 (14%) Patienten ein Lungenemphysem (E) und 81 (46%) Patienten die Kombination aus chronisch-obstruktive Bronchitis und Lungenemphysem (BE) auf, Abb. 1 zeigt die Häufigkeitsverteilung. n = 81 (46%) BE E B n = 72 (40%) n = 25 (14%) Abb. 1.: Häufigkeitsverteilung der Diagnosen B, E und BE innerhalb der Patientengruppe. Der Frauenanteil betrug 26%, der der Männer 74%. Das mittlere Lebensalter der weiblichen Patienten betrug 62 ± 12 Jahre, das der männlichen Patienten 62 ± 11 Jahre.

26 Die Häufigkeitsverteilung von Rechtsherzbelastungszeichen (siehe Kap.3.5./3.6.) ist in Abb.2 dargestellt. 30% der Patienten wiesen trotz Tagesnormoxämie sichere RHBZ auf. Gesamt RHBZ in Prozent n = 178 sichere RHBZ n =47 (30%) keine RHBZ n = 65 (35%) fragliche RHBZ n = 66 (35%) Abb.2: Prozentuale Verteilung der RHBZ innerhalb des Gesamtkollektivs. Innerhalb der Patientengruppe mit sicher vorhandenen Rechtsherz-belastungszeichen wiesen 15 (20,8 %) eine chronisch-obstruktive Bronchitis (B), 8 (32 %) ein Lungenemphysem (LE) und 24 (29,6 %) eine chronisch -obstruktive Bronchitis und ein Lungenemphysem (BE) auf. Die Patientengruppe mit den fraglich vorhandenen Rechtsherz-belastungszeichen zeigte folgende zahlenmäßige Verteilung: 28 (38,9%) Patienten wiesen eine chronisch-obstruktive Bronchitis, 9 (36%) ein Lungenemphysem und 29 (35,8%) eine chronisch-obstruktive Bronchitis und ein Lungenemphysem auf.

27 Bei 29 (40,3%) Patienten mit chronisch-obstruktiver Bronchitis, 8 (32%) Patienten mit Lungenemphysem und 28 (34,6%) Patienten mit chronisch-obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem konnten keine Rechtsherzbelastungszeichen festgestellt werden. Es gab keine signifikanten Unterschiede bei der Häufigkeitsverteilung der RHBZ und den Diagnosen chronisch-obstruktiver Bronchitis, Lungenemphysem oder der Kombination beider Erkrankungen. Hinsichtlich dem aus Körpergröße und -gewicht ermittelten Broca Index ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen. Tabelle 1: Morphometrische Daten Patientengruppe (n) 178 B (n) 72 E (n) 25 BE (n) 81 Alter (MW) 61,9 (± SD) 11,4 Männer (n) 131 Frauen (n) 47 Broca Index (MW) 1,1 (± SD) 0,2

28 4.2. Lungenfunktion Die Ergebnisse der Spirometrie, Fluß-Volumen-Messung und Ganzkörperplethysmographie der gesamten Patientengruppe sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Tab.2: Ergebnisse der Lungenfunktion angegeben als Mittelwerte mit Standardabweichung. keine RHBZ fragliche RHBZ sichere RHBZ n = 65 n = 66 n = 47 Rt (cm H2O/l/s) MW 4,6 5,3 6,3 SD ± 2,7 2,5 2,7 IGV (% Soll) MW 125, ,6 SD ± 40,5 41,8 43,4 MEF 50 (% Soll) MW 40, ,5 SD ± 39,8 20,3 26,5 FEV 1 (% Soll) MW 76,7 71,7 61 SD ± 22,4 20,5 17,5 Im Mittel war der Atemwegswiderstand (Rt) auf 5,3 ± 2,7 KPa?s?l -1 erhöht. Das intrathorakale Gasvolumen (IGV) betrug im Durchschnitt 131,3 ± 42,3 % Soll. Die spirometrisch/pneumotachographisch ermittelten Befunde ergaben Mittelwerte des FEV 1 -Wertes von 70,8 ± 21,4 % Soll, sowie eine durchschnittliche maximale exspiratorische Atemstromstärke bei 50% der forcierten Vitalkapazität (MEF 50 ) von 30,3 ± 31,6 % Soll. Betrachtet man das Ergebnis hinsichtlich der Verteilung auf die drei Gruppen, zeigt sich, das FEV 1 in der Gruppe mit den sicher vorhandenen Rechtsherzbelastungszeichen signifikant niedriger war als in den beiden anderen Vergleichsgruppen (keine RHBZ p = 0,01, fragliche RHBZ p = 0,03). Der MEF 50 - Wert wurde in der Gruppe ohne nachweisbare Rechtsherzbelastung deutlich höher gemessen als in den Gruppen, in denen Rechtsherzbelastungs-zeichen nachweisbar waren (sichere RHBZ p = 0,02, fragliche RHBZ p = 0,05). Bei der Ganzkörperbodyplethysmographie wurden der höchste Atemwegswiderstand (Rt) bei

29 den Patienten mit sicheren Rechtsherzbelastungszeichen ermittelt (p= 0,02), während sich die beiden anderen Gruppen nicht wesentlich voneinander unterschieden. Bei der Messung des intrathorakalen Gasvolumens (IGV) ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Signifikanzangaben sind in Tab. 3 zusammengefasst. Tab. 3: Signifikanzangaben zur Lungenfunktion Patientengruppe RT IGV MEF 50 FEV 1 keine RHBZ vs. fragliche RHBZ n.s. n.s. p = 0,05 n.s. vs. sichere RHBZ p = 0,02 n.s. p = 0,03 p = 0,01 fragliche RHBZ vs. sichere RHBZ n.s. n.s. n.s. p = 0, Blutgasanalyse Die punktuell am Tag durchgeführten Blutgasanalysen ergaben bezogen auf das gesamte Patientenkollektiv (n = 178) Mittelwerte von 74,8 ± 9,6 mm Hg für den P a O 2 und für den P a CO 2 39,6 ± 4,7 mm Hg. Die Ergebnisse der Blutgasanalyse unter Berücksichtigung der RHBZ zeigen Tabellen 4 und 5. Die Sauerstoffpartialdrücke nahmen mit Zunahme der Rechtsherzbelastungszeichen ab, so daß die signifikant niedrigsten PaO 2 -Werte in der Patientengruppe mit den sicheren Rechtsherzbelastungszeichen gemessen wurden. Im Vergleich dazu zeigte die Gruppe mit den fraglich vorhandenen Rechtsherzbelastungszeichen signifikant höhere P a O 2 - Werte. In der Patientengruppe ohne nachgewiesene Rechtsherzbelastung waren die P a O 2 Werte im Mittel am höchsten, es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen ohne und mit fraglichen Rechtsherzbelastungszeichen. Hinsichtlich des P a CO 2 ergaben sich nur in der Gruppe

30 der sicheren Rechtsherzbelastungszeichen gegenüber der Gruppe mit den fraglich vorhandenen Rechtsherzbelastungszeichen signifikant höher gemessene Mittelwerte (p = 0,01). Tab. 4: Ergebnisse der Blutgasanalyse der gesamten Patientengruppe unter Berücksichtigung von RHBZ. Angegeben als Mittelwerte und Standardabweichungen keine RHBZ Fragliche RHBZ sichere RHBZ n = 65 n = 66 n = 47 PaO 2 (mm Hg) MW 77,1 75,9 70,1 SD ± 8 7,8 7,8 PaCO 2 (mm Hg) MW 39,4 38,6 41,1 SD ± 4,6 3,8 5,5 Tab. 5: Signifikanzangaben zur Blutgasanalyse Patientengruppe PO2 PCO2 keine RHBZ vs. fragliche RHBZ n.s. n.s. vs. sichere RHBZ p = 0,001 n.s. fragliche RHBZ vs. sichere RHBZ p = 0,04 p = 0,01

31 4.4. Pulsoxymetrie Insgesamt ergab die Auswertung der nächtlichen Pulsoxymetrie pathologische (SaO 2 min, t85) bzw. grenzwertig pathologische (SaO 2 m, t90) Befunde, die in Tabelle 6 und 7 dargestellt sind. Tab.6: Ergebnisse der nächtlichen Pulsoxymetrie der gesamten Patientengruppe angegeben als Mittelwerte und Standard- abweichung Anzahl n = 178 COPD S a O 2 m (%) MW 91,8 SD ± 3,0 S a O 2 min (%) MW 82,2 SD ± 10,5 t90 (%) MW 29,3 SD ± 33,4 t85 (%) MW 5,9 SD ± 14,2 HF (min -1 ) MW 75,6 SD ± 13,5 Tab.7: Ergebnisse der Pulsoxymetrie der gesamten Patientengruppe unter Berücksichtigung von RHBZ. Angegeben als Mittelwerte und Standardabweichungen keine RHBZ fragliche RHBZ sichere RHBZ Anzahl n = 65 n = 66 n = 47 t90 (%) MW 20,5 28,5 42,7 SD ± 29,7 31,4 36,5 t85 (%) MW 2,8 5,3 11,4 SD ± 8,8 11,8 20,5 SaO 2 m(%) MW 92,7 92,0 90,4 SD ± 2,4 2,8 3,4 SaO 2 min(%) MW 85,4 82,1 78,0 SD ± 6,8 9,3 14,3 HF (min) MW 69,9 77,9 80,2 SD ± 11,3 11,2 16,1. Bei der Unterteilung des Patientenkollektivs in Bezug auf das Vorhandensein von Rechtsherzbelastungszeichen zeigten sich jedoch deutliche Unterschiede hinsichtlich der gemessenen Werte zwischen den einzelnen Gruppen. Die Mittelwerte der

32 Patientengruppe mit den sicher vorhandenen Rechtsherzbelastungszeichen lagen in allen ermittelten Parametern mit Ausnahme der mittleren Sauerstoffsättigung, die grenzwertig pathologisch war, eindeutig im pathologischem Bereich. Innerhalb der Patientengruppe mit den fraglichen Rechtsherzbelastungs-zeichen wurden nur die Mittelwerte der minimalen Sauerstoffsättigung und der t85 im pathologischen Bereich ermittelt, die mittlere Sauerstoffsättigung sowie die t90 lagen im Grenzbereich. Bei den Patienten, bei denen keine Rechtsherzbelastung nachgewiesen werden konnte, wurde nur die t85 pathologisch gemessen n = SaO2m (%) keine RHBZ fragliche RHBZ sichere RHBZ Abb.3: Mittlere Sauerstoffsättigung der Patientengruppen ohne, mit fraglichen und mit sicheren RHBZ im Vergleich. n = keine RHBZ SaO2 min (%) fragliche RHBZ sichere RHBZ Abb.4: Minimale Sauerstoffsättigung der Patientengruppen ohne, mit fraglichen und mit sicheren RHBZ im Vergleich.

33 n = 178 t 90 (%) keine RHBZ fragliche RHBZ sichere RHBZ Abb.5: Mittlere Dauer der t90 der Patientengruppen ohne, mit fraglichen und mit sicheren RHBZ im Vergleich. n = 178 t 85 (%) keine RHBZ fragliche RHBZ sichere RHBZ Abb.6: Mittlere Dauer der t85 der Patientengruppen ohne, mit fraglichen und mit sicheren RHBZ im Vergleich. Die mittlere Herzfrequenz stieg mit zunehmender Hypoxämie an, so daß in der Gruppe ohne Rechtsherzbelastungszeichen die niedrigsten und in der Gruppe mit der sicheren Rechtsherzbelastung die höchsten Werte ermittelt wurden. Die Patientengruppen ohne

34 und mit sicheren Rechtsherzbelastungszeichen unterschieden sich in allen pulsoxymetrisch ermittelten Werten signifikant (SaO 2 m, t90 p = 0,01, t85 p = 0,04) (Abb.3,6,7) bzw. hochsignifikant (SaO 2 min, HF p = 0,001)(Abb.4,5) voneinander. Die Patientengruppe mit den fraglich vorhandenen Rechtsherzbelastungszeichen unterschied sich signifikant bezüglich der minimalen Sauerstoffsättigung zu der Gruppe mit gesicherter Rechtsherzbelastung (p = 0,01) (Abb.4) und bezüglich der Herzfrequenz zu der Patientengruppe ohne Rechtsherzbelastung (p = 0,02) (Abb.7). n = 178 HF (min-1) keine RHBZ fragliche RHBZ sichere RHBZ Abb.7: Mittlere Herzfrequenz der Patientengruppe ohne, mit fraglichen und mit sicheren RHBZ im Vergleich. Tab.8: Signifikanzangaben zur Pulsoxymetrie Patientengruppe SAO2 min SAO2 m HF T 90 T 85 keine RHBZ vs. fragliche RHBZ n.s. n.s. p = 0,02 n.s. n.s. vs. sichere RHBZ p = 0,001 p = 0,01 P = 0,001 P = 0,01 p = 0,04 fragliche RHBZ vs. sichere RHBZ p =0,01 n.s. n.s. n.s. n.s.

35 5. Diskussion Die chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen zählen zu den häufigsten internistisch-pneumologischen Erkrankungen. Zuverlässige Angaben über Prävalenz sind schwer zu ermitteln. Zum einen ist die Diagnosestellung nicht einheitlich, zum anderen bestehen definitorische Unterschiede. (siehe Kap.1.1). Bezogen auf Einwohner der BRD werden in 23 Todesfällen die Diagnose chronische Bronchitis, bei 7 Todesfällen die Diagnose Lungenemphysem und bei 11 Todesfällen die Diagnose Asthma bronchiale gestellt (Schultze-Werninghaus 1996). Wegen der hohen Prävalenz der COPD hat die Prävention der Erkrankung und der möglicherweise auftretenden Komplikationen eine große Bedeutung Die im Verlauf der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen auftretenden Veränderungen der Lunge bzw. der pulmonalen Gefäße können die Entstehung einer pulmonalen Hypertonie oder eines Cor pulmonale hervorrufen, die den Verlauf und die Prognose der Erkrankung erheblich beeinflussen (Block et al 1979, Fletcher et al 1987, MacNee 1994, Weitzenblum et al und 1984). Für die Entstehung der pulmonalarteriellen Hypertonie, die letztlich in das chronische Cor pulmonale einmünden kann, sind zwei Pathomechanismen von entscheidender Bedeutung: Vasokonstriktion und Gefäßremodeling. Die alveoläre Hypoxie stellt den potentesten Faktor für die pulmonale Vasokonstriktion dar. Die Mechanismen, die zu der von Euler und Liljestrand (1946) beschriebenen hypoxischen Vasokonstriktion führen, sind nicht vollständig geklärt. Drei Erklärungsmodelle werden angeführt: a) direkte Konstriktion der Pulmonalgefäße durch Veränderungen von Membranpotentialen, Redoxstatus und Energiehaushalt b) Freisetzung von vasokonstringierenden Mediatoren c) Imbalanz von Vasokonstriktoren und dilatatoren zugunsten der Vasokonstriktoren. Diskutiert wird eine Abnahme der Produktion des Endothelium-dependent-relaxing- Faktors (EDRF = NO) und ein Anstieg des Endothelium-dependent-constricting- Faktors (EDCF = Endothelin) durch die chronische Hypoxie. Über eine Abnahme des cgmp-spiegels und einem Anstieg des intrazellulären Calciums in den glatten Muskelzellen des Gefäßendothels kommt es zur Vasokonstriktion. Auch Scherkräfte, die auf die pulmonale Strombahn einwirken, führen zur Freisetzung verschiedener

36 vasoaktiver, sowohl dilatierender Substanzen wie Prostazyklin und EDRF, aber auch vasokon-stringierender Faktoren wie EDCF. Chronische Entzündungsprozesse scheinen ebenfalls eine Rolle bei der Entstehung der pulmonalarteriellen Hypertonie zu spielen. Im Rahmen der Entzündung erhöht sich die Kapillarpermeabilität, und es werden Entzündungsmediatoren wie Zytokine und Wachstumsfaktoren freigesetzt. Im Tiermodell konnte nachgewiesen werden, daß Interleukin 2 eine Erhöhung der Kapillarpermeabilität hervorruft. Rekombinanter Tumornekrosefaktor bewirkt einen Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes und setzt die Freisetzung von EDRF durch das Epithel herab. Alle Faktoren tragen zur pulmonalarteriellen Vasokonstriktion und zum Gefäßremodeling bei und können schließlich in die pulmonal-arterielle Hypertonie respektive in das chronische Cor pulmonale einmünden (Orth 1999). Um die Entstehung solcher mit erhöhter Rechtsherzbelastung einhergehenden Komplikationen zu vermeiden, werden COPD-Patienten in geeigneten Fällen heute neben einer optimalen Pharmakotherapie mit der nasalen/oralen Applikation von Sauerstoff behandelt. Nach Therapieempfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie orientiert sich die Indikationsstellung nach folgenden Kriterien (Magnussen et al 2001). PaO 2 unter 55 mmhg in Ruhe oder PaO mmhg bei Cor pulmonale oder Polyglobulie oder PaO 2 unter Belastung unter 55 mmhg oder Hypoxämie im Schlaf Alle 178 in die Studie einbezogenen Patienten erfüllten nur bedingt die geltenden Kriterien auf die im Wachzustand erhobenen Befunde (siehe Kap.3.1), so daß eine Sauerstofflangzeittherapie bisher nicht indiziert war. Trotzdem konnten bei diesen tagsüber normoxämischen Patienten schlafbezogene nicht apnoebedingte Hypoxämien nicht ausgeschlossen werden (siehe Kap.1./2). In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, wie häufig tagsüber normoxämische Patienten mit COPD Rechtsherzbelastungszeichen aufweisen, und ob sich Ausmaß und Dauer der nächtlichen Hypoxämien bei Fehlen und Vorliegen von

37 Rechtsherzbelastungszeichen unterscheiden. Desweiteren wurde untersucht, ob Häufigkeitsunterschiede zwischen den einzelnen Krankheitsformen existieren. Die Methode der Wahl zur Ermittlung der Belastung des rechten Herzens stellt die Einschwemmkatheteruntersuchung des rechten Herzens dar. Neben der Druckmessung des rechten Vorhofes können pulmonalarterieller Mittel -sowie Verschlußdruck, Schlagvolumen, systemischer Gefäßwiderstand und arteriovenöse Sauerstoffsättigung gemessen werden (Buchwalsky 1996). Da diese Untersuchung jedoch ein invasives Vorgehen voraussetzt und der kardiale Leidensdruck der Patienten nicht regelhaft stark ausgeprägt ist, ist die Bereitschaft, sich einer solchen Untersuchung zu unterziehen, innerhalb dieser Patientengruppe eher gering. Um die Frage nach der Häufigkeit der Rechtsherzbelastung trotzdem beantworten zu können, wurde hier versucht, die Rechtsherzbelastungszeichen mittels nichtinvasiver Maßnahmen (siehe Kap.3.5/6) zu ermitteln. Ein wesentlicher Bestandteil der vorliegenden Arbeit bestand in der Ermittlung der nächtlichen arteriellen Sauerstoffsättigung mittels Pulsoxymetrie (siehe Kap.3.7). Eine nicht unwesentliche Beeinflussung der Meßwerte der transkutanen Messung wird durch die Hautdicke, die Hautdurchblutung und den Sauerstoffverbrauch der Haut hervorgerufen (Rooth et al 1976). Eine gute Korrelation zwischen transkutaner und arterieller Sauerstoffbestimmung bei Hunden unter Belastung wurde durch Borgia und Horvath (1978) nachgewiesen. An gesunden Probanden sowie an Patienten durchgeführte Untersuchungen von Mc Dowell und Theide (1980) sowie Schonfeld et al (1980) führten ebenfalls zu guten Ergebnissen für die transkutane Sauerstoffmessung. Unter Berücksichtigung aller verwendeten Parameter zeigten in dieser Untersuchung insgesamt 65% (n=113) der Patienten Zeichen vermehrter Rechtsherzbelastung, wobei diese bei 30% (n= 47) als sicher und bei 35% (n= 66) als fraglich vorhanden angenommen wurden (Abb.2). Bei der Auswertung der Pulsoxymetrie zeigte sich, daß die Patientengruppe mit sicheren Rechtsherzbelastungszeichen deutlich die häufigsten, längsten und ausgeprägtesten Sauerstoffentsättigungen hatte. Auch die mittlere Sauerstoffsättigung war niedriger (siehe Abb ). Gegenüber der Gruppe ohne Rechtzherzbelastung waren diese Werte signifikant ( SaO 2 m, t85, t90 ) bzw. hochsignifikant (SaO 2 min, HF)

38 verschieden. Bei den Patienten, bei denen eine Rechtsherzbelastung nur fraglich angenommen wurde, waren die Meßergebnisse nicht so deutlich ausgeprägt, aber signifikante Unterschiede waren sowohl zur Gruppe mit sicheren (SaO 2 m) als auch zu den Patienten ohne Rechtsherzbelastung (HF) zu beobachten. Die Herzfrequenz zeigte mit Zunahme der Hypoxie einen erwarteten Anstieg (MW 69,9 SD ± 11,3 MW 80,2 SD ± 16,1), welche als Zunahme der Herzarbeit interpretiert werden kann. Als weitere fragliche Einflußgröße auf die Entstehung einer erhöhten Rechtsherzbelastung wurde die punktuell am Tage durchgeführte Blutgasanalyse untersucht. Auch hierbei zeigte sich eine hochsignifikante Abnahme des PaO 2 mit zunehmenden Rechtsherzbelastungszeichen (keine vs. sichere RHBZ p= 0,001), so daß ein Zusammenhang angenommen werden kann. Da ein niedriger Ausgangs-PaO 2 näher am steilen Anteil der Sauerstoffsättigungskurve liegt, kommt es zu tieferen Entsättigungen im Schlaf. Der Tages-PaCO 2 wurde in dieser Untersuchung erst bei bereits vorhandenen Rechtsherzbelastungszeichen vergleichbar höher gemessen (fragliche vs. sichere RHBZ p= 0,01). Dieses läßt vermuten, daß der erhöhte Tages - PaCO 2 als Ausdruck einer alveolären Hypoventilation erst ab einem bestimmten Schweregrad der Lungenerkrankung, in deren Folge es bereits zu einer vermehrten Rechtsherzbelastung gekommen ist, bedeutsam wird. Zusammenhänge zwischen arteriellem Blutgasbefunden und nächtlichen Hypoxieepisoden oder nächtlichen Anstiegen pulmonal-arterieller Mitteldrücke wurden bereits untersucht. Hudgel et al (1983) beschrieb einen höheren PaCO 2 innerhalb der Patientengruppen, die nächtliche Entsättigungen zeigten. Fletcher et al (1989) beobachteten einen niedrigeren Tages- PaO 2 bei Patienten mit nächtlichen Hypoxämien. Bradley et al (1990) untersuchte 48 tagsüber normoxämische COPD-Patienten und kam zu dem Ergebnis, daß sowohl der Tages-PaCO 2 als auch die am Tage gemessene Sauerstoffsättigung mit der mittleren sowie der niedrigsten Sauerstoffsättigung im Schlaf korrelieren. Es liegen bereits eine Reihe klinischer Studien vor, in denen ein Zusammen-hang zwischen nächtlichen Hypoxämien und der Erhöhung pulmonal-arterieller Drücke und damit einer erhöhten Rechtsherzbelastung invasiv untersucht wurde. Es besteht Einigkeit darüber, daß das Auftreten dieser Sauerstoffentsättigungen sowie deren Ausmaß und Dauer eine entscheidende Rolle in der Entstehung einer pulmonalen Hypertonie spielt. Coccagna und Lugaresi (1978) untersuchten 12 COPD-Patienten und ermittelten signifikant höhere Anstiege der mittleren Pulmonalisdrücke sowie der arteriellen Sauerstoffpartialdrücke bei ausgeprägteren Hypoxämien im Vergleich zu

39 einer Kontrollgruppe ohne Hypoxämien. Boysen et al (1979) ermittelten bei 4 Patienten die mittleren pulmonal - arteriellen Drücke während hypoxischer Episoden und zeigte, daß es zu einem um so höherem Druckanstieg kam, je ausgeprägter die Entsättigung war. Nach Gabe von Sauerstoff (2l / min.) konnten die Hypoxämien gemindert und die Druckanstiege reduziert werden. Fletcher und Levin (1984) konnten bei 7 COPD- Patienten einen Anstieg des pulmonalarteriellen Mitteldruckes bei einem Abfall des mittleren PaO 2 um 10% während des REM - Schlafes nachweisen. Eine weitere Studie zeigte eine gute Korrelation des im Wachzustand gemessenen PaCO 2 mit dem maximalen pulmonalarteriellen Mitteldruck bei Nacht, und des PaO 2 -Ausgangswertes mit dem mittleren Pulmonalarteriendruck ( Rühle et al 1986). Auch am Tage nachweisbare pulmonale Hypertonien im Zusammenhang mit nächtlichen nicht apnoebedingten Hypoxämien wurden beschrieben. Fletcher et al (1989) beschrieb in einer Studie an 49 COPD Patienten, bei denen 36 Patienten nächtliche Hypoxämien zeigten, sowohl signifikant höhere pulmonal - arterielle Drücke (23,3 ± 4,8 vs 20,4 ± 4,2) und Gefäßwiderstände als auch niedrigere arterielle Sauerstoffpartialdrücke (70,0 ± 7,9 vs 82,4 ±7,6) am Tage. Levi-Valensi et al (1992) konnten durch eine an 40 COPD-Patienten eines mit dieser Arbeit vergleichbaren Patientenkollektivs durchgeführte Untersuchung zeigen, das 18 der 40 Patienten deutliche nächtliche Entsättigungen mit einer Sauerstöffsättigung unter 90% in mindestens 30% der Gesamtmeßzeit zeigten. Bei all diesen Patienten war der pulmonal-arterielle Mitteldruck deutlich höher (19,1 ± 4,7 mmhg vs 16,8 ± 1,9 mmhg) als bei den 22 Patienten, bei denen keine Entsättigungen nachzuweisen waren. Bei 6 Patienten, bei denen die mittlere nächtliche Sauerstoffsättigung unter 90% lag, konnte eine manifeste pulmonale Hypertonie nachgewiesen werden. Diese Patienten zeigten die häufigsten, längsten und ausgeprägtesten Entsättigungen, sowie die niedrigsten mittleren Sauerstoffsättigungswerte, welches in Einklang mit den hier vorliegenden Untersuchungsergebnissen steht. Zu gegenteiligen Ergebnissen kam Chaouat et al (1997) nach einer Multicenterstudie an insgesamt 94 COPD Patienten, bei der Zusammenhänge zwischen Lungenfunktion, nächtlichen Hypoxämien und pulmonaler Haemodynamik (am Tage) untersucht wurden. 66 Patienten zeigten Abfälle der SaO 2 unter 90% in mindestens 30% der Gesamtmeßzeit, die t90 betrug 69 ±24 vs 8 ± 11 bei den Patienten ohne Sauerstoffentsättigungen. Das Ausmaß der Hypoxämien bei den entsättigenden Patienten war aber bei einem Mittelwert von 88±2 (vs 92±1) eher gering, so daß der größte Teil der Patienten trotz der hohen t90 während der Gesamtmeßzeit eine SaO 2 von 86-90% aufwies und sich nicht gravierend von der SaO 2 der Gruppe ohne Entsättigungen (91-93%) unterschied. Der am Tage