Hormonelle Kontrazeption und Thromboserisiko

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1 Fortbildungsveranstaltung Institut für Qualität im Gesundheitswesen Nordrhein (IQN) Düsseldorf 13. Februar 2010 Hormonelle Kontrazeption und Thromboserisiko Dr. med. Ursula Harbrecht Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin der Universität Bonn Direktor: Prof. Dr. med. J. Oldenburg

2 Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva In Deutschland: Arterie Mio. % Bezugssystem Arterie OC-Anwenderinnen (gesamt) 6,6 38,5 aller Frauen im reprod. Alter Frauen < 20 J (14-19J) 1,5 55 aller 14-19J Frauen (2,8 Mio) Vene Vene weltweit: > 100 Mio Frauen Kompressionssonografie Nachweis einer Thrombose OC = Oral contraceptives ( Pille ) AWMF Leitlinie Empfängnisverhütung, 2008

3 Agenda Venöses und arterielles Thromboserisiko unter hormoneller Kontrazeption? Thrombosersiko bei hereditärer Thrombophilie und Pille? Welche Kontrazeptiva bei welcher Thrombophilie? Kontrazeptiva und Cumarintherapie? Thrombophiliediagnostik: Wann? Wer?

4 Thrombophilie Risikofaktoren venös Operation Immobilisation Schwangerschaft Pille Tumore etc. Faktor V Leiden Prothrombin G20210A AT-, PC-, PS-Mangel etc. Alter genetische Prädisp. arteriell Hypertonie Hypercholesterinämie Rauchen Diabetes mellitus Stress etc. z.b. GP Ia C807T? HPA-1b? PAI 1 4G/5G? MTHFR C677T? + n=x 1.Ordnung

5 Kardiovaskuläres Risiko (ohne OC) Wiegratz I und Kuhl H, Gynäkologe 2006; 39: Rsoendaal FR, Thromb Haemost 1997; 78:1-6

6 Venöses Thromboserisiko ohne/mit OC Inzidenz venös thrombotischer Ereignisse (VTE)/Jahr: 1 : Frauen im Reproduktionsalter ohne OC 1 : Schwangerschaften Risikoerhöhung um das 2-5fache unter oraler Kontrazeption Battaglioli T and Martinelli I: Curr Opin Hematol 2007; 14: Martinelli I: Thromb Haemost 2001; 86:

7 Pillengenerationen und venöse Thromboembolie Battaglioli T and Martinelli I: Curr Opin Hematol 2007; 14:

8 Pillengenerationen: Definitionen Pille der 1. Generation: > 50µg Östrogen (Ethinylestradiol oder Mestranol) + Gestagen der 1. Generation (Norethisteron) Pille der 2. Generation: < 50µg Östrogen (Ethinylestradiol) + Gestagen der 2. Generation (Levonorgestrel) Pille der 3. Generation: Pille der 4. Generation: < 50µg Östrogen (Ethinylestradiol) + Gestagen der 3. Generation (Desogestrel, Gestoden, Norgestimat) < 50µg Östrogen (Ethinylestradiol) + Gestagen der 4. Generation (Drospirenon)

9 Venöse Thromboembolie: 2. vs 3. Generation OC 2. Generation 3. Generation 2. Generation 3. Generation Jick H. et al.: BMJ 2000;321:

10 VTE Risiko unterschiedlicher Progestogene in Östrogen-Kombinationspräparaten n = 1524 Patienten (n= 1760 Kontrollen) van Hylckama Vlieg A et al.: BMJ 2009;339:b2921

11 Hämostaseveränderungen unter OC prokoagulatorisch antikoagulatorisch Fibrinogen Prothrombin F VII F VIII F IX F X F XI vwf HepCof II Protein C 2 -Antitrypsin F V Thrombozytenzahl Protein S C4b-BP APC-Ratio Antithrombin Plasminogen Faktor XII Präkallikrein Kininogen t-pa Aktivität t-pa Antigen u-pa Antigen profibrinolytisch F XIII Plasmininhibitor 2 -Makroglobulin PAI Antigen + Aktivität HRG C1-Inhibitor antifibrinolytisch Hyperkoagulabilität Hypokoagulabilität Kluft C und Lansink M: Thromb Haemost 1997:78:315-26

12 Hämostatische Balance Blutungsrisiko normal Thromboserisiko Blutungsrisiko unter OC Thromboserisiko Hyperkoagulabilität

13 Kontrazeptiva und kardiovaskuläres Risiko Kein Risiko Kupfer IUD, Tubensterilisation, Vasektomie Natürliche Familienplanungsmethoden Kondome/Spermizide Geringes Risiko Levonorgestrel-IUD (Mirena ) Mittleres Risiko Erhöhtes Risiko Deutlich erhöhtes Risiko Hormonimplantate Minipille östrogenfreie Ovulationshemmer Hormonpflaster Vaginalring Ovulationshemmer ungewollte Schwangerschaft AWMF Leitlinie Empfängnisverhütung, 2008

14 Kontrazeptiva und kardiovaskuläres Risiko Pearl-Index Kein Risiko Kupfer IUD Tubensterilisation, Vasektomie Natürliche Familienplanungsmethoden Kondome/Spermizide 0,9 3, /3-21 Geringes Risiko Levonorgestrel-IUD (Mirena ) 0,16 Mittleres Risiko Erhöhtes Risiko Deutlich erhöhtes Risiko Hormonimplantate Minipille östrogenfreie Ovulationshemmer Hormonpflaster Vaginalring Ovulationshemmer ungewollte Schwangerschaft 0 0,08 0,5 3 0,14 0,7 0,9 0,4 0,65 0,1 0,9 Pearl-Index: Anzahl Frauen von hundert Frauen, die mit der Methode 1 Jahr lang verhüten und schwanger werden AMWF Leitlinie Empfängnisverhütung, 2008

15 Hereditäre Thrombophilien Häufigkeiten Normalbevölkerung (Europa) [%] 6 5 Faktor V Leiden (heterozyg.) 3,0-6,0% Faktor V Leiden (homozyg.) 0,1-0.02% 4 Prothrombin G20210A (hetero) 1,0-4,0% 3 Protein-S-Mangel 0,5 1,3% 2 1 Protein-C-Mangel 0,14-0,5% Antithrombin-III-Mangel 0,02 0,17% 0 FVL FII PS PC AT III bis 12% Pabinger I & Vormittag R: J Thromb Haemost 2005;3:

16 Hereditäre Thrombophilien Häufigkeiten/Thromboserisiko [%] Odds Ratio (ohne OC) FVL FII PS PC AT III 0 FVL FII PS PC AT III heterozygot heterozygot Bates et al. N Engl J Med 2004; 351:

17 Thromboserisiko bei Thrombophilie vs. OC Metaanalyse: TREATS-Study OC/nTh noc/fvl 3,10 3,78 noc/fii 1,34 noc/fvl+fii 4,03 noc/ps 5,31 OC+FVL OC+FII OC+FVL+FII OC+PS OC+PC OC+AT Blickstein D and Blickstein I, Curr Opin Obst Gynecol 2007; Wu O et al., Thromb Haemost 2005;94:17-25

18 Thromboserisiko bei Thrombophilie und OC Metaanalyse: TREATS-Study OC/nTh 3,10 noc/fvl 3,78 noc/fii 1,34 noc/fvl+fii 4,03 noc/ps 5,31 OC+FVL 15,6 OC+FII 6,09 OC+FVL+FII 7,85 OC+PS 4,88 OC+PC 6,33 OC+AT 12,6 Blickstein D and Blickstein I, Curr Opin Obst Gynecol 2007; Wu O et al., Thromb Haemost 2005;94:17-25

19 Leitlinien Empfängnisverhütung Thromboembolierisiko (venös): Bei Thromboembolien in der Eigen- oder Familienanamnese oder Nachweis einer Gerinnungsstörung sowie mit zunehmendem Alter empfehlen sich alternative Kontrazeptionsmethoden. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Leitlinien Empfängnisverhütung, Stand August 2008

20 Thrombophilie und OC Faktor-V-Leiden, FII G20210A, PC-, PS-,(+AT-) Mangel ohne Thrombose oder Thrombose in der Familie Aufklärung Thromboserisiko, Frühsymptome OC nicht kontraindiziert: bevorzugt reines Gestagen Östrogen < 50 µg Alternativen erwägen Mirena, Kupfer-IUD, etc.

21 Thrombophilie und OC Faktor-V-Leiden, FII G20210A, PC-, PS-Mangel mit Thrombose oder idiopathische Thrombose Aufklärung Thrombose(rezidiv)risiko OC vermeiden nicht hormonelle Methoden 1.Wahl Falls Hormone: Mirena, evtl. reines Gestagen

22 Thrombophilie und OC Kontraindikationen: Akute Thrombose Hereditärer Antithrombin-Mangel mit Z.n. (schwerer)thrombose Antiphospholipid-Syndrom mit Z.n. Thrombose Rezidivierende idiopathische Thrombosen Rezidivierende Thrombose bei Hormon(re)exposition meist Indikation zur längerfristigen oralen Antikoagulation dann hormonelle Kontrazeption möglich: Mirena < reines Gestagen < NuvaRing < Östrogen/Gestagen

23 Shufelt et al. JACC 2009;53:221-31

24 Kardiovaskuläres Risiko und OC Autor OC n CVD Definition Follow-Up [y] RR Dunn Generation 3. Generation Total 532 Fälle 110 Fataler MI 2 2. Gen 2,88 3. Gen 0,83 Spitzer Generation 3. Generation MI Metaanalyse 7 Studien 2. Gen 2,18 3. Gen 1,13 Margolis Generation 3. Generation Total Fälle 214 MI 11 Z.n. OC 1.0 OC aktuell 0.7 MI= Myokardinfarkt

25 Leitlinien Empfängnisverhütung Kardiovaskuläres Risiko: Es gibt keinen Nachweis der Erhöhung des kardiovaskulären Risikos durch OC mit Östrogenen in Abwesenheit kardiovaskulärer Risikofaktoren. Aber: deutliche Risikoerhöhung bei Rauchen + OC (20-90-fach), Hypertonus + OC (4-17-fach) Bei risikobelasteten Frauen Alternative zu OC empfohlen. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Leitlinien Empfängnisverhütung, Stand August 2008

26 Kardiovaskuläres Risiko und OC Risikofaktor Hypertension Dyslipidämie Diabetes Rauchen Übergewicht Frauen >35J Empfehlung RR eingestellt, <35 J, sonst gesund, Ø Nikotin OC Schlechte RR-Einstellung reines Gestagen, IUD LDL>160 mg/dl oder multiple kardiovaskuläre RFs keine OC, z.b.iud Typ I oder II OC nur bei sonst Gesunden, <35J, Ø Nikotin Sonst reines Gestagen oder IUD Nikotin und > 35 J alternative Kontrazeption BMI > 30 alternative Kontrazeption (reines Gestagen, IUD) Übergewicht wahrscheinlich unabhängiger RF für VTE Gesund, Ø Nikotin OC < 35µg EE z.b. bis Menopause Shufelt et al. JACC 2009;53:221-31

27 Fazit Thromboserisikoprofil anamnestisch vor Verschreibung der Pille erheben: Eigen- und Familienanamnese. Bei Auffälligkeiten: VTE in Eigenanamnese oder bei Angehörigen 1. Grades, Schwangerschaftskomplikationen Thrombophilie-Screening + kardiovaskuläre RFs erheben Kein generelles Thrombophilie-Screening, da ungünstige Kosten-/Nutzen-Relation. Stratifizierung der Kontrazeptionsmethode individuell nach Risikoprofil (venös/arteriell). Ggf. Hämostaseologen/Angiologen/Kardiologen hinzuziehen.

28 Carl Djerassi * Vater der Antibabypille Gregory Pincus *