ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1/52

Transkript

1 ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1/52

2 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Sublingualtablette enthält: Buprenorphin 2 mg (als Buprenorphinhydrochlorid) und Naloxon 0,5 mg (als Naloxonhydrochlorid-Dihydrat). Sonstige Bestandteile: 42 mg Lactose Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt DARREICHUNGSFORM Sublingualtablette Weiße, hexagonale, bikonvexe Tabletten mit einem eingeprägten Schwert-Logo auf der einen Seite und der Einprägung N2 auf der anderen Seite. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Suboxone Sublingualtabletten sind zur Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen bestimmt. Mit dem Naloxon-Bestandteil soll ein intravenöser Missbrauch verhindert werden. Die Substitutionstherapie ist zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren bestimmt, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Opiatabhängigkeit/Sucht erfolgen. Jede Suboxone Sublingualtablette enthält Buprenorphin und Naloxon. 2 mg Buprenorphin und 0,5 mg Naloxon enthaltendes Suboxone wird als 2 mg Tablette bezeichnet. Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung dieses Arzneimittels darstellt (siehe Abschnitt 4.4). Suboxone Sublingualtabletten werden bis zur Auflösung unter der Zunge gehalten. Die Auflösung dauert üblicherweise 5 bis 10 Minuten. Die Dosis wird mit Suboxone 2 mg/0,5 mg- und 8 mg/2 mg Sublingualtabletten zusammengestellt, die gleichzeitig oder in zwei geteilten Portionen angewendet werden können. Dabei ist die zweite Portion anzuwenden, sobald sich die erste Portion aufgelöst hat. Erwachsene: Vor der Einleitung der Therapie sollten die Leberwerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Bei Patienten mit einer Virushepatitis, Patienten, die Begleitmedikationen erhalten (siehe Abschnitt 4.5), und 2/52

3 bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt, besteht ein Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Daher sollte die Leberfunktion regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4). Induktion: Vor der Induktion der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Induktion mit Suboxone oder nur Buprenorphin enthaltenden Tabletten erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen. Initialtherapie: Die empfohlene Initialdosis beträgt ein bis zwei Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten. Ein bis zwei weitere Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten können abhängig vom individuellen Bedarf des Patienten am ersten Tag verabreicht werden. Opioidabhängige Patienten ohne vorherigen Entzug: Bei Therapiebeginn wird die erste Dosis Suboxone bei den ersten Entzugserscheinungen verabreicht, jedoch frühestens 6 Stunden nach der letzten Anwendung des Opioids (z. B. Heroin; kurzwirksame Opioide). Patienten unter Methadon: Vor Beginn der Therapie mit Suboxone muss die Methadon-Dosis auf maximal 30 mg/tag reduziert werden. Die erste Dosis Suboxone wird bei den ersten Entzugserscheinungen verabreicht, jedoch frühestens 24 Stunden nach der letzten Anwendung von Methadon. Buprenorphin kann bei Methadon-abhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen. Dosisanpassung und Erhaltungsdosis: Die Dosis von Suboxone ist entsprechend der klinischen Wirkung beim einzelnen Patienten zu erhöhen, darf aber eine maximale tägliche Einzeldosis von 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten. Eine Dosiseskalation erfolgt auf der Grundlage einer Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten und sollte in Schritten von 2 mg bis 8 mg erfolgen. Während der Einleitung der Therapie wird eine tägliche Ausgabe von Buprenorphin an den Patienten empfohlen. Nach der Stabilisierung können vertrauenswürdige Patienten einen für mehrere Behandlungstage ausreichenden Vorrat an Suboxone erhalten. Es wird empfohlen, die Menge an Suboxone auf 7 Tage oder entsprechend der lokalen Bestimmungen zu beschränken. Seltenere als einmal tägliche Gabe: Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation kann die Suboxone-Dosierungshäufigkeit auf ein 2-Tagesintervall herabgesetzt werden, bei welcher der Patient alternierend die doppelte individuell titrierte Tagesdosis an Suboxone erhält. Beispiel: Ein Patient, der mit einer Tagesdosis von 8 mg stabil eingestellt ist, kann 16 mg jeden zweiten Tag erhalten, ohne Dosisgabe an den dazwischen liegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten. In einigen Fällen kann die Häufigkeit der Anwendung von Suboxone nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation auf eine 3-mal wöchentliche Gabe reduziert werden (beispielsweise montags, mittwochs und freitags). Die Montags- und die Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis, und die Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen, ohne Dosisgabe an den dazwischenliegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten. Bei Patienten, die eine titrierte Tagesdosis > 8 mg/tag benötigen, ist dieses Dosierungsschema möglicherweise nicht angemessen. Dosisreduktion und Beenden der Therapie: Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation und bei Einverständnis des Patienten kann die Dosis allmählich auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden; in einigen günstigen Fällen kann die Therapie beendet werden. Die zur Verfügung stehenden Sublingualtabletten in Dosisstärken von 2 mg und 8 mg ermöglichen eine schrittweise Reduzierung der Dosis. Bei Patienten, die eine niedrigere Buprenorphin-Dosis benötigen, können Buprenorphin 0,4 mg 3/52

4 Sublingualtabletten angewendet werden. Nach Beendigung der Therapie sind die Patienten zu überwachen, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht. Ältere Patienten: Es liegen keine Daten zu älteren Patienten vor. Kinder: Suboxone wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 15 Jahren aufgrung des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit. Patienten mit einer Leberfunktionsstörung: Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und Naloxon ist nicht bekannt. Da beide Wirkstoffe umfassend metabolisiert werden, sind die Plasmaspiegel voraussichtlich höher bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung. Es ist nicht bekannt, ob beide Wirkstoffe in gleichem Maße beeinflusst werden. Da die Pharmakokinetik von Suboxone bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz verändert sein kann, werden bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung niedrigere Initialdosen und eine vorsichtige Dosistitration empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung: Bei niereninsuffizienten Patienten ist keine Änderung der Suboxone-Dosis erforderlich. Bei der Anwendung bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Cl cr < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2). 4.3 Gegenanzeigen Suboxone darf in den folgenden Fällen nicht angewendet werden: Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin, Naloxon oder gegen einen der sonstigen Bestandteile schwere respiratorische Insuffizienz schwere Leberinsuffizienz akuter Alkoholismus oder Delirium tremens 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Aufgrund mangelnder Daten für Jugendliche (Alter 15-<18) sollte Suboxone in dieser Altersgruppe nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollten während der Umstellungsphase von Buprenorphin oder Methadon auf Suboxone genau beobachtet werden, da von Entzugssymptomen berichtet wurde. Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch: Ein nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch bezieht sich auf die Einführung von Buprenorphin in den illegalen Markt entweder durch Patienten oder durch Personen, die durch Diebstahl an Patienten oder aus Apotheken an das Arzneimittel gelangen. Diese illegale Verwendung kann zu neuen Abhängigen führen, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, mit den Risiken einer Überdosierung, der Ausbreitung von hämatogen übertragenen Virusinfektionen, einer Atemdepression und einer Leberschädigung. Da der Naloxon-Bestandteil in der Kombinationstablette dasauftreten von Entzugssymptomen bei Abhängigen von Heroin, Methadon oder sonstigen reinen Agonisten beschleunigt, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Suboxone missbräuchlich intravenös appliziert wird, voraussichtlich geringer. Beschleunigter Entzug: 4/52

5 Bei Beginn der Behandlung mit Buprenorphin sollte sich der Arzt über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Buprenorphin kann bei opioidabhängigen Patienten Opioid-Entzugssymptome hervorrufen, insbesondere wenn es einem Suchtpatienten weniger als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder einem sonstigen kurzwirksamen Opioid oder weniger als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis (siehe Abschnitt 4.2) verabreicht wird. Umgekehrt können Entzugssymptome auch mit einer suboptimalen Dosierung assoziiert sein. Das Risiko schwerer Nebenwirkungen wie einer Überdosierung oder eines Therapieabbruchs ist größer, wenn der Patient eine zu niedrige Dosis von Suboxone erhält und Entzugssymptome weiterhin mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen sedativen Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, selbst behandelt. Abhängigkeit: Buprenorphin wirkt am (mü)-opioidrezeptor partiell agonistisch. Eine Dauertherapie führt zu einer Abhängigkeit vom Opioidtyp. Ein Absetzen der Therapie kann zu einem Entzugssyndrom führen. Dieses kann auch verzögert eintreten. Suboxone kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Mitteln (wie Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.5). Tierexperimentelle Studien und die klinische Erfahrung zeigten, dass Buprenorphin zu einer Abhängigkeit führen kann, jedoch zu einem niedrigeren Grad der Abhängigkeit als von Morphin. Atemdepression: Es wurden einige Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Produktinformation angewendet wurde. In Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln wie Alkohol oder anderen Opioiden wurden Todesfälle beschrieben. Hepatitis und hepatische Ereignisse: In klinischen Studien und nach Markteinführung wurden bei Opioidabhängigen Fälle einer akuten Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu Fällen einer Leberinsuffizienz, einer Lebernekrose, eines hepatorenalen Syndroms und einer hepatischen Enzephalopathie. In vielen Fällen könnte das Vorliegen vorbestehender Leberwertveränderungen, einer Infektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus, die gleichzeitige Anwendung von anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln oder ein fortlaufender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen. Vor der Verordnung von Suboxone und während der Therapie müssen diese zugrunde liegenden Faktoren berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende physiologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Abhängig von den Ergebnissen kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen. Da Buprenorphin ein Opioid ist, können Schmerzen als Symptom einer Krankheit verschleiert werden. Sportler müssen sich der Tatsache bewusst sein, dass es durch die Anwendung dieses Arzneimittels zu positiven Dopingtests kommen kann. Wie bei anderen Opioiden ist bei Anwendung von Buprenorphin absolute Vorsicht geboten bei Patienten mit Kopfverletzungen, einem erhöhten Hirndruck, einer Hypotonie, einer Prostatahypertrophie oder einer Harnröhrenstenose. 5/52

6 Bei der Anwendung von Suboxone ist Vorsicht geboten bei Patienten mit Asthma bronchiale oder einer respiratorischen Insuffizienz (unter Buprenorphin wurden Fälle einer Atemdepression beschrieben), bei Patienten mit Niereninsuffizienz (30 % der applizierten Dosis werden renal eliminiert; daher kann die Ausscheidung über die Nieren verlängert sein) und bei Patienten mit Leberinsuffizienz (die Metabolisierung über die Leber kann verändert sein) (siehe Abschnitt 4.3). Arzneimittel, die das Enzym CYP3A4 hemmen, können zu erhöhten Buprenorphin-Konzentrationen führen. Daher kann eine Reduktion der Suboxone-Dosis erforderlich sein. Bei Patienten, die bereits mit CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, sollte die Dosistitration von Suboxone vorsichtig erfolgen, da bei diesen Patienten eine reduzierte Dosis ausreichend sein kann (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Steigerung der Wirkung von Opioiden führen. Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Suboxone sollte nicht zusammen angewendet werden mit: alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigenarzneimitteln, da Alkohol die sedative Wirkung von Buprenorphin verstärkt (siehe Abschnitt 4.7). Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Suboxone zusammen mit: Benzodiazepinen: Diese Kombination kann eine zentrale Atemdepression auslösen und zum Tode führen. Deshalb müssen die Dosen begrenzt werden und diese Kombination muss in Fällen vermieden werden, in denen ein Missbrauchsrisiko besteht (siehe Abschnitt 4.4). anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, anderen Opioidderivaten (z.b. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H 1 -Rezeptorantagonisten, Barbituraten, anderen Anxiolytika als Benzodiazepinen, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen. Diese Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit können das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen gefährlich sein. CYP3A4-Inhibitoren: In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) wurden erhöhte C max - und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ungefähr 70 % bzw. 50 %) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen. Patienten, die Suboxone erhalten, sind engmaschig zu überwachen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. den HIV-Protease-Inhibitoren Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ wie Ketoconazol oder Itraconazol). Gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion erforderlich. CYP3A4-Induktoren: Die Wechselwirkung von Buprenorphin mit CYP3A4-Induktoren wurde nicht untersucht. Daher wird empfohlen, Patienten, die CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, bei der Anwendung von Suboxone engmaschig zu überwachen. 6/52

7 Bisher wurde keine erkennbare Wechselwirkung mit Kokain beschrieben, der Substanz, die von Mehrfach-Drogenkonsumenten am häufigsten zusammen mit Opioiden angewendet wird. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Buprenorphin/Naloxon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Gegen Ende der Schwangerschaft können hohe Dosen an Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen. Suboxone sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn der verschreibende Arzt eine Therapie während der Schwangerschaft als notwendig erachtet, kann die Anwendung von Buprenorphin gemäß der lokalen Buprenorphin Empfehlungen in Betracht gezogen werden. Falls eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Suboxone eintritt, sollten die Mutter und das ungeborene Kind engmaschig überwacht und auf Buprenorphin umgestellt werden, falls eine Weiterbehandlung notwendig ist. Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Naloxon beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Buprenorphin und seine Metaboliten gehen beim Menschen in die Muttermilch über. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Deshalb sollte während der Behandlung mit Suboxone nicht gestillt werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Im Allgemeinen hat Suboxone einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, sich sicher im Verkehr zu bewegen, Maschinen zu bedienen oder andere riskante Tätigkeiten auszuüben. Suboxone kann Benommenheit, Schwindel oder eine Beeinträchtigung des Denkens verursachen, insbesondere wenn es gleichzeitig mit Alkohol oder ZNS dämpfenden Mitteln angewendet wird. Deshalb ist bei Ausübung der oben genannten Tätigkeiten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4. und 4.5). 4.8 Nebenwirkungen Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen klinischer Studien mit Suboxone beschrieben wurden, standen in Zusammenhang mit Entzugssymptomen (z. B. Abdominalschmerzen, Diarrhö, Myalgien, Angstgefühl, Schwitzen). In der zulassungsrelevanten klinischen Studie zu Suboxone wurden bei 342 von 472 Patienten (72,5 %) therapiebedingte unerwünschte Wirkungen beschrieben. Diese Wirkungen sind in Tabelle 1 nach dem Körperorgansystem und ihrer Häufigkeit [sehr häufig [> 1/10], häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (>1/1 000 bis 1/100) aufgeführt]. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. 7/52

8 Tabelle 1: Therapiebedingte Nebenwirkungen in der zulassungsrelevanten klinischen Studie zu Suboxone ( 0,1 % der mit Suboxone behandelten Patienten) Infektionen und parasitäre Erkrankungen häufig: gelegentlich: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Infektion Vaginitis gelegentlich: Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Leukozytose Erkrankungen des Immunsystems gelegentlich: Allergische Reaktion Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen häufig: gelegentlich: Psychiatrische Erkrankungen häufig: gelegentlich: Erkrankungen des Nervensystems sehr häufig: häufig: gelegentlich: Peripheres Ödem, Gewichtsabnahme Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypoglykämie Angstgefühl, Nervosität, Depressionen, verminderte Libido, abnormes Denken Drogenabhängigkeit, Amnesie, Feindseligkeit, Sprachstörungen, Depersonalisierung, abnorme Träume, Apathie, Euphorie Insomnie Somnolenz, Schwindel, Parästhesien, Hypertonie Krämpfe, Agitiertheit, Tremor, Hyperkinesie Augenerkrankungen Herzerkrankungen häufig: gelegentlich: Tränenflussstörung, Amblyopie Miosis, Konjunktivitis Gefäßerkrankungen gelegentlich: Myokardinfarkt, Angina pectoris, Palpitatio cordis, Tachykardie, Bradykardie häufig: gelegentlich: Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums häufig: gelegentlich: Vasodilatation, Hypertonie, Migräne Hypotonie, Hitzschlag Rhinitis, Pharyngitis, verstärkter Husten Dyspnö, Asthma bronchiale, Gähnen 8/52

9 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sehr häufig: häufig: gelegentlich: Leber- und Gallenerkrankungen Obstipation, Übelkeit Erbrechen, Dyspepsie, Diarrhö, Anorexie, Flatulenz Ulzerative Stomatitis, Verfärbung der Zunge häufig: Leberfunktionsstörung Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes sehr häufig: häufig: gelegentlich: Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen häufig: gelegentlich: Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse häufig: gelegentlich: Schwitzen Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria Exfoliative Dermatitis, Akne, Hautknötchen, Alopezie, Hauttrockenheit Arthralgie, Myalgie, Krämpfe in den Beinen Arthritis Albuminurie, veränderter Urinstatus Hämaturie, Nierensteine, erhöhter Kreatininwert, Harnwegsinfektion, Dysurie, Harnretention gelegentlich: Impotenz, Amenorrhö, abnormale Ejakulation, Menorrhagie, Metrorrhagie Allgemeine Erkrankungen sehr häufig: häufig: Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Entzugssyndrom, Kopfschmerzen Asthenie, Fieber, grippeähnliches Syndrom, Malaise, versehentliche Verletzung, Frösteln, Thoraxschmerzen, Abdominalschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen gelegentlich: Hypothermie Buprenorphin als Monotherapie der Opioidabhängigkeit war mit den folgenden Symptomen assoziiert (> 1 %): Obstipation, Kopfschmerzen, Insomnie, Asthenie, Benommenheit, Übelkeit und Erbrechen, Ohnmacht und Schwindel, orthostatische Hypotonie und Schwitzen. In Zusammenhang mit Buprenorphin als Monotherapie wurden die folgenden weiteren Nebenwirkungen (< 0,1 %) beschrieben: Atemdepression (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5) Lebernekrose und Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4) 9/52

10 Halluzinationen Bronchospasmus, angioneurotisches Ödem und anaphylaktischer Schock. In Fällen eines intravenösen Missbrauchs wurden lokale Reaktionen, in manchen Fällen septische Reaktionen und eine möglicherweise schwere akute Hepatitis beschrieben (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit einer ausgeprägten Drogenabhängigkeit kann die initiale Anwendung von Buprenorphin zu Entzugserscheinungen führen, die den unter Naloxon beschriebenen Entzugserscheinungen entsprechen. Fehlgeburten sind bei der Anwendung von sowohl Buprenorphin und als auch Buprenorphin-Naloxon berichtet worden. Ein kausaler Zusammenhang lässt sich nicht herstellen, da diese Fälle üblicherweise mit dem Gebrauch anderer Arzneimittel und Risikofaktoren für eine Fehlgeburt verbunden sind (siehe Abschnitt 4.6). Ein neonatales Entzugssyndrom ist bei Neugeborenen berichtet worden, deren Mütter während der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten haben. Dieses Syndrom kann milder und langwieriger sein als das von kurz wirksamen µ-opioid-vollagonisten. Die Art des Syndroms kann in Abhängigkeit von der Historie des Drogenkonsums der Mutter variieren (siehe Abschnitt 4.6). 4.9 Überdosierung Im Falle einer Überdosierung sind allgemeine supportive Maßnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige Kontrolle des respiratorischen und kardialen Zustands des Patienten. Das Hauptsymptom, bei dem eine Intervention erforderlich ist, ist eine Atemdepression, die zu einem Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommt. Behandlung: Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische Standardmaßnahmen sind einzuleiten. Offene Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient sollte in eine Einrichtung verbracht werden, die mit einer kompletten Ausstattung zur Wiederbelebung ausgerüstet ist. Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon) wird empfohlen, trotz des möglicherweise mäßigen Effekts zur Behebung der Atemdepression durch Buprenorphin verglichen mit dem Effekt bei Opioid-Vollagonisten. Bei der Bestimmung der Dauer der Behandlung und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Wirkungen einer Überdosis erforderlich sind, ist die lange Wirkdauer von Suboxone zu berücksichtigen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung der Opioidabhängigkeit, ATC-Code: N07B C51. Wirkmechanismus: Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die µ(mü)- und κ(kappa)-rezeptoren des Gehirns bindet. Seine Wirksamkeit in der Opioid-Erhaltungstherapie beruht auf seiner langsam reversiblen Bindung an die µ-rezeptoren, die über einen längeren Zeitraum das Bedürfnis des abhängigen Patienten nach Drogen weitgehend reduzieren kann. 10/52

11 Opioid-agonistische Ceiling-Effekte wurden im Rahmen klinisch-pharmakologischer Studien bei Opioidabhängigen beschrieben. Naloxon wirkt antagonistisch an den µ(mü)-opioidrezeptoren. Bei peroraler oder sublingualer Gabe in üblichen Dosierungen an Patienten unter Opioidentzug weist Naloxon aufgrund seines nahezu vollständigen First-Pass-Metabolismus eine geringe oder keine pharmakologische Wirkung auf. Bei intravenöser Verabreichung an Opioidabhängige führt der Naloxon-Bestandteil in Suboxone zu ausgeprägten Opioid-antagonistischen Wirkungen und zu Opioid-Entzugssymptomen, was einen Missbrauch verhindert. Klinische Wirksamkeit: Die Daten zur Wirksamkeit und zur Sicherheit von Suboxone stammen hauptsächlich aus einer einjährigen klinischen Studie, die einen 4-wöchigen randomisierten doppelblinden Vergleich von Suboxone-, Buprenorphin- und Placebo-Tabletten und im Anschluss eine 48-wöchige Studie zur Sicherheit von Suboxone beinhaltete. In dieser Studie wurden 326 Heroinabhängige randomisiert entweder Suboxone 16 mg täglich, 16 mg Buprenorphin täglich oder Placebo-Tabletten zugewiesen. Bei Patienten, die einer der Verumtherapien zugewiesen wurden, wurde die Therapie mit einer 8-mg-Tablette Buprenorphin an Tag 1 eingeleitet, gefolgt von 16 mg (zwei 8-mg-Tabletten) Buprenorphin an Tag 2. An Tag 3 wurden die Patienten, die Suboxone zugewiesen worden waren, auf die Kombinationstablette umgestellt. Die Patienten suchten täglich die Klinik auf (Montag bis Freitag), um ihre Dosis zu erhalten und um Wirksamkeitsbeurteilungen durchzuführen. Für die Wochenenden wurden Take-Home-Dosen zur Verfügung gestellt. Der primäre Studienvergleich war die Beurteilung der Wirksamkeit von Buprenorphin und Suboxone einzeln im Vergleich zu Placebo. Der prozentuale Anteil der dreimal wöchentlich gewonnenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opiode negativ waren, war statistisch signifikant höher sowohl für Suboxone versus Placebo (p < 0,0001) als auch für Buprenorphin versus Placebo (p < 0,0001). In einer doppelblinden, doppelt placebokontrollierten Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Buprenorphin-Ethanol-Lösung mit einem reinen Agonisten als Verumkontrolle wurden 162 Patienten randomisiertder Behandlung mit Buprenorphin als Ethanol-Sublinguallösung in einer Dosierung von 8 mg/tag (eine Dosis, die ungefähr einer Dosis von 12 mg/tag Suboxone entspricht) oder zwei relativ niedrigen Dosierungen des Verumkontrollpräparats (eine dieser Dosierungen war niedrig genug, um als Alternative zu Placebo zu dienen) während einer 3- bis 10-tägigen Induktionsphase, einer 16-wöchigen Erhaltungsphase und einer 7-wöchigen Detoxifikationsphase zugewiesen. Buprenorphin wurde bis Tag 3 auf die Erhaltungsdosis titriert; die Dosistitration des Verumkontrollpräparats erfolgte langsamer. Ausgehend von den Patienten, die in Behandlung blieben, und dem prozentualen Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, war Buprenorphin wirksamer als die niedrige Dosis des Kontrollpräparats im Hinblick auf die Fortführung der Therapie durch Heroinabhängige und die Reduktion der Anwendung von Opioiden durch Heroinabhängige während der Therapie. Die Wirksamkeit von Buprenorphin 8 mg täglich entsprach derjenigen der moderaten Dosierung des Verumkontrollpräparats, eine Äquivalenz wurde jedoch nicht belegt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Buprenorphin Resorption Bei oraler Anwendung unterliegt Buprenorphin einem First-Pass-Metabolismus, wobei es zu einer N-Dealkylierung und Glukuronidierung im Dünndarm und in der Leber kommt. Die orale Anwendung ist für dieses Arzneimittel daher ungeeignet. Die Plasmaspitzenkonzentration wird 90 Minuten nach der sublingualen Anwendung erreicht. Die 11/52

12 Buprenorphin-Plasmaspiegel stiegen mit der sublingual applizierten Dosis von Suboxone an. Sowohl die C max als auch die AUC von Buprenorphin stieg mit Erhöhung der Dosis (im Bereich von 4 mg bis 16 mg) an. Der Anstieg war allerdings nicht dosisproportional, sondern fiel geringer aus. Pharmakokinetische Parameter Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg C max ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38) AUC 0-48 Stunde ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33) Verteilung: Auf die Resorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase (die Distributions-Halbwertzeit beträgt 2 bis 5 Stunden). Metabolismus und Eliminierung: Buprenorphin wird durch 14-N-Dealkylierung und Glukuronidierung des Stammmoleküls und des dealkylierten Metaboliten metabolisiert. Klinische Daten bestätigen, dass CYP3A4 für die N-Dealkylierung von Buprenorphin verantwortlich ist. N-Dealkylbuprenorphin ist ein µ(mü)-opioid-agonist mit einer schwachen intrinsischen Aktivität. Die Eliminierung von Buprenorphin verläuft mit einer mittleren Plasma-Halbwertzeit von 32 Stunden bi- oder tri-exponentiell. Buprenorphin wird nach biliärer Exkretion der glukuronidierten Metaboliten (zu 70 %) über die Fäzes ausgeschieden. Der Rest wird über den Urin ausgeschieden. Naloxon Resorption und Verteilung Nach intravenöser Verabreichung wird Naloxon rasch verteilt (Distributions-Halbwertzeit ~ 4 Minuten). Nach oraler Gabe ist Naloxon kaum im Plasma nachweisbar; nach sublingualer Gabe von Suboxone sind die Plasmaspiegel von Naloxon niedrig und nehmen rasch ab. Metabolismus und Eliminierung: Das Arzneimittel wird in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Glukuronidierung, und über den Urin ausgeschieden. Naloxon hat eine mittlere Plasma-Halbwertzeit von 1,2 Stunden. Besondere Patientengruppen: Ältere Patienten: Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu älteren Patienten vor. Nierenfunktionsstörung: Die renale Eliminierung spielt eine relativ geringe Rolle (~ 30 %) bei der Gesamtclearance von Suboxone. Ausgehend von der Nierenfunktion ist keine Dosismodifikation erforderlich. Vorsicht ist jedoch geboten bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung. Leberfunktionsstörung: Die Eliminierung über die Leber spielt eine relativ große Rolle (~70 %) bei der Gesamtclearance von Suboxone. Die Wirkung von Buprenorphin kann bei Patienten mit einer verminderten hepatischen 12/52

13 Clearance verlängert sein. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung können niedrigere Anfangsdosen von Suboxone sowie eine vorsichtige Dosistitration erforderlich sein. Suboxone darf nicht angewendet werden bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.3). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Die Kombination von Buprenorphin und Naloxon ist in tierexperimentellen Studien auf akute Toxizität und auf Toxizität bei wiederholter Dosisgabe (bis zu 90 Tage bei Ratten) untersucht worden. Eine synergistische Erhöhung der Toxizität ist nicht beobachtet worden. Nebenwirkungen basierten auf der bekannten pharmakologischen Aktivität von Opioidagonisten und/oder -antagonisten. Die Kombination (4 : 1) von Buprenorphinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid erwies sich in einem bakteriellen Mutationsassay (Ames-Test) als nicht mutagen und als nicht klastogen in vitro in einem zytogenetischen Assay mit Humanlymphozyten oder in einem intravenösen Mikronucleus-Test bei der Ratte. Reproduktionsstudien mit einer oralen Verabreichung von Buprenorphin und Naloxon im Verhältnis von 1:1 deuteten darauf hin, dass bei Ratten in allen Dosen bei maternaler Toxizität Embryoletalität auftrat. Die geringste Dosis, die untersucht wurde, stellte die Exposition eines Vielfachen von 1 für Buprenorphin und von 5 für Naloxon der auf einer mg/m 2 Basis berechneten maximalen therapeutischen Dosis für den Menschen dar. Bei Kaninchen wurde keine Entwicklungstoxizität bei maternal toxischen Dosen beobachtet. Ferner ist weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine Teratogenität beobachtet worden. Eine peri-postnatale Studie ist mit Suboxone nicht durchgeführt worden. Dennoch, die orale Verabreichung von hohen Buprenorphindosen an das Muttertier während der Gestation und der Laktation führte zu Schwierigkeiten beim Gebären (möglicherweise als ein Ergebnis des sedativen Effekts von Buprenorphin), hoher neonataler Mortalität und einer leichten Entwicklungsverzögerung einiger neurologischer Funktionen (Aufrichtungsund Schreckreflex) bei neugeborenen Ratten. Die Verabreichung von Suboxone im Futter bei einer Dosierung von 500 ppm größer und mehr führte bei Ratten zu einer Reduktion der Fertilität, was sich in reduzierten Konzeptionsraten bei Weibchen äußerte. Eine Dosis von 100 ppm im Futter (geschätzte Exposition etwa das 2,4fache für Buprenorphin bei einer Humandosis von 24 mg Suboxone basierend auf der AUC, die Naloxon-Plasmaspiegel lagen unter dem Detektionslimit bei Ratten) beeinträchtigte die Fertilität der Weibchen nicht. Eine Kanzerogenitätsstudie bei Ratten wurde mit Suboxone in Dosierungen von 7, 30 und 120 mg/kg/tag durchgeführt. Ausgehend von einer sublingualen Tagesdosis von 16 mg beim Menschen (berechnet auf mg/m²-basis) betrug die geschätzte Exposition das 3 bis 75-fache. Ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz benigner interstitieller (Leydig) Hodenadenome wurde in allen Behandlungsgruppen festgestellt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Lactose-Monohydrat, Mannitol (Ph.Eur.), Maisstärke, Povidon K 30, Citronensäure, Natriumcitrat 2H 2 O, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Acesulfam-Kalium, 13/52

14 Natürliches Zitronen- und Limonen-Aroma. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 7 Tabletten in Blisterpackungen aus Nylon/Aluminium/PVC. 28 Tabletten in Blisterpackungen aus Nylon/Aluminium/PVC. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht mehr benötigte Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser oder das örtliche Abwassersystem entsorgt werden. Patienten sollten aufgefordert werden, sie an eine Apotheke zurückzugeben, oder sich bei ihrem Apotheker zu erkundigen, wie diese entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen sind. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen. 7. INHABER DER ZULASSUNG SP Europe Rue de Stalle, Brüssel Belgien 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA), verfügbar. 14/52

15 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Suboxone 8 mg/2 mg Sublingualtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Sublingualtablette enthält: Buprenorphin 8 mg (als Buprenorphinhydrochlorid) und Naloxon 2 mg (als Naloxonhydrochlorid-Dihydrat). Sonstige Bestandteile: 168 mg Lactose Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt DARREICHUNGSFORM Sublingualtablette Weiße, hexagonale, bikonvexe Tabletten mit einem eingeprägten Schwert-Logo auf der einen Seite und der Einprägung N8 auf der anderen Seite. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Suboxone Sublingualtabletten sind zur Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen bestimmt. Mit dem Naloxon-Bestandteil soll ein intravenöser Missbrauch verhindert werden. Die Substitutionstherapie ist zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren bestimmt, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Opiatabhängigkeit/Sucht erfolgen. Jede Suboxone Sublingualtablette enthält Buprenorphin und Naloxon. 8 mg Buprenorphin und 2 mg Naloxon enthaltendes Suboxone wird als 8 mg Tablette bezeichnet. Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung dieses Arzneimittels darstellt (siehe Abschnitt 4.4). Suboxone Sublingualtabletten werden bis zur Auflösung unter der Zunge gehalten. Die Auflösung dauert üblicherweise 5 bis 10 Minuten. Die Dosis wird mit Suboxone 2 mg/0,5 mg- und Suboxone 8 mg/2 mg Sublingualtabletten zusammengestellt, die gleichzeitig oder in zwei geteilten Portionen angewendet werden können. Dabei ist die zweite Portion anzuwenden, sobald sich die erste Portion aufgelöst hat. Erwachsene: Vor der Einleitung der Therapie sollten die Leberwerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Bei Patienten mit einer Virushepatitis, Patienten, die Begleitmedikationen erhalten (siehe Abschnitt 4.5), und 15/52

16 bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt, besteht ein Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Daher sollte die Leberfunktion regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4). Induktion: Vor der Induktion der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Induktion mit Suboxone oder nur Buprenorphin enthaltenden Tabletten erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen. Initialtherapie: Die empfohlene Initialdosis beträgt ein bis zwei Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten. Ein bis zwei weitere Suboxone 2 mg/0,5 mg Sublingualtabletten können abhängig vom individuellen Bedarf des Patienten am ersten Tag verabreicht werden. Opioidabhängige Patienten ohne vorherigen Entzug: Bei Therapiebeginn wird die erste Dosis Suboxone bei den ersten Entzugserscheinungen verabreicht, jedoch frühestens 6 Stunden nach der letzten Anwendung des Opioids (z. B. Heroin, kurzwirksame Opioide). Patienten unter Methadon: Vor Beginn der Therapie mit Suboxone muss die Methadon-Dosis auf maximal 30 mg/tag reduziert werden. Die erste Dosis Suboxone wird bei den ersten Entzugserscheinungen verabreicht, jedoch frühestens 24 Stunden nach der letzten Anwendung von Methadon. Buprenorphin kann bei Methadon-abhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen. Dosisanpassung und Erhaltungsdosis: Die Dosis von Suboxone ist entsprechend der klinischen Wirkung beim einzelnen Patienten zu erhöhen, darf aber eine maximale tägliche Einzeldosis von 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten. Eine Dosiseskalation erfolgt auf der Grundlage einer Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten und sollte in Schritten von 2 mg bis 8 mg erfolgen. Während der Einleitung der Therapie wird eine tägliche Ausgabe von Buprenorphin an den Patienten empfohlen. Nach der Stabilisierung können vertrauenswürdige Patienten einen für mehrere Behandlungstage ausreichenden Vorrat an Suboxone erhalten. Es wird empfohlen, die Menge an Suboxone auf 7 Tage oder entsprechend der lokalen Bestimmungen zu beschränken. Seltenere als einmal tägliche Gabe: Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation kann die Suboxone-Dosierungshäufigkeit auf ein 2-Tagesintervall herabgesetzt werden, bei welcher der Patient alternierend die doppelte individuell titrierte Tagesdosis an Suboxone erhält. Beispiel: Ein Patient, der mit einer Tagesdosis von 8 mgstabil eingestellt ist, kann 16 mg jeden zweiten Tag erhalten, ohne Dosisgabe an den dazwischen liegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten. In einigen Fällen kann die Häufigkeit der Anwendung von Suboxone nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation auf eine 3-mal wöchentliche Gabe reduziert werden (beispielsweise montags, mittwochs und freitags). Die Montags- und die Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis, und die Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen, ohne Dosisgabe an den dazwischenliegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten. Bei Patienten, die eine titrierte Tagesdosis > 8 mg/tag benötigen, ist dieses Dosierungsschema möglicherweise nicht angemessen. Dosisreduktion und Beenden der Therapie: Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation und bei Einverständnis des Patienten kann die Dosis allmählich auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden; in einigen günstigen Fällen kann die Therapie beendet werden. Die zur Verfügung stehenden Sublingualtabletten in Dosisstärken von 2 mg und 8 mg ermöglichen eine schrittweise Reduzierung der 16/52

17 Dosis. Bei Patienten, die eine niedrigere Buprenorphin-Dosis benötigen, können Buprenorphin 0,4 mg Sublingualtabletten angewendet werden. Nach Beendigung der Therapie sind die Patienten zu überwachen, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht. Ältere Patienten: Es liegen keine Daten zu älteren Patienten vor. Kinder: Suboxone wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 15 Jahren aufgrung des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit. Patienten mit einer Leberfunktionsstörung: Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und Naloxon ist nicht bekannt. Da beide Wirkstoffe umfassend metabolisiert werden, sind die Plasmaspiegel voraussichtlich höher bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung. Es ist nicht bekannt, ob beide Wirkstoffe in gleichem Maße beeinflusst werden. Da die Pharmakokinetik von Suboxone bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz verändert sein kann, werden bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung niedrigere Initialdosen und eine vorsichtige Dosistitration empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung: Bei niereninsuffizienten Patienten ist keine Änderung der Suboxone-Dosis erforderlich. Bei der Anwendung bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Cl cr < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2). 4.3 Gegenanzeigen Suboxone darf in den folgenden Fällen nicht angewendet werden: Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin, Naloxon oder gegen einen der sonstigen Bestandteile schwere respiratorische Insuffizienz schwere Leberinsuffizienz akuter Alkoholismus oder Delirium tremens 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Aufgrund mangelnder Daten für Jugendliche (Alter 15-<18) sollte Suboxone in dieser Altersgruppe nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollten während der Umstellungsphase von Buprenorphin oder Methadon auf Suboxone genau beobachtet werden, da von Entzugssymptomen berichtet wurde. Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch: Ein nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch bezieht sich auf die Einführung von Buprenorphin in den illegalen Markt entweder durch Patienten oder durch Personen, die durch Diebstahl an Patienten oder aus Apotheken an das Arzneimittel gelangen. Diese illegale Verwendung kann zu neuen Abhängigen führen, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, mit den Risiken einer Überdosierung, der Ausbreitung von hämatogen übertragenen Virusinfektionen, einer Atemdepression und einer Leberschädigung. Da der Naloxon-Bestandteil in der Kombinationstablette das Auftreten von Entzugssymptomen bei Abhängigen von Heroin, Methadon oder sonstigen reinen Agonisten beschleunigt, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Suboxone missbräuchlich intravenös appliziert wird, voraussichtlich geringer. 17/52

18 Beschleunigter Entzug: Bei Beginn der Behandlung mit Buprenorphin sollte sich der Arzt über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Buprenorphin kann bei opioidabhängigen Patienten Opioid-Entzugssymptome hervorrufen, insbesondere wenn es einem Suchtpatienten weniger als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder einem sonstigen kurzwirksamen Opioid oder weniger als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis (siehe Abschnitt 4.2) verabreicht wird. Umgekehrt können Entzugssymptome auch mit einer suboptimalen Dosierung assoziiert sein. Das Risiko schwerer Nebenwirkungen wie einer Überdosierung oder eines Therapieabbruchs ist größer, wenn der Patient eine zu niedrige Dosis von Suboxone erhält und Entzugssymptome weiterhin mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen sedativen Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, selbst behandelt. Abhängigkeit: Buprenorphin wirkt am (mü)-opioidrezeptor partiell agonistisch. Eine Dauertherapie führt zu einer Abhängigkeit vom Opioidtyp. Ein Absetzen der Therapie kann zu einem Entzugssyndrom führen. Dieses kann auch verzögert eintreten. Suboxone kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Mitteln (wie Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.5). Tierexperimentelle Studien und die klinische Erfahrung zeigten, dass Buprenorphin zu einer Abhängigkeit führen kann, jedoch zu einem niedrigeren Grad der Abhängigkeit als von Morphin. Atemdepression: Es wurden einige Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Produktinformation angewendet wurde. In Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln wie Alkohol oder anderen Opioiden wurden Todesfälle beschrieben. Hepatitis und hepatische Ereignisse: In klinischen Studien und nach Markteinführung wurden bei Opioidabhängigen Fälle einer akuten Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu Fällen einer Leberinsuffizienz, einer Lebernekrose, eines hepatorenalen Syndroms und einer hepatischen Enzephalopathie. In vielen Fällen könnte das Vorliegen vorbestehender Leberwertveränderungen, einer Infektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus, die gleichzeitige Anwendung von anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln oder ein fortlaufender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen. Vor der Verordnung von Suboxone und während der Therapie müssen diese zugrunde liegenden Faktoren berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende physiologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Abhängig von den Ergebnissen kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen. Da Buprenorphin ein Opioid ist, können Schmerzen als Symptom einer Krankheit verschleiert werden. Sportler müssen sich der Tatsache bewusstsein, dass es durch die Anwendung dieses Arzneimittels zu positiven Dopingtests kommen kann. Wie bei anderen Opioiden ist bei Anwendung von Buprenorphin absolute Vorsicht geboten bei Patienten mit Kopfverletzungen, einem erhöhten Hirndruck, einer Hypotonie, einer Prostatahypertrophie oder einer Harnröhrenstenose. 18/52

19 Bei der Anwendung von Suboxone ist Vorsicht geboten bei Patienten mit Asthma bronchiale oder einer respiratorischen Insuffizienz (unter Buprenorphin wurden Fälle einer Atemdepression beschrieben), bei Patienten mit Niereninsuffizienz (30 % der applizierten Dosis werden renal eliminiert; daher kann die Ausscheidung über die Nieren verlängert sein) und bei Patienten mit Leberinsuffizienz (die Metabolisierung über die Leber kann verändert sein) (siehe Abschnitt 4.3). Arzneimittel, die das Enzym CYP3A4 hemmen, können zu erhöhten Buprenorphin-Konzentrationen führen. Daher kann eine Reduktion der Suboxone-Dosis erforderlich sein. Bei Patienten, die bereits mit CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, sollte die Dosistitration von Suboxone vorsichtig erfolgen, da bei diesen Patienten eine reduzierte Dosis ausreichend sein kann (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Steigerung der Wirkung von Opioiden führen. Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Suboxone sollte nicht zusammen angewendet werden mit: alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln, da Alkohol die sedative Wirkung von Buprenorphin verstärkt (siehe Abschnitt 4.7). Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Suboxone zusammen mit: Benzodiazepinen: Diese Kombination kann eine zentrale Atemdepression auslösen und zum Tode führen. Deshalb müssen die Dosen begrenzt werden und diese Kombination muss in Fällen vermieden werden, in denen ein Missbrauchsrisiko besteht (siehe Abschnitt 4.4). anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, anderen Opioidderivaten (z.b. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H 1 -Rezeptorantagonisten, Barbituraten, anderen Anxiolytika als Benzodiazepinen, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen. Diese Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit können das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen gefährlich sein. CYP3A4-Inhibitoren: In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) wurden erhöhte C max - und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ungefähr 70 % bzw. 50 %) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen. Patienten, die Suboxone erhalten, sind engmaschig zu überwachen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. den HIV-Protease-Inhibitoren Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ wie Ketoconazol oder Itraconazol). Gegebenenfalls ist einedosisreduktion erforderlich. CYP3A4-Induktoren: Die Wechselwirkung von Buprenorphin mit CYP3A4-Induktoren wurde nicht untersucht. Daher 19/52

20 wird empfohlen, Patienten, die CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, bei der Anwendung von Suboxone engmaschig zu überwachen. Bisher wurde keine erkennbare Wechselwirkung mit Kokain beschrieben, der Substanz, die von Mehrfach-Drogenkonsumenten am häufigsten zusammen mit Opioiden angewendet wird. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Buprenorphin/Naloxon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Gegen Ende der Schwangerschaft können hohe Dosen an Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen. Suboxone sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn der verschreibende Arzt eine Therapie während der Schwangerschaft als notwendig erachtet, kann die Anwendung von Buprenorphin gemäß der lokalen Buprenorphin Empfehlungen in Betracht gezogen werden. Falls eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Suboxone eintritt, sollten die Mutter und das ungeborene Kind engmaschig überwacht und auf Buprenorphin umgestellt werden, falls eine Weiterbehandlung notwendig ist. Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Naloxon beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Buprenorphin und seine Metaboliten gehen beim Menschen in die Muttermilch über. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Deshalb sollte während der Behandlung mit Suboxone nicht gestillt werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Im Allgemeinen hat Suboxone einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, sich sicher im Verkehr zu bewegen, Maschinen zu bedienen oder andere riskante Tätigkeiten auszuüben. Suboxone kann Benommenheit, Schwindel oder eine Beeinträchtigung des Denkens verursachen, insbesondere wenn es gleichzeitig mit Alkohol oder ZNS dämpfenden Mitteln angewendet wird. Deshalb ist bei Ausübung der oben genannten Tätigkeiten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4. und 4.5). 4.8 Nebenwirkungen Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen klinischer Studien mit Suboxone beschrieben wurden, standen in Zusammenhang mit Entzugssymptomen (z. B. Abdominalschmerzen, Diarrhö, Myalgien, Angstgefühl, Schwitzen). In der zulassungsrelevanten klinischen Studie zu Suboxone wurden bei 342 von 472 Patienten (72,5 %) therapiebedingte unerwünschte Wirkungen beschrieben. Diese Wirkungen sind in Tabelle 1 nach dem Körperorgansystem und ihrer Häufigkeit [sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1 000 bis 1/100) aufgeführt). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. 20/52