Bifrontale transkranielle Gleichstromstimulation zur Behandlung der Schizophrenie

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1 Kasuistik 382 Bifrontale transkranielle Gleichstromstimulation zur Behandlung der Schizophrenie mit übersicht U. Palm 1,2* ; A. Hasan 1* ; S. Dehng 1 ; D. Keeser 1,2,3 ; I. Hummel 1 ; P. Falkai 1 ; F. Padberg 1,2 1 Klik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, Ludwig-Maximilians-Universität München; 2 Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Hirnstimulation der Psychiatrie DGHP e. V., 3 Institut für Radiologie, Ludwig-Maximilians-Universität München Schlüsselwörter Transkranielle Gleichstromstimulation, tdcs, Schizophrenie Zusammenfassung Gegenstand und Ziel: Die transkranielle Gleichstromstimulation (transcranial direct current stimulation, tdcs) wird als neues nicht vasives Hirnstimulationsverfahren für die Behandlung neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen untersucht. Mittlerweile gibt es e und ee randomisierte, kontrollierte Pilotstudie zur Behandlung r Halluzationen sowie der Negativsymptomatik bei Schizophrenie. : Im vorliegenden wurde e Patient mit er Symptomatik bei paranoider Schizophrenie drei Wochen lang mit anodaler tdcs über dem lken dorsolateralen und kathodaler tdcs über dem rechten dorsolateralen Kortex behandelt. Ergebnisse: Es zeigte sich ee Verbesserung von Affektivität und Kognition, die Positivsymptome blieben jedoch nahezu unverändert. Klische Relevanz: Die bifrontale tdcs stellt ee nebenwirkungsarme neue Behandlungsform dar und sollte der Anwendung bei Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis weiter untersucht werden. Korrespondenzadresse Dr. Ulrich Palm Klik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psycho - somatik, Ludwig-Maximilians-Universität München Nussbaumstr. 7, München Tel. 08/5055, Fax 08/507 ulrich.palm@med.uni-muenchen.de * beide Autoren trugen zu gleichen Teilen bei. Keywords Transcranial direct current stimulation, tdcs, schizophrenia Summary Objectives: In the recent years, transcranial direct current has been vestigated the treatment of neurologic and psychiatric disorders. Up to now there are several case reports and one randomized clical trial on the treatment of auditory hallucations and negative symptoms schizophrenia. Case report: A patient with treatment resistant symptoms of a paranoid schizophrenia was treated with anodal tdcs applied to the left dorsolateral prefrontal cortex and cathodal tdcs applied to the right dorsolateral prefrontal cortex over three weeks. Results: There was an improvement of cognition and affect, whereas positive symptoms remaed nearly unchanged. Clical relevance: Bifrontal tdcs is associated with few side effects and merits further vestigation psychotic disorders. Bifrontal transcranial direct current stimulation for the treatment of schizophrenia Nervenheilkunde 201; 33: egegangen am: 5. Dezember 20, angenommen am:. Januar 201 Neben den Positivsymptomen treten affektive Veränderungen und kognitive Störungen bei Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis syndromübergreifend auf und führen zu eer erheblichen Eschränkung von sozialem Funktionsniveau und Lebensqualität. Zusätzlich zu der Veränderung und okzipitaler neuronaler Netzwerkstrukturen bei n und optischen Halluzationen ist vor allem die Veränderung präfrontaler und kortikolimbischer Netzwerkstrukturen für die Entstehung der Negativsymptome verantwortlich. Diese bestehen aus affektiver Verflachung, Alogie, Willensschwäche/ Apathie, Anhedonie/Ungeselligkeit und Aufmerksamkeitsstörungen (1) und lösen die Positivsymptome den meisten Fällen über den Krankheitsverlauf h sukzessive ab (2). Daneben treten depressive Symptome 7 bis 75% der Patienten auf (3) und sd von den primären Negativsymptomen abzugrenzen (, 5). Weiterh wird diskutiert, ob Negativsymptome und kognitive Störungen voneander unabhängig sd (5, 6). Da zur Wirksamkeit eer psychopharmakologischen Behandlung der Negativsymptome uneheitliche Studiendaten vorliegen (5, 7), wurden seit eigen Jahren vermehrt nicht pharmakologische Methoden untersucht. Die transkranielle Gleichstromstimulation (engl.: transcranial direct current stimulation, tdcs) ist e nicht vasives Hirnstimulationsverfahren und wurde den letzten Jahren zur Modulation kortikaler Netzwerkstrukturen bei neuropsychiatrischen Erkrankungen egesetzt. Erste Untersuchungen deuten auf ee Verbesserung verschiedener Syndrome Downloaded from on ID: IP:

2 383 U. Palm et al.: tdcs zur Behandlung bei Schizophrenie der Schizophrenie h, darunter und optische Katatonie und Negativsymptome. Die tdcs ist e nicht vasives Verfahren zur Hirnstimulation, bei dem e Gleichstrom niedriger Stärke (1 bis 2 ma) über Schwammelektroden appliziert wird. Polaritätsabhängig (Anode oder Kathode) führt die tdcs zu eer Erhöhung oder Vermderung der kortikalen Exzitabilität mit der Folge eer aktivitätsvermittelten Neuroplastizitätsveränderung (8, ). Bei schizophrenen Patienten konnten mittels kathodaler (hibitorischer) tdcs am Motorkortex Defizite neuronaler Plastizität nachgewiesen werden, die vom Krankheitsstadium abhängig waren (). Zur therapeutischen Anwendung der tdcs bei Schizophrenie liegen jedoch lediglich ee Studie und eige e vor ( Tab. 1). Hierbei konnte die Wirksamkeit der tdcs für relevante psychopathologische Symptome der Schizophrenie gezeigt werden, z. B. Halluzationen ( 17), optische Halluzationen (18), katatone Schizophrenie (1) und Negativsyndrom (20). Im hier geschilderten Fall wird über den Esatz der tdcs bei paranoider Schizophrenie berichtet, wobei ee bifrontale Elektrodenplatzierung verwendet wurde, die bisher bei der Behandlung der Depression (, 22) und eem zur Katatonie (1) egesetzt wurde. Bei dem 1-jährigen lkshändigen Realschüler bestanden bei der stationären Aufnahme ausgeprägte kognitive Beeträchtigungen mit Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen, Wahnwahrnehmungen, Ich-Störungen mit Gedankenegebung und Fremdbeeflussungserleben sowie Affektarmut und niedergedrückte Stimmung. Anamnestisch ließen sich die Symptome bis s zwölfte Lebensjahr zurückverfolgen, wobei sich über den Zeitverlauf e konsistentes Symptombild zeigte. Ee psychiatrische Behandlung war bisher nie erfolgt. Zudem bestanden vom. bis 17. Lebensjahr e Cannabis- und Tab. 1 Übersicht: Anwendung der tdcs bei Schizophrenie*; CPZ = Chlorpromaz; DLPFC = dorsolateraler präfrontaler Kortex; AHRS = Auditory Hallucation Ratg Scale; PANSS = Positive and Negative Symptom Scale; ERP = Event- Related Potentials; fcmri = functional connectivity Magnet Resonance Imagg, * Auf ee Darstellung folgender Publikationen wurde verzichtet: Shiozawa P et al. Safety of repeated transcranial direct current stimulation impaired sk: a case report. J ECT 20, 2: stellt die tdcs-behandlung ees Patienten mit Vitiligo und Schizophrenie dar, jedoch beschränken sich die Aussagen auf den dermatologischen Befund. Mattai A, et al. Tolerability of transcranial direct current stimulation childhood-onset schizophrenia. Bra Stimul 20; : stellt die Verträglichkeit der tdcs, jedoch kee klischen Daten zur Wirksamkeit dar. In eigen weiteren hier nicht genannten Studien wurde die Kognition schizophrener Patienten nach emaliger tdcs untersucht, jedoch ohne Beschreibung klischer Veränderungen. Studiendesign Anzahl Patienten (n); Alter (Jahre) Symptome / Therapieresistenz Medikation ( 20 EEG-System) Stromstärke / Elektrodengröße Frequenz/ Tag Gesamtzahl Stimulationen und Gesamtdauer Ergebnisse () doppelblde, randomisierte, placebokontrollierte klische Studie 30; 0± (Verumgruppe) 35±7 (Placebogruppe) (Verumgruppe) vs (Placebogruppe) CPZ- Äquivalente (F3-Fp1), Kathode lker 2 x 20 m/ signifikante Verbesserung im PANSS der Verumgruppe, Verbesserungen Positiv- und Negativsymptomen () 1; Halluzationen Haloperidol 5 mg, Olanzap Anode rechts supraorbital, Kathode lker 1 ma, 1 x m/ Tagen Verbesserung AHRS und PANSS, vermderter Blutfluss im Arterial Sp Labelg () 2; 6 bzw. 2 5 bzw. 00 CPZ- Äquivalente (F3-Fp1), Kathode lker 2 x 20 m/ Verbesserungen AHRS und PANSS, Verbesserungen Positiv- und Negativsymptomen (1) 1; 25 Clozap 300 mg, Olanzap mg, Fluoxet (F3), Kathode lker temproparietaler Kortex (T3-P3) 1 3 ma, 25 cm x m/tag, tägliche Erhaltungstherapie über 3 Jahre nebenwirkungsarme Anwendung trotz tensiviertem Protokoll, klische Verschlechterung bei Fehlanwendung () 1; 2 Wahn kee Medikation (F3-Fp1), Kathode lker 2 x 20 m/ vollständige Remission der n Halluzationen Nervenheilkunde 5/201 Schattauer 201 Downloaded from on ID: IP:

3 U. Palm et al.: tdcs zur Behandlung bei Schizophrenie 38 Tab. 1 Fortsetzung Studiendesign Anzahl Patienten (n); Alter (Jahre) Symptome / Therapieresistenz Medikation ( 20 EEG-System) Stromstärke / Elektrodengröße Frequenz/ Tag Gesamtzahl Stimulationen und Gesamtdauer Ergebnisse () 1; 31 Clozap 00 mg, Amisulprid 800 mg (F3), Kathode lker 2 x 20 m/ moderate Reduktion r Erhöhung der N0-Amplitude (ERP) (17) 1; 28 Wahn, Akutphase Risperidon 6 mg, Trihexyphenidyl mg, Clonazepam 1 mg, Aripiprazol 5 mg (nach 2. tdcs) (F3), Kathode lker 2 x 20 m/ Remission der n Halluzationen nach zwei tdcs-behandlungen, Verbesserung der Krankheitsesicht (18) 1; 31 und optische Clozap 00 mg 1. Anode lker DLPFC (F3), Kathode okzipital (Oz) sowie 2. Anode lker DLFPC (F3), Kathode Elektrodengröße unbekannt 1 x 20 m/ pro mit Pause dazwischen Verbesserung von Positivund Negativsymptomen im PANSS sowie der und optischen Halluzationen v. a. bei zweiter (1) 1; 65 Katatonie Clozap 00 mg (F3), Kathode rechter DLPFC (F) 1 x 20 m/ Tagen deutliche Verbesserung der Katatonie über een Verlauf von vier Monaten (20) 1; 1 Negativsyndrom, Olanzap (F3), Kathode rechts supraorbital 1 x 20 m/ Tag, Stimulationen zwei Wochen deutliche Verbesserung von Positiv- und Negativsymptomatik, Änderung der frontalen Ruhenetzwerke im fcmri vom 17. bis 18. Lebensjahr e Alkoholmissbrauch. Die organische Diagnostik erbrachte unauffällige Befunde der kranialen Kernsptomografie, Liquoruntersuchung und im EEG. In der neuropsychologischen Testung zeigten sich Schwächen der Informationsverarbeitungsgeschwdigkeit, im verbalen Kurzzeit- sowie im Arbeitsgedächtnis. Aufgrund des bei Aufnahme bestehenden und anamnestisch geschilderten heterogenen Symptombildes aus Positiv- und Negativsymptomen wurde zunächst undifferenzierte Schizophrenie (ICD-: F20.3) diskutiert, im klischen Verlauf und Longitudalverlauf erfüllte der Patient jedoch die Kriterien eer paranoiden Schizophrenie (ICD-: F20.0). Unter der Diagnose eer paranoiden Schizophrenie wurde der Patient über een Zeitraum von zwölf Wochen mit typischen und atypischen Antipsychotika (Aripiprazol bis mg, Clozap bis 350 mg, Flupentixol 5 mg, Olanzap bis mg, Quetiap bis 600 mg) sowie eem Antidepressivum (Venlafax bis 225 mg) behandelt, zusätzlich wurden verhaltensorientierte Psychotherapie, Soziound Sporttherapien durchgeführt. Unter diesem multimodalen Therapieregime verbesserten sich die kognitiven Beeträchtigungen, haltlichen Denkstörungen und Ich-Störungen nicht und es kam nur zu eer gerg ausgeprägten Aufhellung der Stimmung. Nach Aufklärung willigte der Patient ee zusätzliche Therapie mit tdcs e, mit dem erklärten Ziel, sbesondere das vom Patienten als quälend beschriebene Stimmungstief, Antriebsdefizit und die Konzentrationsstörungen zu verbessern. Die zuletzt über den Verlauf von vier Wochen edosierte Festmedikation aus Clozap 350 mg, Aripiprazol mg, Olanzap mg und Flupentixol 5 mg sowie Acamprosat 2 g wurde zwei Wochen vor Begn der Behandlung mit tdcs nicht mehr geändert. Die tdcs-behandlung erfolgte an fünf Tagen pro Woche über drei Wochen ( Behandlungen) mit eer Stromstärke von 2 ma über 20 Muten. Die Anode wurde über F3 ( 20 EEG System) dem lken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) platziert, die Kathode über F (rechter DLFPC), wie von Brunoni Downloaded from on ID: IP:

4 385 U. Palm et al.: tdcs zur Behandlung bei Schizophrenie et al. () beschrieben. Psychopathologie, Depressivität und Neuropsychologie wurden mittels Selbst- und Fremdratgskalen vor Begn der ersten Stimulation (Basele) sowie am Ende jeder Woche nach 5, und Stimulationen erhoben. Vor allem von Woche 1 auf Woche 2 zeigte sich ee Verbesserung der Gesamtpunktzahl im PANSS (Positive and Negative Symptom Scale) von 5 auf 85 und im SANS (Scale for the Assessment of Negative Symptoms) von 80 auf 71. Daneben wurden ee Abnahme der Depressivität im PANSS und CDSS (Calgary Depression Ratg Scale Schizophrenia) sowie ee Zunahme der positiven Selbsteschätzung PANAS (Positive and Negative Assessment Scale) und SWN (Subjective Well- Beg under Neuroleptics) gemessen ( Tab. 2). Die Auswirkung der tdcs auf die im SANS gemessene Negativsymptomatik blieb begrenzt, die Verbesserung der Aufmerksamkeit PANSS und SANS spiegelte sich jedoch der Verbesserung im Pfadfdertest (TMT-B, Trail Makg Test) wider, der als Maß für die bei schizophrenen Patienten gestörte Funktion beider DLPFC verwendet werden kann (). Während und zwischen den Behandlungen traten kee unerwünschten Nebenwirkungen auf. Die Verbesserungen von der ersten auf die zweite Behandlungswoche sd zeitlich verebar mit der Wirklatenz der neuroplastischen Veränderungen, jedoch zeigte sich e sgesamt begrenzter Effekt der tdcs ohne weitere Verbesserungen Woche 3. Diskussion In den vergangenen Jahren wurde die tdcs bei verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen egesetzt. Durch den kombierten Esatz neurophysiologischer Methoden und Bildgebung konnten tdcs-vermittelte Veränderungen auf neuronaler Netzwerkebene gezeigt werden. Erste Berichte sprechen für ee Wirksamkeit der tdcs bei verschiedenen Symptomen der Schizophrenie, wobei sbesondere die Behandlung r Halluzationen mittels kathodaler Stimulation der temporoparietalen Hirnareale zu erwähnen ist (). Daneben schet die anodale Stimulation des lken DLPFC bei Schizophrenie vor allem Depressivität und Kognition zu verbessern. Diese wahrschelich symptomspezifischen Verbesserungen sd möglicherweise auf ee Modulation der Aktivität im DLPFC und verbundener neuronaler Netzwerke zurückzuführen (2). Der Wahl des Stimulationsortes könnte hierbei ee bedeutende Rolle zukommen, da die Stromverteilung bei Stimulation des temporoparietalen Kortex zu eer wesentlich stärkeren Auffächerung des elektrischen Feldes führt als die Stimulation über dem DLPFC (25). Der sich dadurch ergebende Unterschied der Fokalität der Behandlung könnte e Grund dafür se, PANSS positiv negativ Kognition Erreg./Fed. Depression/Angst total SANS affekt. Verflachung Alogie Will./Apa. Anhedonie Aufmerksamkeit total TMT Version A Version B CDSS PANAS positiv negativ SWN Basele :33 m 3:03 m Woche :2 m 1:3 m 17 5 dass sich bei der kombierten Stimulation frontaler und Hirnareale Verbesserungen sowohl der Positiv- als auch der Negativsymptome ergeben, während die unserem Fall dargestellte bifrontale Stimulation eher Affekt und Kognition als haltliche Denkstörungen und Ich-Störungen veränderte. Die Rationale für die bipolare Stimulation ergab sich aus den Erkenntnissen über die Aktivitätsverschiebung zwischen beiden Gehirnhälften bei schizophrenen Patienten und dem Ziel, die Aktivitätsveränderungen gegenläufig zu stimulieren (terhemispheric imbalance; 22). Insgesamt bildet dieses theoretische Konstrukt jedoch nur een Teil der patho- Tab. 2 Eigen- und Fremdbeurteilung von Psychopathologie, Neuropsychologie und Lebensqualität; PANSS: Positive and Negative Symptom Scale; Erreg./Fed.: Erregung/Feseligkeit; SANS: Scale for the Assessment of Negative Symptoms; affekt. Verfl.: affektive Verflachung; Will./Apa.: Willensschwäche/ Apathie; TMT: Trail Makg Test; CDSS: Calgary Depression Scale Schizophrenia; PANAS: Positive and Negative Affect Scale; SWN: Subjective Well-beg under Neuroleptics; delta Basele-Woche 3: prozentuale Veränderung zwischen Basele und Ende der 3. Woche. Woche :25 m 1:57 m 1 62 Woche :27 m 1:03 m delta Basele-Woche 3 (%) Nervenheilkunde 5/201 Schattauer 201 Downloaded from on ID: IP:

5 U. Palm et al.: tdcs zur Behandlung bei Schizophrenie 386 Fazit für die Praxis Die tdcs ist ee viel versprechende potenzielle neue Behandlungsform für psychische Erkrankungen. Die pathophysiologischen Gegebenheiten erfordern dabei die spezifische Anpassung bzw. Weiterentwicklung der tdcs. Für die Behandlung der Depression liegen ee Reihe positiver Ergebnisse mit präfrontaler tdcs vor und erste Untersuchungen sprechen für ee Wirksamkeit eer temporoparietalen bzw. präfrontalen tdcs bei der Behandlung der Schizophrenie. Aufgrund der Symptomheterogenität der Schizophrenie sd jedoch weitergehende Untersuchungen über die spezifische Wirksamkeit der tdcs auf verschiedene Symptome Abhängigkeit von Elektrodenplatzierung, Stromstärke und Stimulationsfrequenz notwendig. physiologischen Veränderungen bei Schizophrenie ab. Die neuromodulatorische Wirkung der tdcs erstreckt sich somit im Wesentlichen auf das stimulierte Hirnareal und die dortige Pathophysiologie, sodass die Verbesserung psychopathologischer Symptome von der spezifischen (hemmenden oder bahnenden) Stimulation ihres Entstehungsorts abhängt. Daneben ist zu berücksichtigen, dass die tdcs-vermittelten neuroplastischen Veränderungen am Gehirn möglicherweise mit steigendem Alter abnehmen könnten, wenngleich hierzu noch kee ausreichenden Daten vorliegen. Aufgrund des gergen Nebenwirkungsprofils, der Kombationsmöglichkeit mit Psychopharmaka, des variablen Esatzortes und des günstigen Kosten-Nutzen-Verhältnisses bietet die tdcs vermutlich vielfältige Esatzmöglichkeiten als Kombations- oder Monotherapie bei verschiedenen Symptomen der Schizophrenie. Interessenkonflikt F. P. erhielt Sponsorg im Rahmen projektbezogener Förderung durch neuro- Conn GmbH, Ilmenau, und Brasway Inc., Jerusalem. Die anderen Autoren erklären keen Interessenkonflikt. 1. Andreasen NC. Negative symptoms schizophrenia. Defition and reliability. Arch Gen Psychiaty 182; 3: Andreasen NC. Positive vs. negative schizophrenia: a critical evaluation. Schizophr Bull 185; : Siris S, Pollack S, Bermanzohn P, Stronger R. Adjunctive imiprame for a broader group of postpsychotic depressions schizophrenia. Schizophr Res 2000; : Lehman AF et al. Practice guidele for the treatment of patients with schizophrenia, second edition. Am J Psychiatry 200; 1: Kirkpatrick B, Fenton WS, Carpenter WT, Jr., Marder SR. The NIMH-MATRICS consensus statement on negative symptoms. Schizophr Bull 2006; 32:. 6. Harvey PD, Koren D, Reichenberg A, Bowie CR. Negative symptoms and cognitive deficits: what is the nature of their relationship? Schizophr Bull 2006; 32: Hasan A et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guideles for biological treatment of schizophrenia, part 1: update 20 on the acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance. World J Biol Psychiatry 20; : Nitsche MA, Paulus W. Excitability changes duced the human motor cortex by weak transcranial direct current stimulation. J Physiol 2000; 527: Nitsche MA. Modulation kortikaler Erregbarkeit beim Menschen durch transkranielle Gleichstromstimulation. Nervenarzt 2002; 73: Hasan A et al. Dysfunctional long-term potentiation-like plasticity schizophrenia revealed by transcranial direct current stimulation. Behav Bra Res 20; 22: 22.. Brunel J et al. Examg transcranial directcurrent stimulation (tdcs) as a treatment for hallucations schizophrenia. Am J Psychiatry 20; : Homan P et al. Mutg the voice: a case of arterial sp labelg-monitored transcranial direct current stimulation treatment of auditory verbal hallucations. Am J Psychiatry 20; 8: Brunel J et al. Efficacy and safety of bifocal tdcs as an terventional treatment for refractory schizophrenia. Bra Stimul 20; 5: Andrade C. Once- to twice-daily, 3 year domicilary matenance transcranial direct current stimulation for severe, disablg, clozape-refractory contuous auditory hallucations schizophrenia. J ECT 20; 2: 22.. Rakesh G et al. Monotherapy with tdcs for schizophrenia: a case report. Bra Stimul 20; 6: Nawani H et al. Neural Basis of tdcs Effects on Auditory Verbal Hallucations Schizophrenia: A Case Report Evidence for Cortical Neuroplasticity Modulation. J ECT 20; DOI:.7/ yct.0b0e3182a Shivakumar V et al. Rapid improvement of auditory verbal hallucations schizophrenia after add-on treatment with transcranial direct-current stimulation. J ECT 20; 2: e Shiozawa P, da Silva ME, Cordeiro Q, Fregni F, Brunoni AR. Transcranial direct current stimulation (tdcs) for the treatment of persistent visual and auditory hallucations schizophrenia: a case study. Bra Stimul 20; 6: Shiozawa P, da Silva ME, Cordeiro Q, Fregni F, Brunoni AR. Transcranial direct current stimulation (tdcs) for catatonic schizophrenia: a case study. Schizophr Res 20; : Palm U et al. Prefrontal transcranial direct current stimulation (tdcs) changes negative symptoms and functional connectivity MRI (fcmri) a sgle case of treatment-resistant schizophrenia. Schizophr Res 20; 0: Brunoni AR et al. The sertrale vs. electrical current therapy for treatg depression clical study: results from a factorial, randomized, controlled trial. JAMA Psychiatry 20; 70: Palm U, Hasan A, Keeser D, Bunse T, Padberg F. Neue Hirnstimulationsverfahren der Psychiatrie: Die transkranielle Gleichstromstimulation (tdcs) zur Behandlung der Depression. Nervenheilkunde 20; 32: Fujiki R et al. Reduced prefrontal cortex activation usg the trail makg test schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat 20; : Keeser D et al. Prefrontal transcranial direct current stimulation changes connectivity of restgstate networks durg fmri. J Neurosci 20; 31: Parazzi M Fiocchi S, Ravazzani P. Electric field and current density distribution an anatomical head model durg transcranial direct current stimulation for tnitus treatment. Bioelectromagnetics 20; 33: Downloaded from on ID: IP: