V rpack ungs ungs-- und L ge g rs r tabili b t ili ät DQS GmbH

Transkript

1 Verpackungs- und Lagerstabilität für Medizinprodukte

2 Arbeitsdefinition Stabilität Definition von USP und MDD Stability (USP) is the extend to which a product retains within specified limits and throughout its period of storage or use, i.e. its shelf life, the same properties and characteristics that is assessed at the time of manufacturing. USP Sterilbarrieresystem Medizinprodukt MDD Richtlinie 93/42/EWG und 2007/47/EG (MDD) Grundlegende Anforderungen: Die (Medizin) Produkte sind so auszulegen, herzustellen und zu verpacken, dass sich Ihre Einsatzmerkmale und leistungen während der Lagerung und des Transports unter Berücksichtigung der Anweisungen und Informationen des Herstellers nicht ändern.

3 Einflussfaktoren Stabilität Generelle Denkanstöße Die Stabilität von Medizinprodukte und ihren Verpackungen wird von zahlreichen potenziellen Faktoren beeinflusst:!! Generelle Denkanstöße Stabilität von Medizinprodukten, die in der Endverpackung sterilisiert werden Chemische Einflussfaktoren Physikalische Einflussfaktoren Mikrobiologische Einflussfaktoren Toxikologische Überlegungen Biokompatibilität

4 Einflussfaktoren Stabilität Chemische Einflussfaktoren 1. Herstellungsprozesse Unverträglichkeit von Produkt mit Produktionshilfsstoffen, Gleitmittel, Fette, Kühl- und Reinigungsmittel Einfluss des Sterilisationsprozesses auf Produkt und Verpackung Leistungsmerkmale / Sicherheit 2. Interaktion Produktmaterialien Unverträglichkeit von enthaltenen Materialien und Komponenten (z.b. Kleber, Farbstoffe, elektrochemische Reaktion) Leistungsmerkmale / Sicherheit 3. Interaktion Produkt / Verpackung Einflussnahme Produkt auf Verpackung Einflussnahme Verpackung auf Produkt Leistungsmerkmale / Sicherheit 4. Degradation Chemische Materialdegradation durch Alterungsprozesses Degradation von Produkt und Verpackung durch Sterilisation Leistungsmerkmale / Sicherheit

5 Einflussfaktoren Stabilität Physikalische Einflussfaktoren 1. Herstellungsprozesse Fertigungs-und Sterilisationsprozesse Temperaturverlauf, Druckverhältnisse, Scherkräfte Leistungsmerkmale / Sicherheit 2. Materialeigenschaften Veränderungen der physikalischen Materialeigenschaften (z. B. mechanische Stabilität, Elastizität, Siegelfestigkeit) Leistungsmerkmale / Sicherheit 3. Transporteinflüsse Transportstress auf Produkt und Verpackung (z. B. Vibration, Druckunterschiede, Schock, Temperatur, etc.) Leistungsmerkmale / Sicherheit 4. Lagerbedingungen Einfluss von Luftfeuchtigkeit, Temperatur, Licht, etc. Leistungsmerkmale / Sicherheit

6 Einflussfaktoren Stabilität Mikrobiologische Einflussfaktoren 1. Herstellungsprozesse Keimbelastung Produktionsbereich Keimbelastung Komponenten, Roh- und Verpackungsmaterialien Validierte Reinigungsprozesse Leistungsmerkmale / Sicherheit 2. Integrität Änderung der mikrobiologischen Barrierefunktion des Verpackungsmaterials Leistungsmerkmale / Sicherheit 3. Lagerungsbedingungen Kontrollierte Lagerbedingungen, Hygienekonzept Leistungsmerkmale / Sicherheit 4. Antimikrobielle Aktivität Verlust eventueller antimikrobiellen Produkteigenschaften Verlust der Konservierung Leistungsmerkmale / Sicherheit

7 Regulatorische Grundlagen Zusammenführung EN 868-Reihe und ISO DIN EN 868-Reihe Teil 1: Allgemeine Anforderungen: (zurückgezogen) Teil 2: Anforderungen Sterilisierverpackung Teil 3: Anforderungen Klarsicht / Papierbeutel Teil 4: Anforderungen Papierbeutel Teil : Siegelfähige Klarsicht / Papierbeutel Teil 6: Papier für EO bzw. y-sterilisation Teil 7: Siegelfähige Klarsicht / Papierbeutel für EO bzw. y-sterilisation Teil 8: Anforderungen Sterilisationscontainer Teil 9: Unbeschichtete Vliesstoffe Teil 10: Klebemittelbeschichtete Vliese ISO 11607:2003 Packaging for terminally sterilized medical devices (zurückgezogen)

8 Regulatorische Grundlagen Zusammenführung EN 868-Reihe und ISO cont. DIN EN ISO 868-Reihe ISO 11607:2003 Übergang EN ISO 11607:2006 DIN EN ISO 11607:2009 Teil 1: Legt die grundlegenden Eigenschaften fest, die von Materialien und vorgefertigten Sterilbarrieresystemen für die Verwendung in Verpackungssystemen für der Endverpackung zu sterilisierende Medizinprodukte gefordert werden, wobei ein breiter Bereich von Materialien, MPs, Design der Verpackungssysteme und Sterilisationsverfahren berücksichtigt wird. Teil 2: Beschreibt die Validierungsanforderungen für Prozesse der Formgebung, Siegelung und das Zusammenstellen von Sterilbarrieresystemen.

9 EN ISO Teil 1 Aufbau der Norm Verpackungen für in der Endverpackung zu sterilisierende Medizinprodukte Teil 1: Anforderungen an Materialien, Sterilbarrieresysteme u. Verpackungssysteme 1. Anwendungsbereich 2. Normative Verweisungen 3. Begriffe 4. Allgemeine Anforderungen. Materialien und vorgefertigte Sterilbarrieresysteme 6. Anforderungen an Design und Entwicklung von Verpackungssystemen 7. Bereitzustellende Informationen A. Anhang: Anleitung zu medizinischen Verpackungen B. Anhang: Normprüfverfahren und Verfahren C. Anhang: Prüfverfahren für gasundurchlässige Materialien bezüglich Luftdurchtritt

10 EN ISO : Allgemeine Anforderungen 4.1. Allgemeines Die Erfüllung der Anforderungen der Norm darf durch Anwendung der EN 868- Reihe nachgewiesen werden (EN bis ) 4.2. Qualitätsmanagementsystem Erfüllung der Anforderungen der Norm im Rahmen eines QM-Systems ISO 9001 oder EN ISO Probennahme Probennamenplan auf statistischer begründeter Grundlage (z.b. ISO oder ISO 186) 4.4. Prüfverfahren Die angewandten Prüfverfahren müssen validiert und dokumentiert sein. Dokumentation der begründeten Auswahl der Verfahren sowie der Akzeptanzkriterien 4.. Dokumentation Die Erfüllung der Anforderungen der Norm muss dokumentiert sein; Aufbewahrungszeitraum ist abhängig von gesetzlicher Anforderungen, dem Verfallsdatums und der Rückverfolgbarkeitdes MP s und des SBS Was muss dokumentiert werden: z.b. Leistungsdaten, Spezifikationen und Prüfergebnisse Elektronische Aufzeichnungen inkl. Unterschriften müssen zuverlässig sein

11 EN ISO : Materialien und vorgefertigte SBS.1. Herstell-u. Handhabungsbedingungen müssen festgelegt, kontrolliert u. ggf. aufgezeichnet werden Warum: Bedingungen und Anwendung; Leistungsmerkmal.1.4. Berücksichtigung Anwendungsbedingungen Temperatur / Druck / Feuchtigkeit / Sonnenlicht oder UV-Belastung Sauberkeit Keimbelastung elektrostatische Leitfähigkeit.1.6. Bewertung der Anforderungen / Eigenschaften die mikrobielle Barriere die Bioverträglichkeit und die toxikologischen Eigenschaften die physikalischen und chemischen Eigenschaften die Kompatibilität mit Formgebungs-und Siegelungsverfahren die Kompatibilität mit dem/den vorgesehenen Sterilisationsverfahren alle Begrenzungen der Lagerdauer des Materials oder des vorgefertigten Sterilbarrieresystems vor und nach der Sterilisation

12 EN ISO : Materialien und vorgefertigte SBS Leistungsmerkmale der Materialien (Papier, Vliesstoffe, Kunststofffolien, textile Materialien) Geruch, äußere Erscheinung frei von Hohlräumen, Sprüngen, Rissen, Falten oder örtlichen verdickten und/oder verdünnten Stellen sein; vertretbarer Grad von Sauberkeit, partikulären Teilchen und Abrieb aufweisen. festgelegten spezifische physikalische Eigenschaften oder deren Mindestwerten entsprechen, wie Zugfestigkeit, Schwankungen in der Dicke, Reißfestigkeit, Luftdurchlässigkeit und Berstfestigkeit. festgelegten spezifische chemische Eigenschaften (wie ph-wert, Chloridgehalt, Sulfatgehalt) keine als toxisch bekannten Substanzen in einem Umfang enthalten oder freisetzen mit Klebemittel beschichtete Materialien Sterilbarrieresystemeund vorgefertigte Sterilbarrieresysteme wiederverwendbare Behälter Der Behälter muss mit einem Sicherheits-Anzeigesystem ausgestattet sein, das deutlich erkennen lässt, falls die Unversehrtheit des wiederverwendbare textile Materialien Bei wiederverwendbaren Sterilbarrieresystemeneinschließlich Behälter und textile Materialien muss festgestellt werden, ob die Verwendung nach der mitgelieferten Anweisung zu einer Verschlechterung führt, die die Nutzungsdauer einschränkt.

13 EN ISO : Materialien und vorgefertigte SBS.2 Mikrobielle Barriereeigenschaften Poröse Materialien müssen gegenüber Mikroorganismen eine angemessene mikrobielle Barriere bilden.3 Kompatibilität mit dem Sterilisationsverfahren die Materialien und vorgefertigten SBS müssen für das/die festgelegte(n) Sterilisationsverfahren und die Zyklusparameter geeignet sind. Die Ermittlung der Eignung kann gleichzeitig mit der Validierung des/der anzuwendenden Sterilisationsprozesse(s) erfolgen.4 Kompatibilität mit dem Kennzeichnungssystem muss bis zum Verwendungszeitpunkt unversehrt und leserlich bleiben, mit den Materialien, dem Sterilbarrieresystem und dem Medizinprodukt kompatibel sein und darf den Prozess nicht nachteilig beeinflussen Farbecht. Lagerung und Transport Verpackung muss den erforderliche Schutz bieten, um die Leistungsmerkmale aufrechtzuerhalten. Transport- und Lagerbedingungen müssen sicherstellen, dass die Leistungsmerkmale innerhalb festgelegter Grenzwerte bleiben

14 EN ISO Design und Entwicklung 6.1. Allgemeines Keine Gefährdung für Anwender oder Patienten bei der vorgesehenen, festgelegten Anwendung. Physikalischer Schutz für Unversehrtheit des SBS Verpackungssystem. Sterilität bis zum Verwendungszeitpunkt (Verfallsdatum) aufrechterhalten. Wird für gleichartige MP dasselbe Verpackungssystem verwendet, ist die Gleichartigkeit begründet abzuleiten (Worst-Case Dokumentation) Design Dokumentierte Verfahren für Entwicklung und Design des Verpackungssystem. Ermöglichung zu aseptischer Bereitstellung des MPs durch Verpackungssystem. Beeinträchtigungen der Unversehrtheit von Siegelungen oder Verschlüssen muss sichtbar sein Leistungsprüfung des Verpackungssystems Die Unversehrtheit des Sterilbarrieresystems muss nach der Sterilisation und der darauf folgenden Leistungsprüfung nachgewiesen werden. Die Leistungsprüfung ist unter Worst-Case Bedingungen für Formgebung und Sieglung durchzuführen nachdem das SBS allen festgelegten Sterilisationsprozessen ausgesetzt wurde. Schutz des MP s vor Gefährdungen durch Handhabung, Vertrieb und Lagerung Prüfung der Stabilität Verpackungssystems Nachweise, dass das SBS seine Unversehrtheit über die Zeit aufrechterhält. Stabilitätsprüfung durch Echtzeitalterung, aber beschleunigte Alterung gilt vorläufig als ausreichender Nachweise für das beanspruchte Verfallsdatum

15 EN ISO Bereitzustellende Informationen 7. Folgende Angaben sind bereitzustellen: Typ, Größe oder Klasse; Losnummer oder andere Mittel der Rückverfolgbarkeit des Herstellungsweges; das/die vorgesehene(n) Sterilisationsverfahren; das Verfallsdatum, sofern zutreffend; alle spezifischen Lagerbedingungen, sofern zutreffend; alle bekannten Einschränkungen für Handhabung oder Nutzung (z.b. Umgebungsbedingungen), sofern zutreffend; für wiederverwendbare Materialien und/oder vorgefertigte Sterilbarrieresysteme die Intervalle sowie die Art und Weise der Instandhaltung. nationale oder regionale Vorschriften bzw. zusätzliche Angaben

16 Regulatorische Grundlagen EN ISO Teil 2 Aufbau der Norm Verpackungen für in der Endverpackung zu sterilisierende Medizinprodukte Teil 2: Validierungsanforderungen an Prozesse der Formgebung, Siegelung und des Zusammenstellens 1. Anwendungsbereich 2. Normative Verweisungen 3. Begriffe 4. Allgemeine Anforderungen. Validierung von Verpackungsprozessen 6. Zusammensetzung des Verpackungssystems 7. Verwendung wiederverwendbarer Sterilbarrieresysteme 8. Steriler Flüssigkeitsweg A. Anhang A: Prozessentwicklung

17 EN ISO Teil 2 Probenahme / Prüfverfahren Alle Prüfverfahren müssen Validiert und dokumentiert sein. Folgende Elemente sind einzubeziehen: die Erarbeitung einer Begründung für die Wahl der für das Verpackungssystem geeigneten Prüfungen; die Erarbeitung von Akzeptanzkriterien; Ermittlung der Wiederholpräzision des Prüfverfahrens; Ermittlung der Vergleichspräzision des Prüfverfahrens; Ermittlung der Empfindlichkeit des Prüfverfahrens bei Prüfungen auf Unversehrtheit. Falls nicht in den Prüfverfahren anders festgelegt, müssen die Untersuchungsproben mindestens 24 h bei (23 ± 1) C und (0 ± 2) % relativer Luftfeuchte konditioniert werden.

18 EN ISO Teil 2 Dokumentation Der Nachweis der Übereinstimmung mit den Anforderungen von diesem Teil von ISO muss dokumentiert werden. Die Erfüllung der Anforderungen der Norm muss dokumentiert sein; Aufbewahrungszeitraum ist abhängig von gesetzlicher Anforderungen, dem Verfallsdatums und der Rückverfolgbarkeitdes MP s und des SBS Was muss dokumentiert werden: z.b. Leistungsdaten, Spezifikationen und Prüfergebnisse aus validierten Prüfverfahren sowie Pläne und Ergebnisse zur Abnahme-, Funktions-und Leistungsbeurteilung. Elektronische Aufzeichnungen inkl. Unterschriften müssen zuverlässig sein

19 EN ISO Teil 2 Validierung von Verpackungsprozessen Die Herstellungsverfahren für vorgefertigte Sterilbarrieresysteme und Sterilbarrieresysteme müssen validiert sein z.b.: Formgebung formsteifer und flexibler Blister; Formgebung und Siegelung von Beuteln oder Schläuchen; Automatisierte Form-, Füll- und Verschliessprozesse; Zusammenstellen und Einschlagen von Behandlungssets (kits); Zusammensetzen von Produkten mit einem sterilen Flüssigkeitsweg; Versiegeln von Mulden und Deckeln; Befüllen und Schließen wiederverwendbarer Behälter; Falten und Einschlagen von Sterilisationstüchern. Die Prozessvalidierung muss in der genannten Reihenfolge mindestens aus der Abnahmebeurteilung, Funktionsbeurteilung und Leistungsbeurteilung bestehen. Die Validierung vorhandener Produkte kann auf Daten von vorherigen Beurteilungen von Anlangen und Betrieb beruhen. Diese Daten können zur Bestimmung der Grenzabweichungen für kritische Parameter verwendet werden. Bei der Validierung von ähnlichen vorgefertigten Sterilbarrieresystemen sowie Herstellungsprozessen für Sterilbarrieresysteme ist eine Begründung für die Bestimmung der Gleichartigkeiten und zur Identifizierung der ungünstigsten Konfiguration zu dokumentieren. Es ist zumindest die ungünstigste Konfiguration zu validieren, um die Übereinstimmung mit diesem Teil von ISO zu bestimmen.

20 EN ISO Teil 2 Forderungen der Norm Zusammensetzung des Verpackungssystems geeigneten Umgebungsbedingungen, um das Risiko einer Kontamination für das Medizinprodukt auf ein Minimum herabzusetzen. kontrollierten Kennzeichnungs- und Bearbeitungsverfahren Zusammensetzung muss ein validierter Prozess sein, der die Sterilisation in einem festgelegten Sterilisationsprozess sicherstellt. Verwendung wiederverwendbarer Sterilbarrieresysteme Zusätzlich zu den in Abschnitt 6 angeführten Anforderungen müssen Gebrauchsanweisungen und einschränkungen befolgt werden, wie sie in ISO :2006,.1.10 und.1.11 festgelegt sind (z. B. für Zusammenstellen, Demontage, Wartung, Reparatur, Lagerung). Steriler Flüssigkeitsweg Bei der Zusammensetzung von Bauteilen und Verschlüssen für sterile Flüssigkeitswege müssen die Anforderungen der Abschnitte und 6 dieser Norm erfüllt werden. Medizinprodukte, die mit Steriler Flüssigkeitsweg gekennzeichnet sind, müssen durch die Konstruktion des Geräts in der Kombination mit seinen Verschlüssen die Sterilität des Flüssigkeitsweges aufrechterhalten.

21 Planung und Durchführung kombinierter Stabilitätsbzw. Verpackungsvalidierungen Anforderungen an ein Validierungsprotokoll Simulation eines Lebenszyklus eines Medizinprodukts Planung einer kombinierten Verpackungs- und Lagerstabilitätsstudie Durchführung einer kombinierten Verpackungs- und Lagerstabilitätsstudie Interpretation der Ergebnisse und Validierungsbericht

22 Validierungsprotokoll Anforderungen an ein Validierungsprotokoll Anforderung Dokumentation Inhalt 1. Festlegen der beteiligten organisatorischen Einheiten 2. Festlegen des Geltungsbereiches 3. Auswahl Sterilisationsverfahren schriftlich schriftlich schriftlich Beteiligte Einheiten Verantwortliche Personen und deren Aufgaben (Matrix) Validierungsgegenstand (evtl. Familienkonzept) Auswahl der Verpackungsmaterialien (Verweis) Begründung der Auswahl (evtl. Verweis Risikoanalyse) 4. Festlegung Nutzungsdauer schriftlich Begründung der Festlegung. Festlegung der Lebenszyklus-Simulationen 6. Auswahl der Testmodelle zur Prüfung der Leistungsparameter schriftlich schriftlich 7. Probennamenplan schriftlich 8. Festlegen der Akzeptanzkriterien 9. Unterzeichnung des Validierungsprotokolls schriftlich schriftlich Auswahl oder Verzicht Transportsimulation Festlegung der Parameter für beschleunigte Alterung Begründete Auswahl der Testmodelle Begründung der Testmodelle-Kombination Probenamenplan inkl. Begründung und Worst- Case-Annahmen Begründete Festlegung der Akzeptanzkriterien für die ausgewählten Leistungsparameter Unterzeichung des Protokolls durch alle verantwortlich Beteiligten

23 Lebenszyklus eines Medizinprodukts Transportsimulation Testsequenzen ISTA 2A Durchführung der Transportsimulation gemäß der von der ISTA (International Safe Transit Association) vorgeschlagenen Testsequenz für Pakete bis 68 kg (ISTA 2A) Testsequenz # Testsystem Fokus 1 Vorkonditionierung Temperatur und Luftfeuchtigkeit Konditionierung Kompressionstest Vibration I Schock Vibration II Temperatur und Luftfeuchtigkeit Druckexposition (unterstes Paket in Stapel) Vibrationsfrequenzprofil ( Erster Zyklus) Aufprallenergie (definierte Fallhöhe) Vibrationsfrequenzprofil (Zweiter Zyklus)

24 Lebenszyklus eines Medizinprodukts Transportsimulation Testsequenz Conditioning (ISTA 2A) Testsequenz # Subsequenz # Simulation 1 - Umgebung Belastung Laborumgebung, 6 Stunden 2 1 Frost/Winter -29 C; 72 Stunden 2 2 Kühlschrank C, 8%RH; 72 Stunden 2 3 Standard 23 C, 0%RH; 72 Stunden 2 4 Tropisch 38 C, 8%RH; 72 Stunden 2 Tropisch/Trocken 38 C, 8%RH; 72 Stunden 60 C, 30%RH; 6 Stunden 2 6 Wüster/Sommer 0 C, 72 Stunden 2 7 Benutzerdefinierte Höchstwerte Festgelegte Bedingungen;72 Stunden 2 8 Benutzerdefinierte Niedrigwerte Festgelegte Bedingungen;72 Stunden 2 9 Benutzerdefinierte Zyklen Festgelegte Bedingungen;72 Stunden Die Subsequenzen 1 bis 9 können frei kombiniert werden (Auswahl Idealerweise Worst- Case Simulationen)

25 Lebenszyklus eines Medizinprodukts Transportsimulation Testsequenz Compression (ISTA 2A) Durchführung des Compression-Test (Stapeltest) nach der Applyand-Hold-Methode. Stimulation der untersten Pakets im Stapel: Die Prüflast [kg] des Stapeltest errechnet sich wie folgt: Dabei ist: TL = W x (S-1) x F x 9,8 i W :Gewicht des zu prüfenden Containers [kg] i S : Anzahl der Container im Gebinde (auf der Palette) F : Kompensationsfaktor (3-6); ISTA min. für Produkte, die länger also 24h im Stapel gelagert werden Die Prüflast wird über eine Stunde gleichmäßig auf den zu prüfenden Container aufgebracht.

26 Lebenszyklus eines Medizinprodukts Transportsimulation Testsequenz Shock (ISTA 2A) Testsequenz # Subsequenz # Orientierung Gewicht [kg] Fallhöhe [cm] Ecke; schwächste Ecke oder 2-3- Kante; schmalste Kante (Sub-1) Kante; mittlere Kante (Sub-1) < < G < < G < Kante; Längste Kante (Sub-1) 28 < G < Seite; gegenüber kleinster Fläche Seite; kleinste Fläche > Seite; mittlere Fläche Seite; gegenüber mittlere Fläche Seite; größte Fläche Seite; gegenüber größter Fläche

27 Lebenszyklus eines Medizinprodukts Alterung gem. ASTM F 1980 Hintergrund Die EN ISO fordert: Die Stabilitätsprüfung muss durch Echtzeitalterung erfolgen. ABER: Die Stabilitätsprüfung unter Anwendung von Berichten über beschleunigte Alterung muss als ausreichender Nachweis für das beanspruchte Verfallsdatum angesehen werden, bis Daten aus Studien zur Echtzeitalterung verfügbar sind. Beschleunigte Alterung Allgemein Grundlage der Lagerungsimulation ist die Arrhenius-Gleichung Erhöhung der Umgebungstemperatur um 10K verdoppelt die Reaktionsgeschwindigkeit Temperaturtoleranzgrenz en der Verpackungsmaterialien und des MPs beachten! Bestimmung des Alterungsfaktors AAF = Q Dabei ist: AAF: Alterungsfaktor T T AA AT [(T -T )/10] AA 10 AT : Temperatur bei Einlagerung : Angenommene Umgebungstemperatur Q : Wird üblicherweise mit 2,0 10 angenommen Bestimmung des Einlagerungszeit AcceleratedAgeingTime (AAT) = Dabei ist: Desired (RT) AAF AAT: Einlagerungsdauer RT : Angestrebte Nutzungsdauer AAF: Alterungsfaktor

28 Planung einer Stabilitätsprüfung Übersicht Testsysteme und Prüftermine Entnahmezeitpunkte Baseline Nach Sterilisation Nach Transportsimulation Nach beschleunigter Alterung 1Y 3Y Y Nach Echtzeitalterung 1Y 3Y Y Σ Visuelle Inspektion () () () () () () () () () (4) Peel-Test 4 Dye-Test 4 Testsystem Burst-Test Creep-Test Bubble-Emission-Test Luftdurchlässigkeitstest 4 Funktionstest 1 4 Funktionstest 2 4

29 Übersicht der potentiellen Testsysteme zur Überprüfung des Stabilität des enthaltenen Medizinproduktes Die anwendbaren Prüfungen hängen sehr stark vom Medizinprodukt (MP) ab. Dementsprechend ist es unmöglich ein Standardisiertes Prüfschema für die Stabilitätsüberprüfung des MPs festzuschreiben. Für jedes MP muss deswegen ein eigenes Testdesign festgelegt werden. Dabei spielen folgende Überlegungen eine Rolle (siehe ebenfalls Kap. 1.2): Erhalt der Biokompatibilität des MPs am Ende der Haltbarkeit Die Biokompatibilität eines MP wird in der Regel im Rahmen der Entwicklung mit der s.g Null- Charge bewertet. Meistens werden sämtliche Prüfungen gemäß EN ISO durchgeführt. Der Hersteller soll im Rahmen einer Risikobewertung die Aufrechterhaltung der Biokompatibilität über den Gesamt-Lagerdauer abschätzen. Um unnötige Wiederholungsprüfungen zu vermeiden, kann ggf. eine vergleichende Gaschromatografie/Massenspektrometrie-Fingerprint-Untersuchung und eine Zytotoxizitätsprüfung als biologischen Endpunkt erfolgen (Klärung mit Prüflabor wird empfohlen). Funktionalität des MPs Funktionalität: Einsatzmerkmale und- Leistungen des MPs sollen am Ende des Haltbarkeitszeitraumes vergleichbar sein mit denen direkt nach der Herstellung. Der Hersteller sollte dieses Aspekte vorher festlegen und während der Stabilitätsprüfung überprüfen.

30 Übersicht der potentiellen Testsysteme Überprüfung des Stabilität des enthaltenen Medizinproduktes Erscheinungsbild (Farbänderungen, Brüche und Risse, etc) Farbveränderungen weisen in der Regel auf eine unzureichende Stabilität einzelner Komponenten / Substanzen gegenüber Alterung, Temperatur, Sterilisation, Licht, etc hin. Des Weiteren im Produkt, Verpackungssystem (inklusive Aufkleber) oder Zubehör vorhandenen chemischen Substanzen eine Interaktion auslösen. Brüche und Rissen können zum Beispiel während der Transportsimulation (Vibration, Fall) auftreten. Auch bei einer Kombination von Materialien unterschiedlicher Eigenschaften können solche Effekten während einer Lagerung auftreten. Farbänderungen, Brüche und Risse, etc können in vielen Fällen durch eine visuelle oder mikroskopische Untersuchung festgestellt werden. Risse in tiefer liegenden Bereichen können mit Ultraschall gemacht werden.

31 Übersicht der potentiellen Testsysteme Überprüfung des Stabilität des enthaltenen Medizinproduktes Potentielle Degradation des Basismaterials Polymerketten können z.b. aufgrund einer Restfeuchte im Produkt oder durch eine unzureichend gegenüber Feuchte schützende Verpackung im Laufe der Zeit degradieren. Speziell resorbierbare Produkt, wie Polylaktide, Polyglykolid und deren Copolymere sowie Polydioxanon, müssen gegenüber Feuchteeinflüsse während des Gesamtlagerdauer geschützt werden. Ein weitere Degradationsgrund kann eine Inkompatibilität gegenüber Strahlung (z.b. bei einer Sterilisation) sein. Degradationseffekte können z.b. Molekulargewichtsverteilungsanalytik, Thermoanalysen, wie Differenz-Raster-Calorimetrie (DSC), oder mechanischen Prüfungen identifiziert werden.

32 Übersicht der potentiellen Testsysteme Überprüfung des Stabilität des enthaltenen Medizinproduktes Migration von Additiven Bei einer Migration von Additiven z.b. bestimmte Weichmacher, UV-Absorber, Konservierungsmittel, verlieren die Medizinprodukte einen Teil der gewünschten Eigenschaften. Verluste solcher Additive können u.a. mittels gas- und flüssigkeitschromatografischer Untersuchungen nach einer vollständigen Extraktion des MPs nachgewiesen werden. Korrosion von Metallen Beim Einsatz von billigen Metallen oder Metalllegierungen können unter Einfluss von Feuchtigkeit Korrosionseffekte auftreten. Die Korrosionsbeständigkeit eines Metall oder Legierung soll mittels geeigneten Prüfverfahren (z. B. EN ISO ) untersucht werden. Mittels Licht- und Rasterelektronenmikroskopie können Korrosionseffekte sichtbar werden.

33 Durchführung einer Stabilitätsstudie Projektphasen Verpackungs-und Lagerstabilitätsstudie Baseline 1 vor Baseline 2 vor Sterilisation Sterilisation Transport Simulation Beschleunigte Alterung Echtzeitalterung 1Y 3Y Y 1Y 3Y Y Protokoll Sterilisation Transportsimulation Beschleunigte Alterung 1Y 3Y Y Echtzeitalterung 1Y 3Y Y Leistungstests

34 Interpretation und Bericht Anforderungen an einen Validierungsbericht Anforderung 1.Angaben zum Validierungsgegenstand 2. Ausgewählte Lebenszyklussimulation 3. Ergebnisse der Bestimmung von Leistungsparametern 4. Akzeptanzkriterien. Dokumentation der Abweichungen zum Protokoll Inhalt Beschreibung, Fertigungsprotokolle, Charge, Artikelnummer, Materialien Beschreibung der Worst-Case-Bedingungen, sowie Darstellung von Familienkonzepten Angabe der Simulationsparameter sowie benutzen Apparaturen Verweis auf normative Dokumente Beschreibung der Testsystemes, normative Verweise Angabe der Testparameter, Probenzahlen Darstellung der ermittelten Leistungsparameter, evtl. Statistik Vergleich der Ergebnisse über verschiedene Projektphasen hinweg, Angabe von Ergebnistendenzen Beurteilung der erhobenen Leistungscharakteristika im Hinblick auf die vorab festgelegten Akzeptanzkriterien Festslegung der Nutzungsdauer des Medizinprodukts Darstellung aller Abweichungen vom Testprotokoll Angabe der. Gründe, die zur Abweichung führten und Bewertung 6. Freigabe des Validuerungsbericht Unterzeichung und Freigabe des Validierungsberichts auf der Basis der erhobenen Daten und Beurteilungen, eventuell Angabe von Revalidierungsintervallen

35 Grundlagen Versagensfälle von Barriere- und Prüfsysteme Verlust der Verpackungsintgrität oder funktion Art des Versagens (Fertigungs- und Alterungsfehler) Siegelung undicht Sieglung mech. nicht stabil Verpackungsmaterial undicht Sterilbarrieresystem Toleriert keine Druckunterschiede Mögliche Prüfsysteme zur Erkennung Visual Dye Peel Burst Creep Bubble ( ) ( ) ( ) Luftdurch lässigkeitstest Mikro. Dichtkeitstest ( ) ( ) ( ) ( )

36 Visuelle Inspektion Kriterium Fokus A: Schutzverpackung (Box), optisch sichtbare Oberflächenbeschädigungen A1 Deformation und/oder weitere Schädigungen der Box (Unstabilität) Fokus B: Integrität der Hartschalen- Verpackung B1 Bruch/Riss und/oder Deformation der Verpackung B2 Durchgängige Versiegelung? B3 Aufziehlasche zugängig? B4 Berührt Produkt die Verpackung? C1 Umschlag des Sterilisationsindikators C2 Farbveränderung / Trübung / Verschmutzung der Materialien C3 Unlesbarkeit von Tyvek und/oder Label Fokus D: Visuelles Erscheinungsbild des Produkts D1 Keine visuelle Veränderungen des Produkts? D2 Produkt im Inlay fixiert?

37 Prüfung auf Beanspruchbarkeit der Siegelung Peel-Test Normative Grundlagen Prüfparameter EN 868- Anhang D ASTM F 88 Verfahren zur Bestimmung der Festigkeit der Heißsiegelnaht bei Klarsichtbeuteln und schlauchmaterialien Standard Test Method for Seal Strength of Flexible Barrier Materials 1. Anwendungsbereich 2. Prüfkriterium 3. Spezifikationsgrenzen Pass-Fail-Kriterien 4. Anforderung Ergebnisbericht Heißversiegelte Klarsichtbeutel und schlauchmaterialien vor und nach Sterilisation Mindestfestigkeit der Heißsiegelnaht im trocken Zustand Festigkeit der Heißsiegelnaht > 1, je 1mm Streifenbreite (Sterilisation mit Dampf) Festigkeit der Heißsiegelnaht > 1,2 N je 1mm Streifenbreite (andere Sterilisationsprozesse) Identität der Prüfmuster Festigkeit der Heißsiegelnaht jeder Probe in N je 1 mm Breite Abzugstechnik Messfrequenz Alle Arten gesiegelter Verpackung (Folien- Papier-Kombinationen, Blisterverpackungen, Siegelungen zwischen flexiblen u. formfesten Materialien ) Maximale Abzugskraft, evtl. mittlere Abzugskraft Versagensmuster der Siegelnaht Nach Vorgabe des Herstellers Identität der Prüfmaster, Anzugtechnik Beschreibung Testequipment Umgebungsbedingungen Abzugsgeschwindigkeit Initialer Klemmbackenabstand Siegelnahtbreite, Maximale Abzugkraft Beschreibung des Versagensmuster

38 1. Anwendungsbereich 2. Prüfkriterium Prüfung des Versagenswiderstandes der Verpackung Burst-/Creep-Test Normative Grundlagen - Prüfparameter ASTM F 1140 (Burst) Standard Test Methods for International Pressurization Failure Resistance of Unrestrained Packages for Medical Applications Alle Arten von Verpackungen (inkl. MP) Für Verpackungen aus durchlässigen Materialien eingeschränkt geeignet Aufrechterhaltung des ansteigenden Innerdrucks bis zum Versagen (Druckabfall 20%) Lokalisation der Versagensstelle ASTM F 1140 (Creep) Standard Test Methods for International Pressurization Failure Resistance of Unrestrained Packages for Medical Applications All Arten von Verpackungen (inkl. MP) Für Verpackungen aus durchlässigen Materialien eingeschränkt geeignet Aufrechterhaltung des konstant angelegten Innendruck über den Prüfzeitraum (z.b. 1s) oder bis zum Versagen (Druckabfall 20%) 3. Alarmgrenzen Festlegung durch Hersteller (Statistik ) Festlegung durch Hersteller (Statistik) oder Burst-Test 4. Spezifikationsgrenzen Pass-Fail-Kriterien. Anforderung Ergebnisbericht Festslegung durch Hersteller (Statistik) Art und Anzahl Prüfkörper Prüfdaten Versagensort Zusammenfassung Festslegung durch Hersteller (Statistik) oder Ergebnisse Burst-Test-Reihe Art und Anzahl Prüfkörper Prüfdaten, Creep-Druck Versagenszeit und Versagensort Zusammenfassung

39 Prüfung der Undurchlässigkeit und Kontinuität der Siegelung Dye-Test Normative Grundlagen Prüfparameter EN Anhang F(zurückgezogen) ASTM F 1929 Undurchlässigkeit und Kontinuität der Siegelung durch Fusion oder Adhäsion-Prüfverfahren Standard Test Method for Dectecting Seal Leaks in Porous Medical Packagine by Dye Penetration 1. Anwendungsbereich 2. Prüfkriterium 3. Alarmgrenzen Durchsichtige / durchscheinende Verpackungen inkl. MP Undurchsichtige Verpackungen Für durchlässige Materialien ungeeignet Intakte Siegelnaht Keine Durchringung der kontrastreichen Farblösung durch gesamte Siegelnaht Siegelnaht nicht intakt aber keine komplette Durchdringung der Farblösung durch Siegelnaht 4. Spezifikationsgrenzen Komplette Durchdringung der Farblösung durch Siegelnaht Gesiegelte Klarsichtfolienpapier / Tyvek-Kombination Nachweis von Defekten ( Pinholes ) mit einer Durchmesser von > 0 µm Intakte Siegelnaht Keine Durchringung der kontrastreichen Farblösung durch gesamte Siegelnaht Siegelnaht nicht intakt aber keine komplette Durchdringung der Farblösung durch Siegelnaht Komplette Durchdringung der Farblösung durch Siegelnaht

40 Dye-Test Auswahl des Testverfahrens Prüfanforderung Normprüfungen Gesiegelte, flüssigkeitsundurchlässige Verpackungsmaterialien EN Anhang F ASTM F Gesiegelte, flüssigkeitsundurchlässige Verpackungsmaterialien Gesiegelte, undurchsichtige Verpackungsmaterialen Gesiegelte, feuchte, Verpackungsmaterialien Bunte Verpackungsmaterialien Dichtigkeit Verpackungsmaterialien ( )

41 Dye-Test Testdurchführung 1. Prüfgegenstand SBS 2. Zustand / Vorbehandlung SBS EN Anhang F ASTM F 1929 Gesamte Verpackung (inkl.mp) Keine Angabe Gesamte Verpackung (inkl.mp) Trocken, keine Kondensationen Konditionierung: 24h, C, 0 + 2% RH (falls keine Angabe) 3. Zusammensetzung Farblösung 0,1% Rhodamin B 0,1% Tensid,0% Propan-1-ol 94,7% Destilliertes Wasser 0,% Triton X-4 0,0% Toluidine blau 99,4% (destilliertes) Wasser 4. Injektionsvolumen Farblösung 1- Tropfen je Siegelnaht jedoch gesamte Siegelnaht befeuchtet Überstand auf längster Seite der Verpackung min. mm. Expositionsdauer Mindestens 1 Minuten bis 20 Sekunden 6. Prüfungsergebnis Kanalartige Durchdringung der Siegelnaht (Innenwelt/Außenwelt) Kanalartige Durchringungen der Siegelnaht (Innenwelt/Außenwelt) 7. Anforderung Ergebnisbericht Anzahl der Versagensstellen Lokalisation der Versagensstellen der SBS Referenz zu Tesmethode Angabe der Farblösung Inspektionsmethode, Ergebnisse

42 Erkennen von undichten Stellen in flexiblen Verpackungsmaterialien durch Luftblasen Bubble-Emission-Test Normative Grundlagen Prüfparameter ASTM E 1 ASTM F 2096 Standard Test Method for Leaks Using Bubble Emmission Techniques Standard Test Method for Detecthing Gross Leaks in Medical Packaging by internal Pressurization (Bubble Test) Verpackungen verschiedenster Art inkl. MP 1. Anwendungsbereich 2. Prüfkriterium 3. Spezifikationsgrenzen 4. Anforderung Ergebnisbericht Prüfung sehr großer Produkte und Verpackungen möglich Verpackungen müssen angelegten Druck tolerieren Nachweis möglicher Beeinträchtigungen der Verpackungsintegrität durch Aufdrucke, Aufkleber, Transport-und Lagerstress etc. Verpackungsintegrität Austritt von Luftblasen (Art,Menge) Lokalisation von Verletzungen der Verpackungsintegrität Nicht-poröse Materialien: Kein Entweichen von Luft (erkennbar über Blasenbildung Poröse Materialen: Gleichmäßiges Entweichen von Luft über Gesamtoberfläche Angabe der Lokalisation von Leckagen im SBS Keine Angabe über die Größe der Leckage möglich Kein Entweichen von Luft (erkennbar über Blasenbildung

43 Bestimmung der Luftdurchlässigk. von porösen u. unporösen Verpackungsmaterialen nach Gurley Normative Grundlagen Prüfparameter ISO 636- Papier und Pappe-Bestimmung der mittleren Luftdurchlässigkeit Teil : Verfahren nach Gurley Luftdurchlässiges Sterilisationsfolien (z. B. Papier, Tyvek, Mischfolien) 1. Anwendungsbereich Flexible gassundruchlässige Materialien bezüglich Luftdurchgang Prüfung sehr großer Produkte und Verpackungen möglich Nachweis möglicher Beeinträchtigungen des Verpackungsmaterials durch ausgasende Substanzen, Aufdrucke, Transport-und Lagerstress Luftdurchlässigkeit des Verpackungsmaterials in zwei Richtungen 2. Prüfkriterium Mindestens Prüfmuster je Prüfrichtung ISO 636-: keine Spezifikationsgrenzen 3. Spezifikationsgrenzen EN ISO , Anhang C: Nach mindestens 1 h darf innerhalb einer Toleranz von 1 mm keine sichtbare Bewegung des Zylinders vorliegen 4. Anforderung Ergebnisbericht Angabe der Luftdurchlässigkeit in µm/pa s Identifikation des Prüfmaterials Typ der verwendeten Prüfmaschine Anzahl der Prüfmuster Standardabweichung oder Variationskoeffizient Abweichungen vom festgelegten Prüfprozedur

44 Erkennen einer Keimundichtigkeit von luftdurchlässigen Verpackungsmaterialien (z. B. Siegelpapier, Tyvek) ISO 893 Teil 6 Kapitel 2.14 Sterilisation; Sterilgutversorgung; Sterilisationspapier für Beutel und Schlauchverpackungen; Prüfung Kap 2.14: Prüfung auf Keimdichtigkeit bei Feuchte 1. Anwendungsbereich 2. Prüfkriterium 3. Spezifikationsgrenzen Luftdurchlässiges Sterilisationsfolien (z. B. Papier, Tyvek, Mischfolien) Prüfung sehr großer Produkte und Verpackungen möglich Nachweis möglicher Beeinträchtigungen des Verpackungsmaterials durch ausgasende Substanzen, Aufdrucke, Transport-und Lagerstress, Aufkleber und deren Klebematerialien Keimdichtigkeit bei Feuchte Wenn alle Platten kein Wachstum aufweisen, gilt das Sterilisationspapier also ausreichend keimdicht. Wenn auf den Platten nicht mehr als insgesamt Kolonien gewachsen sind, darf der Versuch mit 20 Probestücken wiederholt werden. Hierbei dürfen nicht mehr als insgesamt Kolonien auf allen 20 Platten wachsen 4. Anforderung Ergebnisbericht Art der untersuchten Probe Kolonienzahl (Einzelwerte und Summe)

45 Mikrobiologischer Dichtigkeitstest Normative Grundlagen Prüfparameter ISO 893 Teil 6 Kapitel 2.1 Sterilisation; Sterilgutversorgung; Sterilisationspapier für Beutel und Schlauchverpackungen; Prüfung Kap 2.1: Prüfung auf Keimdichtigkeit bei Luftdurchgang 1. Anwendungsbereich 2. Prüfkriterium 3. Spezifikationsgrenzen Luftdurchlässiges Sterilisationsfolien (z. B. Papier, Tyvek, Mischfolien) Prüfung sehr großer Produkte und Verpackungen möglich Nachweis möglicher Beeinträchtigungen des Verpackungsmaterials durch ausgasende Substanzen, Aufdrucke, Transport-und Lagerstress, Aufkleber und deren Klebematerialien Keimdichtigkeit bei Feuchte Des Verpackungsmaterial gilt als ausreichend keimdicht, wenn bei den insgesamt 10 Probestücken höchstens 1 Kolonien wachsen. Dabei darf die Zahl der Kolonien bei jedem einzelnen Probestück nicht größer als sein. 4. Anforderung Ergebnisbericht Art der untersuchten Probe Kolonienzahl (Einzelwerte und Summe)

46 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!