Inhaltsverzeichnis. Grundlagen. 1 Rechtliche Grundlagen Grundsätze humangenetischer Beratung G. Gillessen-Kaesbach
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- Gregor Schmitz
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1 Grundlagen 1 Rechtliche Grundlagen G. Gillessen-Kaesbach 1.1 Einführung Welche Untersuchungen fallen unter das GenDG? ( 2) Diagnostische und prädiktive Untersuchungen ( 3) Wer darf genetische Untersuchungen durchführen? ( 7) Qualifikation für die fachgebundene genetische Beratung ( 7 Abs. 3 und 23 Abs. 2) Qualifikationsvoraussetzungen Konsequenzen des GenDG Genetische Beratung ( 8, 9und 10) Wann muss eine genetische Beratung durchgeführt werden? ( 10) Ergebnismitteilung ( 11) sowie Umgang mit Proben ( 13 Abs. 1) und Ergebnissen ( 12 Abs. 1) Nicht einwilligungsfähige Personen ( 14) Vorgeburtliche Diagnostik ( 15) Reihenuntersuchungen ( 16) Klärung der Abstammung ( 17) Versicherungsbereich ( 18) Beschäftigungsverhältnis ( 19) Literatur Grundsätze humangenetischer Beratung C. Jung Einführung Struktur und Eröffnung einer genetischen Beratung Terminvergabe und Vorinformationen Beratungsteilnehmer und Setting Gesprächseinstieg und Überweisungskontext Klärung der Fragestellung und des Beratungsauftrags Ablauf einer genetischen Beratung Eigen- und Familienanamnese Beratungsinhalte und Informationsvermittlung Informationen zum Krankheitsbild und dessen Vererbung Krankheitssymptome Krankheitsmanagement Erblichkeit der Erkrankung Handlungsoptionen Beratung zur Pränataldiagnostik Beratung zur Präimplantationsdiagnostik Didaktisches Material Zusammenfassung und Abschluss des Beratungsgesprächs Übertragung auf den individuellen Fall und Reflexion mit dem Ratsuchenden Zuverlässigkeit der Diagnose Vermittlung von Erkrankungsrisiken und Wahrscheinlichkeiten Zusammenfassung und weiteres Vorgehen Dokumentation Beratung im Kontext genetischer Diagnostik Beratung bei diagnostischer Untersuchung... 45
2 2.7.2 Folgeberatung zur Befundmitteilung Beratung bei prädiktiver Untersuchung Untersuchung von Kindern Prinzipien genetischer Beratung Ergebnisoffene Beratung alsprozess Belange von Individuum und Familie Beraterhaltung im Wandel der Zeit Gesprächstechniken Supervision Kooperation mit anderen Berufsgruppen Kooperation mit Patientengruppen Psychosoziale Einflussfaktoren auf das Beratungsgespräch Aktuelle Belastungssituation Konflikte im Beratungsgespräch und Interventionsmöglichkeiten Beschwerdemanagement Zusammenfassung und Ausblick Literatur Webseiten Kooperation Grundlagen der Vererbung J. Zschocke 3.1 Einführung Genetische Variabilität Genotyp Allel Genetische Mosaike Funktionelle Konsequenzen genetischer Veränderungen Auswirkung auf die Transkription Auswirkung auf das RNA-Transkript Auswirkung auf die Translation bzw. das codierte Protein Mutation oder Polymorphismus? Manifestationsmechanismen genetischer Varianten Vom Genotyp zum Phänotyp Penetranz und Expressivität, Epistase Dominant und Rezessiv Konzepte Funktion dominiert über fehlende Funktion Haploinsuffizienz Inkomplett dominant, semidominant.. 63 Kodominant Dominant negativer Effekt Familiär dominant zellulär rezessiv Besondere Pathomechanismen Dynamische Mutationen, Repeat- Expansionen Trinukleotid-Repeats als Ursache toxischer Proteine Repeat-Expansion als Ursache toxischer RNA-Ketten Repeat-Expansionen als Ursache des Expressionsverlusts eines Gens Antizipation Epigenetik und genomisches Imprinting Erbgänge Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-rezessive Vererbung X-chromosomale Vererbung Y-chromosomale Vererbung Mitochondriale Vererbung Digene Vererbung Stammbaumdokumentation Literatur
3 4 Klinisch-genetische Untersuchung A. Tzschach 4.1 Einführung Indikationen und Ziele Bestandteile der klinisch-genetischen Untersuchung Anamnese Familienanamnese/Stammbaum Körperliche Untersuchung Gesicht und Kopf Rumpf und Hals Genitale Extremitäten Hände Füße Haut Dokumentation Terminologie von Dysmorphiezeichen Fotodokumentation Bestimmung von Körpermaßen Gewichtung von Dysmorphiezeichen und Syndromsuche Diagnostik Forward Genetics vom klinischen Bild zum Gendefekt Reverse Genetics vom Gendefekt zur Klinik Ausblick Beratung und Diagnostik bei häufigen Fragestellungen 4.8 Literatur Pränatalmedizin P. Miny 5.1 Einführung Allgemeine Schwangerschaftsvorsorge: die klinisch-genetische Perspektive Anamnese Management Diagnostische Optionen zur Risikospezifizierung Ultraschalluntersuchungen Ersttrimestertest Nicht invasiver genetischer Trisomietest am mütterlichen Blut Diagnostische Optionen bei Risikoschwangerschaften Eingriffe Amniozentese Chorionbiopsie Cordozentese Genetische Labordiagnostik Chromosomenuntersuchungen DNA-Untersuchungen Komplikationen bei invasiven pränatalen Untersuchungen Spezialisierte Ultraschalldiagnostik undmrt Genetische Beratung bei Risikoschwangerschaften Erhöhtes Risiko nach Ersttrimestertest Familiäre Chromosomenstrukturanomalien und monogen erbliche Erkrankungen Konsanguinität Auffällige Ultraschallbefunde Erhöhte Nackentransparenz/zystisches Hygrom Hydrops fetalis (nicht immunologisch). 117 Skelettanomalien des Fetus Weitere sonografische Schlüsselbefunde
4 5.6 Ethische Aspekte der Pränatalmedizin Literatur Weiterführende Literatur Webseiten Unerfüllter Kinderwunsch U. Hehr 6.1 Einführung Humangenetische Diagnostik vor geplanter assistierter Reproduktion Erhebung der Eigen- und erweiterten Familienanamnese Abklärung des Hintergrundrisikos bei unauffälliger Eigen- und Familienanamnese (Heterozygoten- Screening) Abklärung von Chromosomenstörungen und klinisch relevanten Genveränderungen Genetische Ursachen männlicher Fertilitätsstörungen Genetische Ursachen weiblicher Fertilitätsstörungen Wiederholtes Versagen der In-vitro-Fertilisation Fehlgeburten und wiederholte Fehlgeburten Formen, Ablauf und Erfolgschancen der assistierten Reproduktion Erkrankungsrisiko für durch assistierte Reproduktion gezeugte Kinder Risiko für Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen Langzeitentwicklung der Kinder Kinder nach Kryozyklen Risiko durch Mehrlinge und Frühgeburtlichkeit Risiko für fetale Chromosomenaberrationen Präimplantationsdiagnostik Gesetzliche Rahmenbedingungen in Deutschland Indikationen und Voraussetzungen 145 Indikationen in Deutschland Indikationen weltweit Formen und Ablauf Internationale Daten zu den Erfolgschancen Interdisziplinäre Beratung Zusammenfassung und Ausblick Gesetze, Leitlinien und Stellungnahmen zur humangenetischen Beratung und Diagnostik von Kinderwunschpaaren Literatur Webseiten Erbliche Tumorsyndrome S. Aretz 7.1 Grundlagen Definition, Einteilung, praktische Relevanz Klinische Hinweise, Differenzialdiagnostik Genetische Ursachen/molekulare Pathogenese Molekulargenetische Diagnostik, prädiktive Testung, Zufallsbefunde Vorsorge, Früherkennung, präventive Maßnahmen Zentren interdisziplinäre Versorgung
5 7.2 Erblicher Brustkrebs Erblicher Brust- und Eierstockkrebs 160 Genetik und Mutationssuche Risikoeinschätzung Differenzialdiagnosen Früherkennung und Therapie Erblicher Darmkrebs Hereditäres Kolonkarzinom ohne Polyposis/Lynch-Syndrom Gastrointestinale Polyposis-Syndrome Adenomatöse Polyposis-Syndrome Hamartomatöse Formen und hyperplastische Polyposis Früherkennung und Therapie HNPCC Adenomatöse Polyposis-Syndrome Andere Polyposis-Syndrome Weitere relevante Tumorsyndrome Erbliches Magenkarzinom Familiäres Pankreaskarzinom Erbliches Retinoblastom Multiple endokrine Neoplasie Syndrome mit breitem Tumorspektrum Cowden-Syndrom Li-Fraumeni-Syndrom Unspezifische familiäre Häufung von Tumoren Ausblick Forschung Zukünftige Entwicklung der molekulargenetischen Diagnostik Screening auf somatische Mutationen in der onkologischen Therapie Literatur Webseiten Tumorsyndrome allgemein Erblicher Brustkrebs HNPCC/Lynch-Syndrom Andere Tumorsyndrome und Selbsthilfegruppen Allgemeine Webseiten Kardiomyopathien und Ionenkanalerkrankungen P. Ehlermann 8.1 Klinik und Klassifikation Kriterien einer familiären Kardiomyopathie Sekundäre Kardiomyopathien Kardiomyopathien Dilatative Kardiomyopathie Familiäre dilatative Kardiomyopathie Kardiale Laminopathie Hypertrophe Kardiomyopathie Genotyp-Phänotyp-Korrelation Hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie Risikostratifizierung für den plötzlichen Herztod Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie Genotyp-Phänotyp-Korrelation Naxos-Syndrom Überlappende Phänotypen Überlappung zwischen HCM und DCM. 196 Überlappung zwischen HCM und RCM. 197 Überlappung zwischen DCM und RCM. 197 Überlappung zwischen DCM und ARVC 197 Noncompaction-Kardiomyopathie Phänotyp Arrhythmien Ionenkanalerkrankungen Brugada-Syndrom Long-QT-Syndrom Typ Typ Typ Literatur
6 9 Erbliche Bindegewebserkrankungen S. Hoffjan 9.1 Grundlagen Marfan-Syndrom und verwandte Krankheitsbilder Marfan-Syndrom Klinische Symptomatik Diagnosekriterien Klinische Betreuung Molekulargenetische Diagnostik Differenzialdiagnosen der kardiovaskulären Symptome Loeys-Dietz-Syndrom Familiäre thorakale Aortenaneurysmen/-dissektionen Bikuspide Aortenklappe Seltene Differenzialdiagnosen Differenzialdiagnosen der skelettalen/okulären Symptome TGFβ-Signalweg und seine therapeutische Bedeutung Ehlers-Danlos-Syndrom Einteilung Klinische Betreuung Diagnosestellung Molekulargenetische Untersuchung Nutzen ätiologischer Abklärung Literatur Wachstumsstörungen R. König 10.1 Einführung Kleinwuchs Grundlagen Definition Klassifikation und Ätiologie Abklärung bei Kleinwuchs Anamnese Untersuchungen Ergänzende Untersuchungen Genetische Ursachen des Kleinwuchses Normvarianten Pathologischer Kleinwuchs Großwuchs Grundlagen Definition Klassifikation und Ätiologie Abklärung bei Großwuchs Anamnese, Untersuchungen Ergänzende Untersuchungen Genetische Ursachen des Großwuchses Normvarianten Pathologischer Großwuchs Literatur Webseiten Selbsthilfegruppen Neurologische Erkrankungen O. Rieß 11.1 Genetische Ursachen Allgemeines Chromosomenstörungen Assoziationsstudien bei häufigen neurologischen Erkrankungen Monogene Ursachen Repeat-Expansionen: genetische Grundlagen der Antizipation
7 Digene Ursachen Reduzierte Penetranz und genetische Modifier Genetik ausgewählter neurologischer Erkrankungen Neurologische Erkrankungen mit dystonen Bewegungsstörungen Isolierte Dystonien Spät manifestierende Dystonien Kombinierte Dystonien Paroxysmale Dystonien Demenzielle Erkrankungen Früh manifestierende familiäre Alzheimer sche Demenz Spät manifestierende familiäre Alzheimer sche Demenz Frontotemporale Demenz Neurologische Erkrankungen mit choreatischen Bewegungsstörungen Chorea Huntington Choreatische Bewegungsstörungen (Huntington-ähnliche Erkrankungen) Neurologische Erkrankungen mit ataktischen Bewegungsstörungen. 256 Autosomal dominant vererbte Ataxien. 257 Autosomal-rezessiv vererbte Ataxien X-chromosomal vererbte Ataxien Episodische Ataxien Motoneuronerkrankungen Neurologische Erkrankungen mit paraplegischen Bewegungsstörungen Spinale Muskelatrophien Amyotrophe Lateralsklerose (Lou-Gehring-Erkrankung) Periphere Neuropathien Allgemeine Einführung in die Polyneuropathien Genetik der Polyneuropathien Häufige Fragestellungen Literatur Guidelines für die prädiktive Testung spät manifestierender Erkrankungen Webseiten Selbsthilfegruppen Muskelerkrankungen W. Kress 12.1 Definitionen Inzidenz/Prävalenz Klinischer und zellulärer Phänotyp Differenzierung nach Beginn der Muskelsymptomatik und Kreatinkinasewert Extrem hypotone Neugeborene Kongenitale Muskelerkrankungen Kongenitale Muskeldystrophien Kongenitale progrediente Myopathien Kongenitale myasthene Syndrome Mitochondriopathien Muskelerkrankungen im Kindesalter Duchenne sche und Becker sche Muskeldystrophie Weitere Muskelerkrankungen des Kindesalters Muskelerkrankungen des Jugendalters und frühen Erwachsenenalters Fazioskapulohumerale Dystrophie Gliedergürtelmuskeldystrophien Autosomal-dominante Gliedergürtelmuskeldystrophie Autosomal-rezessive Gliedergürtelmuskeldystrophie Strukturmyopathien, maligne Hyperthermie Metabolische Myopathien
8 12.8 Muskelerkrankungen des Erwachsenenalters Myotone Dystrophie 1 und Ionenkanalerkrankungen Okulopharyngeale Muskeldystrophie Myofibrilläre Myopathien Unklare (idiopathische) HyperCKämie Erworbene Myopathien Spinale Muskelatrophien Proximale spinale Muskelatrophien des Kindes- und Jugendalters Verlaufsformen Diagnostik Pathogenese Diaphragmale spinale Muskelatrophien oder spinale Muskelatrophien mit primär respiratorischem Distress Spinale Muskelatrophien im Erwachsenenalter Neuromuskuläre Zentren und Selbsthilfe Literatur Webseiten Entwicklungsstörungen und geistige Behinderung U. Moog 13.1 Grundlagen Definitionen Prävalenz Genetische Ursachen Allgemeines Chromosomenstörungen Monogene Ursachen X-chromosomale geistige Behinderung Angeborene Stoffwechselerkrankungen Abklärung bei geistiger Behinderung Eigenanamnese Familienanamnese Entwicklungstestung Klinische Untersuchung Klinische Zusatzdiagnostik Genetische Untersuchungen Klassische und molekulare Zytogenetik. 312 Molekulargenetik Stoffwechseldiagnostik Häufige Fragestellungen Geistige Behinderung und Mikrozephalie Geistige Behinderung und Adipositas Geistige Behinderung und Hautauffälligkeiten Geistige Behinderung und Verhaltensstörungen Krankheitsbilder als Folge von Mosaiken Nutzen ätiologischer Abklärung Zentren Literatur Webseiten
9 Laboruntersuchung 14 Chromosomenuntersuchung Klassische Zytogenetik J. W. G. Janssen Geschichte der Zytogenetik Zellkultur, Aufarbeitung, G- und C- Bänderung Auflösung in der Zytogenetik Terminologie Richtlinien der zytogenetischen Labordiagnostik Zytogenetik in der Pränataldiagnostik Chorionzottenkultur Fruchtwasserzellkultur Unklare Befunde Zytogenetik in der Postnataldiagnostik Aneuploidie Autosomale reziproke Translokationen. 338 X-Autosom-Translokationen Robertson sche Translokation Inversionen Insertionen Molekulare Zytogenetik: FISH A. Jauch FISH-Technik Diagnostische Anwendung der FISH-Technik Nachweis numerischer Chromosomenaberrationen Nachweis struktureller Chromosomenaberrationen Molekulare Karyotypisierung K. Hackmann Einführung Technologie Array-CGH SNP-Array Nomenklatur der Ergebnisse Anwendungen und Grenzen der Methode Abrechenbare Leistung nach dem EBM. 357 Ergebnisse, die eine zusätzliche (zytogenetische) Analyse nahelegen Custom-Array-Analysen Material Kopienzahlvarianten Größe und Entstehung Kopienzahlvarianten als benigne Polymorphismen Mikrodeletions- und Mikroduplikationssyndrome Pathogenität von (nicht beschriebenen) Kopienzahlvarianten/Datenbanken Pränatale Array-Untersuchung Diagnostische Lücke? Literatur Webseiten Analyse von Genen P. Bauer 15.1 Einführung Sanger-Sequenzierung Gendosisquantifizierung Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification MLPA Dynamische Mutationen Kopplungsanalysen Next Generation Sequencing Technische Aspekte Library-Produktion Library-Amplifikation Klonales Sequenzieren Bioinformatische Auswertung Anwendungen Whole Exome Sequencing
10 Whole Genome Sequencing Deep Sequencing Gene Panel Sequencing Diagnostik Qualitätsaspekte Datenbanken Genom-Browser Mutationsdatenbanken Datenbanken zur genetischen Variabilität Nomenklatur Kategorisierung von VUS Follow-Up Mutationsklassen Qualitätssicherung Ethische Aspekte Literatur Anhang 16 Glossar Sachverzeichnis
Grundlagen 1 Rechtliche Grundlagen C. Gillessen-Kaesbach 26 1.1 1.2 1.3 1.4 1.4.1 1.4.2 1.5 Einführung 26 1.5.1 Welche Untersuchungen fallen unter das GenDG? ( 2) 27 Diagnostische und prädiktive Untersuchungen
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