Hygiene-Hypothese, Asthma und Allergie: Wo stehen wir heute?

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1 Hygiene-Hypothese, Asthma und Allergie: Wo stehen wir heute? Prof. Dr. med Charlotte Braun-Fahrländer Schweizerisches Tropen- und Public Health-Institut, Basel

2 Hintergrund Asthma und Allergien, insbesondere bei Kindern = häufige chronische Krankheit in hochentwickelten Ländern Globales Gesundheitsproblem mit hohen sozialen und ökonomischen Kosten Starke Zunahme seit 60er Jahren, jetzt Tendenz zur Stabilisierung Deutliche geographische Unterschied (West-Ost, Nord-Süd) Zunahme in Bevölkerungen, deren Lebensstil sich verwestlicht

3 Häufigkeit von positiven Allergietests in Deutschland 1990 % Männer Frauen Ost West Ost

4 ..Hintergrund Genetische Disposition wichtig Zunahme und geographische Unterschiede umweltbedingt Diagnostik und symptomatische Therapie: wesentliche Verbesserungen in letzten Jahrzehnten Keine Heilung, bisher keine überzeugende Prävention zur Verhinderung der Krankheitsentstehung Zahlreiche Auslöser von Beschwerden (Trigger) bekannt

5 Asthma-Auslöser Infekte Körperliche Anstrengung Kaltluft Allergene Bronchus Schadstoffe Tabakrauch Pharmakologische Substanzen Psychosoziale Belastungen

6 Gründe für geographische Unterschiede und Zunahme? Zunahme von Umweltschadstoffen? Luftschadstoffe, Ernährung, Passivrauchen, Allergenexposition: nur kleiner Anteil der Zunahme damit erklärbar Zunahme der Anfälligkeit für diese Krankheiten weil Schutzfaktoren verloren gingen?

7 OR Hygiene Hypothese Kinder mit mehr (älteren) Geschwistern haben ein geringeres Risiko für Heuschnupfen (Strachan 1989) Positiver Allergietest und Anzahl Geschwister (SCARPOL Studie Schweiz) Anzahl Geschwister

8 «Hygiene-Hypothese» These observations could be explained if allergic diseases were prevented by infections in early childhood transmitted by unhygienic contact with older siblings... Over the past century declining family size, improved household amenities and higher standards of personal cleanliness have reduced opportunities for cross-infection in young families (Strachan 1989)

9 Alter beim Eintritt in eine Kinderkrippe und Allergie im Kindesalter Kinder aus Kleinfamilien (< 4 Personen) Allergie im Alter von 5-14 J. Alter (Monate) bei Eintritt in Krippe Trend-Test p-wert Asthma 0% 1% 3% 0.03 Heuschnupfen 2.7% 4.4.% 8.2% 0.03 Sensibilisierung (Prick-Test) 15.7% 21.8% 27.0% < 0.01 Krämer et al. Lancet 1999; 353:

10 Pollensensibilisierung, Heuschnupfen und Asthma in Abhängigkeit von durchgemachten oro-fäkalen Infektionen bei italienischen Rekruten % % N of infections (T. gondii, H. pylori, Hep. A): p<0.001 Trend p<0.01 p<0.01 Pollensensibilisierung Asthma Heuschnupfen Matricardi PM BMJ; 2000: 320: 412-7

11 Time trend of hay fever prevalence and Hep-A seropositivity Matricardi JACI; 2002

12 Gegenargumente Kein Zusammenhang zwischen Atopie und serologischen Markern für Mumps, Röteln, Varizellen oder Zytomegalievirus-Infekte in Rekrutenstudie zwischen Atopie und Masern-Impfung und durchgemachten Masern in zwei grossen Europäischen Kohorten (GB, FI) MMR-Impfung und Atopie in der Schweizer SCARPOL- Studie Positiver Zusammenhang RSV Virusinfektionen und Asthma

13 Erweiterung der Hygiene- Hypothese vom Pathogen zur mikrobiellen Umwelt

14 Schulkinder, die auf traditionellen Höfen leben haben seltener Allergien als Gleichaltrige aus demselben Dorf Reported in more than 30 studies in various countries v. Mutius, Nature Rev Immunol Asthma Hay Fever pos- Allergy Test Farm children Non-farm children The persons who are most subjected to the action of pollen belong to a class which furnishes the fewest cases of hay fever, namely, the farming class. Charles Blackley 1873 Braun-Fahrländer et. al. 1999

15 Exposition gegenüber bäuerlichem Umfeld im 1. Lebensjahr und Allergierisiko im Schulalter % Keine Exposition Nur Bauernmilch Nur Stall Stall und Bauernmilch Asthma Heuschnupfen Sensibilisierung Riedler Lancet 2001

16 Matratzenstaub von Bauernkindern enthält mehr mikrobielle Produkte als Staub von Nichtbauernkindern EU/m p=0.052 p< p= Bauernkinder (n=39) Nichtbauernkinder mit Stalltierkontakt (n=15) Nichtbauernkinder ohne Kontakt zu Stalltieren (n=30) Von Mutius et. al. Clin Exp Allergy 2000; 30:

17 Mehr Endotoxin weniger Allergien (ALEX-Studie) Braun-Fahrländer et al, New England Journal of Medicine

18 Typical exposures Allergens Grass pollen, cow epithelia, mites Microbial exposures Bacteria, Fungi Plant derived material polysaccarides (arabinogalactans) And many others.

19 Mikrobielle Diversität und Asthma Ege NEJM 2011

20 Grosse europäische PARSIFAL-Studie bestätigt protektiven Effect von Farmmilchkonsum auf Asthma and Allergie Adj. OR and 95% CI Odds Ratio unter 1 zeigt vermindertes Risiko für Allergien bei regelmässigem Farmmilchkonsum an DD Asthma Hay fever Hay fever symp Waser et al. CEA 2007 RAST Pollen

21 Percentage of samples within thedetection range Anteil Milchproben mit messbaren mikrobiellen Subgruppen 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Shop milk Farm milk > 72 C Farm milk < 72 C

22 Immunologic Hypothesis Early Exposures TH-1 Phenotype Non-Allergic Response Pregnancy TH-2 Immune State T-Lymphocyte Maturation (T-reg) TH-2 Phenotype Allergic Hypersensitivity Asthma

23 Working model of Immunobiology of farm exposure (Vercelli D, von Mutius E, Nature Reviews Immunology 2010)

24 TLR4-mRNA [ng/18s rrna] CD14-mRNA [ng/18s rrna] Genexpression of innate immunity receptors of farm and non-farm children (PARSIFAL) p< p= p< Nonfarmer Farmer Nonfarmer Farmer Nonfarmer Farmer 95% confidence intervals 95% confidence intervals 95% confidence intervals TLR2 TLR4 CD14 Ege, Bieli JACI 2006

25 Immunologic Hypothesis Early Exposures Pregnancy TH-2 Immune State T-Lymphocyte Maturation (T-reg) TH-1 Phenotype Non-Allergic Response Autoimmune Disease TH-2 Phenotype Allergic Hypersensitivity Asthma

26 Zeitliche Veränderungen von Infektionskrankheiten, Asthma und Autoimmunerkrankungen Bach NEJM 2002;347:911

27 Immunsystem braucht mikrobielle Stimulation für normale Entwicklung Graham Rook. PNAS 2013;110:18360.

28 Evolutionäre Perspektive: Veränderungen des inneren und äusseren mikrobiellen Umfelds Graham Rook. PNAS 2013;110:18360.

29 Von der Hygienehypothese zur Mikrobiota-Hypothese Mensch = Superorganismus entstanden durch symbiotisches Beziehungsgeflecht mit innerer und äusseren Mikroorganismen (Mikrobiota, Microbiom) Menschliches Mikrobiom liefert wichge Stoffwechselprodukte Schützt vor Pathogene Steuert die Entwicklung des Immunsystems Von Hygienehypothese zur Mikrobiota-Hypothese: Veränderungen der menschlichen-mikrobiota verantwortlich für Zunahme moderner-zivilisationskrankheiten wie Asthma, Allergien, Autoimmunkrankheiten, aber auch Adipositas und psychische Erkrankungen

30 Schlussfolgerungen Hygiene-Hypothese hat Rolle von Mikroben als ausschliesslich zu bekämpfenden bad guys zu für die Gesundheit wichtigen good guys verschoben Medizinische Fortschritte durch verbesserte Hygiene nach wie vor essentiell (einschliesslich Impfungen) Biologisches Verständnis der Rolle von Mikroben stark gestiegen (viel Forschung!) Umsetzung in primär (oder sekundär) präventive Strategien jedoch noch kaum entwickelt Empfehlungen für die Praxis schwierig abzuleiten, jede neue Empfehlung muss auf Wirksamkeit geprüft sein