Sarkome Stellenwert zielgerichteter Therapien

Transkript

1 Sarkomkonferenz Berlin Sarkome Stellenwert zielgerichteter Therapien PD Dr. Sebastian Bauer Innere Klinik (Tumorforschung) Sarkomzentrum

2 Standardvorgehen in der metastasierten Situation Hoher Krankheitsdruck/ Induktion: Doxo + Ifos OP? Standard: Doxo Ifos Trabectedin Alter/ PS: Folie Doxo Pause Trofosfamid Pause Gem ±Doc Trabectedin Rechallenge Gem ±Doc DTIC Trabectedin Gem DTIC

3 Schon erzielte Fortschritte durch individualisierte (Chemo )Therapie Empirisch Subtypen spezifische Chemotherapieempfindlichkeit Trabectedin (L Sarkome) Gemcitabine +/ Docetaxel (ULMS) Paclitaxel (Angiosarkome) Mechanismus basiert Hemmung bekannter onkogener Mechanismen Imatinib, Sunitinib (GIST, DFSP) Folie

4 Neue zielgerichtete Therapien / Targets in (klinischer) Reichweite? Empirisch Mechanismus basiert VEGF/R gerichtete Therapien +/ Chemotherapie (kein Biomarker, kein Targetnachweis) mtor Erhaltungstherapie (kein Biomarker, kein Targetnachweis) Folie Cediranib / Sunitinib (ASPS) Sunitinib (PVNS / DTGCT) Denosumab (GCT) mtor (PECome) HSP90 /HDAC / PI3K (GIST) IGF1 Ri (EWS, RMS, GIST, u.a.)

5 VEGFRi Evidenz für Wirksamkeit bei WTS TUMORART Substanz No.: RR Abstract # WTS Sorafenib n=61 15% PR WTS Sunitinib n=48 2% PR, 20% NC 47% PR (metabolic) MFH Dasatinib n=42 8 PR + SD ASCO 2010: George, JCO 2009 ASCO 2010: ASPS (alveoläre WTS) Sunitinib Cediranib n=10 n=7 50% PR 85% PR + MR ASCO 2010: SFT (Solit. fibr. T.) Sunitinib Beva + Tem n=5 n=14 80% PR (Choi) 79% PR (Choi) ASCO Park et al 2009 Angiosarkome Sorafenib Sorafenib n= 23 n = 37 16% CR+PR, 17% SD 14% PR ASCO 2010: Maki et al JCO 2009 Folie *Sleijfer, JCO 2009

6 aktuelle Studien Pazopanib selektiver oraler VEGFR 1/ 2/ 3 + c KIT + PDGFR TKI Gute Verträglichkeit, PFS12wk: 40 50%, 6% RR* Folie *Sleijfer, JCO 2009

7 aktuelle Studien Pazopanib Internationale Phase III Studie: 800mg/qd vs Placebo Keine LPS, bis zu 2 Kombinationen / 4 Medikamente kein Cross over erlaubt N=370 Folie *Sleijfer, JCO 2009

8 Klinisches Beispiel Pazopanib Baseline 8 Wochen Pazopanib 27jähriger Pat., pulmo. met. Synovialsarkom Z.n. Doxo/Ifos, HD Ifos, Z.n. Trabectedin Folie

9 Klinisches Beispiel II Baseline 12 wks Pazopanib Leiomyosarkom malignes Hämangioperizytom Folie

10 mtor Inhibition Rationale mtor = mammalian target of rapamycin Katalytische Untereinheit zweier Komplexe: mtorc1 / 2 Dysregulation / pathologische Aktivierung bei vielen Tumoren, einschließlich Sarkomen (PTEN, IGF 1R, etc) zahlreiche onkogene Wachstumsfaktoren regulieren mtor über den PI3K/AKT Signalweg mtor Aktivierung fördert Translation, Überleben, Proliferation Folie Evidenz 10 für Wirksamkeit von mtorí bei Sarkomen Helman LJ, Meltzer P. Mechanisms of sarcoma development. Nat Rev Cancer 2003

11 Beispiel: genetische Aktivierung mtor AML/PECom: TSC-assoziiert oder sporadisch Folie Sabatini (2006) Nature Reviews Cancer 6:729

12 PECom: Wirkung einer mtor inhibition PRE POST Folie Wagner et al CTOS Annual Meeting, Bissler, NEJM 2008

13 Ridaforolimus Übersicht Rapamycin Analogon AP23573 / Deforolimus intravenöse und orale Formulierung passiert die Blut Hirnschranke Dosislimitierende Toxizität: Folie V.a. reversible Mukositis / Stomatitis

14 Ridaforolimus klinische Daten (oral) Folie Chawla et al, ASCO 2006

15 Ridaforolimus Toxizität Häufigste Behandlungsbedingte Nebenwirkungen: Stomatitis Hautausschlag Hypertriglyceridämie Anämie Übelkeit meist milde, reversible Ausprägung Folie Chawla et al, ASCO 2006

16 Ridaforolimus Klinisches Beispiel Wirksamkeit: 3% PR, 25% SD, 56% clinical improvement* verhältnismäßig geringe Regression, hohe Stabilisierung Folie *Chawla, J Clin Oncol 2006;24(suppl 18):9505a;

17 aktuelle Studien Ridaforolimus Sarcoma multi Center Clinical Evaluation of the Efficacy of ridaforolimus (SUCCEED), Phase III Ridaforolimus 40mg d1 5/wk vs Placebo Rekrutierung 2010 beendet mit 711 Patienten Progression Progression Progression Chemo Stabilization Chemo Stabilization Chemo Stabilization 1 st Line 2 nd Line 3 rd Line Folie Behandlung mit Ridaforolimus nach CR/PR/NC

18 aktuelle Studien Ridaforolimus Primärer Endpunkt erreicht signifikante RR für Progression 28% (p=0.0001) Hazard ratio: 0.72 Verbesserung des PFS um 21% = 3,1 Wochen medianes PFS 17.7 vs 14.6 Wochen Biomarker? Selektion? Folie

19 Stellenwert Zielgerichteter Therapien? Klassische Chemotherapie Standard zunehmend Subgruppen spezifische, ind. Therapie bislang keine Zulassung für ZT (außer GIST) Neue Therapieprinzipien mit möglicher Zulassung: VEGFR (Pazopanib), mtor Erhaltung (Ridaforolimus) einige Subtypen besonders empfindlich (AS, ASPS, SFT) Folie Aufgaben: Patientenselektion, Biomarker

20 Sarkomarbeitsgruppe Essen: Innere Klinik (Tumorforschung) AG Sarkome / GIST Bauer: M. Ahrens M. Hoiczyk E. O`Halloran (study nurse) S. Rauhut (Study nurse) T. Mühlenberg (Dipl Biol) S. Simon (Dipl Biol) S. Ketzer (TA) M. Backs (TA) J. Henze (cand med) B. Nguyen (cand med) sebastian.bauer@uk essen.de Chirurgische Onkologie: G. Taeger L. Podleska S. Lendemanns J. Treckmann Institut für Radiologie: T. Lauenstein Institut für Nuklearmedizin: S. Müller Klinik für Strahlentherapie: C Pöttgen A. Grannass Pathologie/Mol. Pathologie: F. Grabellus Sarkomzentrum