Immunsuppressiva. 5. Summerschool Transplantationsnephrologie. Lutz Renders Universitätsklinikum S-H. Campus Kiel

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1 5. Summerschool Transplantationsnephrologie Immunsuppressiva Lutz Renders Universitätsklinikum S-H Campus Kiel

2 Immunsuppressiva Medikamentengruppen/ Therapieschemata Pharmakokinetik Wichtige Nebenwirkungen Interaktionen interaktive Fragen

3 Immunsuppressiva Medikamentengruppen/ Therapieschemata Pharmakokinetik Wichtige Nebenwirkungen Interaktionen

4 Immunsuppressive Therapie nach Transplantation Therapie-Schemata Niere / Pankreasniere Calcineurininhibitor: Cyclosporin A (Sandimun Optoral) Tacrolimus (Prograf) Purin-Synthesehemmer: Mycophenolat Mofetil (CellCept) Mycophenolat (Myfortic) Azathioprin (Imurek) TOR-Inhibitoren: Sirolimus (Rapamune) Everolimus (Certican) Kortikosteroide: Prednison, Prednisolon, Methyl-Pred. u.a Antikörper : Antithymozyten, Antilymphozytenglobulin Anti- CD3 (Okt III) Anti- Interleukin -2-Rezeptor- AK (Simulect, Xenapax)

5 Triple-Therapie bei Nierentransplantation Therapie-Schemata Niere / Pankreasniere Calcineurininhibitor + Cyclosporin A (Sandimun Optoral) Tacrolimus (Prograf) Purin-Synthesehemmer Mycophenolat Mofetil (CellCept) Mycophenolat (Myfortic) Azathioprin (Imurek) + Kortikosteroide Prednison, Prednisolon, Methyl-Pred. u.a + Induktion (Risikopatienten)

6 Immunsuppressive Therapie nach Transplantation Therapie-Schemata Niere / Pankreasniere Calcineurininhibitor + Cyclosporin A (Sandimun Optoral) Tacrolimus (Prograf) Purin-Synthesehemmer Mycophenolat Mofetil (CellCept) Mycophenolat (Myfortic) Azathioprin (Imurek) + Kortikosteroide Prednison, Prednisolon, Methyl-Pred. u.a + Induktion (Risikopatienten)

7 Immunsuppressive Therapie nach Transplantation Calcineurininhibitor + Therapie-Schemata Niere / Pankreasniere Cyclosporin A (Sandimun Optoral) Tacrolimus (Prograf) Purin-Synthesehemmer Mycophenolat Mofetil (CellCept) Mycophenolat (Myfortic) Azathioprin (Imurek) + Kortikosteroide Prednison, Prednisolon, Methyl-Pred. u.a + Induktion (Risikopatienten)

8 Wirkmechamismus von Cyclosporin A (SandimunOpt. ) / Tacrolimus (Prograf ) Cyclosporin A und Tacrolimus Gruppe: Calcineurininhibitoren Wirkung: Hemmung der Interleukin-2 Bildung Stellenwert: BASIS-IMUNSUPPRESSIVUM

9 Wirkmechamismus von Mycophenolat Mofetil (CellCept ) / Mycophenolat (Myfortic ) Mycophenolat (Mofetil) Gruppe: Purin- Synthesehemmer Wirkung: Hemmung des Enzyms Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH) Stellenwert: BASIS-IMUNSUPPRESSIVUM (in Kombination mit Calcineurininhibitor)

10 Myfortic / CellCept Myfortic 720 mg 2x täglich (2 x 360 mg Tabletten) Mycophenolat-Natrium - Salz Aktiver Bestandteil: Mycophenolat Verzögerte Freisetzung, magensaftresistent ( enteric-coated ) Freisetzung im Dünndarm CellCept 1000 mg 2x täglich (2 x 500 mg Tabletten) Mofetil-Ester - Prodrug Aktiver Bestandteil: Mycophenolat Sofortige Freisetzung Freisetzung im Magen

11 CellCept vs. EC-MPS Tmax und Einfluss von Essen CellCept Tmax-Verzögerung durch Essen: 1 h (1) EC-MPS Tmax-Verzögerung durch Essen: 3-5 h (2) Freie Wahl der Einnahme AUC bei diabet. Patienten unverändert (3) Protonenpumpenhemmer (4) Grundsätzlich festlegen auf Einnahme mit oder ohne Essen (2) Einfluss von Protonenpumpenhemmern ist derzeit unklar Aber: Verträglichkeit mit Essen besser (1) Bullingham et al. Br J Clin Pharmacol 1996; 41: (2) Deutsche Fachinfo von Myfortic (3) Akhlagi et al. Ther Drug Monit 2006; 28: (4) van Gelder et al. ESOT, Wien 2004 (Abstract)

12 Wirkmechamismus von Azathioprin (Imurek ) Azathioprin Gruppe: Purin- Synthesehemmer Wirkung: falscher Baustein => Kettenabbruch Stellenwert: ERSATZ-IMUNSUPPRESSIVUM (nach Nierentransplantation)

13 Wirkmechamismus von Sirolimus (Rapamune ) / Everolimus (Certican ) Sirolimus, Everolimus Gruppe: M-TOR-Inhibitor Wirkung: Zellzyklus-Hemmung antiproliferativ: Muskelzellen u.a. Stellenwert: Zulassung als primäres IS

14 Struktur und Charakteristika von Everolimus und Sirolimus H O O Everolimus (Certican ) H O Sirolimus (Rapamune ) O O O N O O H O O O O H O O O N O O H O O O OH O O O O O O Halbwertszeit: 28 Stunden besser steuerbar Zeitraum bis Erreichen eines stabilen Zustandes: 4 Tage Loading-Dosis nicht erforderlich Gleichzeitige Einnahme mit Ciclosporin Mikroemulsion Halbwertszeit: 60 Stunden Zeitraum bis Erreichen eines stabilen Zustandes: 6 Tage Loading-Dosis erforderlich Einnahme 4 Stunden nach Ciclosporin-Einnahme aber gleichzeitig mit Tacrolimus

15 Wirkmechanismus der IL-2 AK Ruhende T-Zelle aktivierte T-Zelle Stellenwert: Zulassung zur Induktionstherapie

16 Immunsuppressive Wirkmechanismen G0 Stimulus ruhende T Zelle OKT3, ALG IL-2-AK Cyclosporin Tacrolimus IL-2 Sirolimus Everolimus Azathioprin, MMF (MPA) G0 G1 S frühe Aktivierung späte Aktivierung DNA Synthese Mitose nach: Sehgal SN et al. Curr Op Nephrol Hypertens 1995; 4:

17 Immunsuppressiva Medikamentengruppen/ Therapieschemata Pharmakokinetik Wichtige Nebenwirkungen Interaktionen

18 Immunsuppressiva Medikamente die über Cytochrom p450 verstoffwechselt werden Cyclosporin A Tacrolimus Everolimus Sirolimus DNA-Synthesehemmer Mycophenolat Mofetil Mycophenolat

19 SandimunOptoral (Cyclosporin A) T max 2-6 Stunden Metabolismus intestinalen und hepatischen Cytochrom P450-3A4 Elimination gastrointestinal Eliminations-HWZ ~ 12 (6-27) Stunden nach Multiple-Dose-Applikation Novartis

20 Prograf (Tacrolimus) T max 0,7-6 Stunden Metabolismus intestinalen und hepatischen Cytochrom P450-3A4/3A5 Elimination gastrointestinal Eliminations-HWZ ~ 16 (4-57) Stunden nach Multiple-Dose-Applikation Fujisawa

21 Certican (Everolimus) T max 1-2 Stunden Metabolismus intestinal und hepatisch Cytochrom P450-3A4 Elimination gastrointestinal Eliminations-HWZ ~ 32 Stunden nach Multiple-Dose-Applikation (17,5h single dose) Novartis

22 Rapamune (Sirolimus) T max 1 Stunde Metabolismus intestinalen und hepatischen Cytochrom P450-3A4 /3A5 7 inaktive Hauptmetabolite Elimination 91% gastrointestinal 2.2% renal Eliminations-HWZ ~ 62 Stunden nach Multiple-Dose-Applikation Sehgal SN et al. Curr Op Nephrol Hypertens 1995; 4:

23 Halbwertszeiten von Immunsuppressiva Die Halbwertszeit von CsA bis Sirolimus nimmt zu (9-66 Stunden) Zeitdauer bis zum Steady state Cyclosporin A < Tacrolimus < Everolimus < Sirolimus HWZ 12h 16h 32h 62h BV 30% 25% 30% 15%

24 Sirolimus-Talspiegel korellieren mit der AUC Dies gilt für Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus Sirolimus C (24h), ng/ml R 2 = 0.96 Sirolimus 2 mg/day (n = 19) Sirolimus 5 mg/day (n = 23) Sirolimus AUC(0-24), n gh/ml Regression Line Wyeth Study 301, RAPA + Cyclosporine

25 Everolimus: Absorption und Nahrungsabhängigkeit Koncentration (ng/ml) Fasten Essen C max sinkt um 60%, AUC verringert sich um 16% Zeit (Stunden) Kovarik JM et al. Pharmacotherapy 2002;22:154 9.

26 CellCept und Myfortic: Metabolismus MMF wird zu MPA hydrolysiert MPA wird zu MPAG glucuronidiert MPAG kann im Darm zu MPA abgebaut und reabsorbiert werden Ausscheidung von MPAG über Niere >> Darm MMF = Mycophenolat Mofetil MPA = Myccophenolsäure MPAG = glucuronidierte Mycophenolsäure

27 CellCept (Mycophenolat Mofetil) T max 1,5 Stunden Metabolismus Glukuronidierung in der Leber Enterohepat. Kreislauf Elimination gastrointestinal 20% (Glucuronid) renal 80% (Glucuronid) ausgeschieden Eliminations-HWZ ~ 16 (4-57) Stunden nach Multiple-Dose-Applikation Roche

28 Pharmakokinetische Profile Für Mycophenolsäure ist eine enterohepatische Reabsorbtion beschrieben Konzentration (ng/ml) Stunden nach Einnahme (Stunden) AUC 0-12

29 AUC von MPA unter Ko-Medikation mit Sirolimus oder Cyclosporin A Cattaneo et al. Am J Transplantation 2005; 5:2937

30 Drugmonitoring Spiegelmessungen sollten erfolgen bei: Calcineurininhibitor: Purin-Synthesehemmer: Cyclosporin A (Sandimun Optoral) Tacrolimus (Prograf) Mycophenolat Mofetil (CellCept) Mycophenolat (Myfortic) Azathioprin (Imurek) Kortikosteroide: Prednison, Prednisolon, Methyl-Pred. u.a TOR-Inhibitoren: Sirolimus (Rapamune) Everolimus (Certican) kursiv: im Allgemeinen kein drugmonitoring sinnvoll

31 Zielspiegel im Langzeitverlauf Einnahmefrequenz Zielspiegel Cyclosporin A 2x täglich ng/ml / C-2 Monit. Tacrolimus 2x täglich 5-8ng/ml Sirolimus Everolimus 1x täglich 2x täglich 5-8ng/ml >3-8ng/ml

32 Immunsuppressiva Medikamentengruppen/ Therapieschemata Pharmakokinetik Wichtige Nebenwirkungen Interaktionen

33 Unspezifische Nebenwirkungen der IS Malignome (Haut, Lymphom, Gyn., Colon u.a.) - ca. 6% aller Tx - nur einige Tumorarten davon betroffen Infekte bakteriell (Staph, gram neg. Bakt.) - viral ( CMV, EBV, Hepatitis-Viren) - Pilze ( Candida, Aspergillus u.a.)

34 Präparate-spezifische Nebenwirkungen: Steroide Wundheilungsstörungen Osteoprose, Hüftgelenksnekrose, Diabetes mellitus, Adipositas Bluthochdruck Stimmungsschwankungen Kortisonhaut Peptisches Ulkus Fettstoffwechsel Keine Medikamentengruppe nach Transplantation wird so unterschiedlich gehandhabt wie die Steroide

35 Präparate-spezifische Nebenwirkungen: Cyclosporin A (Sandimmun Optoral ): renal ( akut und chron. nephrotoxisch, HUS) Hypertonie kutan (Hypertrichiose, Gingivahypertrophie) Nervensystem (Tremor, Parästhesien) glatte Muskulatur (Konstriktion=> Hypertonie) Stoffwechsel: Anstieg von HS, K, AP Abfall von Mg Diabetogen

36 Präparate-spezifische Nebenwirkungen: FK 506, Tacrolimus (Prograf ) (Nebenwirkungsprofil Cyclosporin A ähnlich) renal ( akut und chron. nephrotoxisch, HUS) stärker diabetogen und stärker neurotoxisch keine Gingivahypertrophie gastroenterologische NW

37 Calcineurininhibitor-Unverträglichkeit Reversible und irreversible Anteile Cyclosporin A Tacrolimus reversibel Tubulusvakuolisierung Interstitielle Entzündung (Osteopontin, Macrophagen) Tubulointerstitielle Fibrose (Hypomagnesiämie) Vasokonstriktion irreversibel Streifige Fibrose Hyalinose der Arterien

38 Strategien bei Calcineurininhibitor- Unverträglichkeit Cyclosporin A (Reduktion von 114 auf 66 ng/ml) ( 392 Pat. retrospektiv) Sommerer et al. Nephron 2002; 92: Unter Dosisreduktion von CsA histologische Schädigungen nachweisbar, potentiell reversibel unter MMF Monotherapie Yang et al. Kidney Int 2002; 62:20-30 Umsetzung auf Mycophenolat Mofetil und Sirolimus Renders. Kidney and Blood Press Res. 2004

39 Präparate-spezifische Nebenwirkungen: Everolimus (Certican ), Sirolimus (Rapamune ) Blutbildveränderungen ( Anämie, Thrombopenie) ausgeprägte Fettstoffwechselstörungen Wundheilungsstörungen

40 Präparate-spezifische Nebenwirkungen: Azathioprin (Imurek ) hämatologisch - Leukopenie - (Thrombopenie) Cave: Interaktion mit Allopurinol Mycophenolat Mofetil (Cellcept ) Mycophenolat (Myfortic ) gastroenterologisch, hämatologisch

41 Interaktionen Medikamentengruppen/ Therapieschemata Pharmakokinetik Wichtige Nebenwirkungen Interaktionen

42 Frage Welche Antibiotika Gruppen führen zu Wechselwirkungen mit Cyclosporin A, Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus a) Chinolone b) Sulfonamide c) Penicilline d) Makrolide e) Carbapeneme

43 Potentielle Wechselwirkungen IS Exkretion Metabolismus Effekt (u.a Enterozyt) (u.a Enterozyt, Hepatozyt) Cyclosporin A CYP3A4 Everolimus Sirolimus P-gp Plasmaspiegel Tacrolimus CYP3A5 a) Direkte Interaktion am Enzym b) Induktion oder Reduktion der Enzymaktivität

44 Potentielle Wechselwirkungen IS Exkretion Metabolismus Effekt (u.a Enterozyt) (u.a Enterozyt, Hepatozyt) Cyclosporin A Everolimus Sirolimus Tacrolimus P-gp? CYP3A4 CYP3A5 Plasmaspiegel a) Direkte Interaktion am Enzym der Substrate b) Induktion oder Reduktion der Enzymaktivität

45 Interaktionen Die wichtigsten Interaktionen betreffen den Metabolimus von Cyclosporin A, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus Interaktion über Cytochrom P450 3A4/A5/ P-Glycoprotein vermittelt Interaktionen führen meist zu Erhöhung/ Erniedrigung der IS Besondere Vorsicht bei folgenden Medikamentengruppen: Antibiotika (Makrolide, z.b. Erythromycin) Azole (z.b. Diflucan, V-Fent) IS Verapamil, Diltiazem Carpamazepin Rifampycin IS Hypericum

46 Arzneimittelinteraktion durch Cytochrom p450 (CYP 3A4) Leber Cyp3A4 Galle Arzneimittel Darm CYP3A4-Inhibitoren: Makrolidantibiotika Azole ( Fluconazol u.a.) Verapamil Cyclosporin A Arzneimittel Cyp3A4 Modifiziert nach J Meier-Abt, Zürich Niere Erhöhen die Blutspiegel Cyclosporin A Tacrolimus Everolimus Sirolimus Everolimus (2-3x) Kovarik JM et al. J Clin Pharmacol 2002;42:95 9. Kovarik JM et al. Clin Pharmacol Ther 2001;70: Kovarik JM et al. Ann Pharmacother 2002;36:981 5.

47 Arzneimittelinteraktion durch Cytochrom p450 (CYP 3A4) Leber Cyp3A4 Galle Arzneimittel Darm Niere CYP3A4-Induktoren: Rifampycin Hypericum Carbamazepin Tabakrauch Erniedrigen die Blutspiegel von Arzneimittel Cyp3A4 Modifiziert nach J Meier-Abt, Zürich Cyclosporin A Tacrolimus Everolimus Sirolimus

48 Arzneimittelinteraktion durch MDR 1 (P-gp) Leber Arzneimittel P-gp-Inhibitoren: MDR1 Galle Darm Cyclosporin A Tacrolimus Arzneimittel MDR1 MDR1 Niere Erhöhen die Blutspiegel von Everolimus Sirolimus Modifiziert nach J Meier-Abt, Zürich

49 Einfluss von CsA auf Sirolimus Sandimmun führt zu einer erhöhter Exposition von Sirolimus Sirolimus: C max von Sirolimus auf 116% (37%) erhöht; AUC von Sirolimus erhöht auf 230% (80%) Rote Werte: Grüne Werte: gleichzeitige Gabe von 10mg Sirolimus/ 300mg CsA Gabe um 4 Stunden versetzt => Zeitversetzte Einnahme (Cyclosporin A 8.00 Uhr/ Uhr Sirolimus 12.00) sinnvoll Zimmerman et al Journal of Clinical Pharmacology, 2003; 43:

50 Sirolimus Besonderheiten 1x tägliche Gabe von Sirolimus Konsequenzen der langen HWZ: - Steady state nach 4 HWZ (4 x 60h = 240h = 10 Tage) - Loading dose bei Therapiebeginn ggf. sinnvoll Interaktion mit Cyclosporin A (CsA): 4 Stunden zeitversetzte Einnahme (CsA 8.00/ Uhr; Sirolimus Uhr) Interaktion mit Tacrolimus: Gleichzeitige Einnahme mit Tacrolimus möglich

51 Everolimus: Interaktion mit CsA Einfluss von CsA auf Everolimus Unter Sandimmun AUC von Everolimus erhöht um 74% 2 Unter Neoral C max and AUC von Everolimus gesteigert 2 => Therapeutisches drug monitoring von Everolimus notwendig 1 1. Kovarik JM et al. Am J Transplant 2003;3: Kovarik JM et al. J Clin Pharmacol 2002;42: Budde 2005

52 Rhabdomyolyse unter Statinen ( ) Arzneimittel Zulassung Alle Fälle CsA FK506 Sirolimus Lovastatin Simvastatin (13)* 1 (1) * 0 Atorvastatin (3)* 0 0 Pravastatin Fluvastatin * = publizierte Fälle bis 2006 ohne Einfluss weiterer Ko-Medikation

53 Rhabdomyolyse unter Statinen ( ) Arzneimittel Zulassung Alle Fälle CsA FK506 Sirolimus Lovastatin Simvastatin (13)* 1 (1) * 0 Atorvastatin (3)* 0 0 Pravastatin Fluvastatin * = publizierte Fälle bis 2006 ohne Einfluss weiterer Ko-Medikation

54 Potentielle Wechselwirkungen Statin Metabolismus/ Transporter Exkretion in die Leber Effekt Lovastatin Simvastatin Atorvastatin Cerivastatin CYP3A4 Atorvastatin (Pravastatin) P-gp OATP-C Plasmaspiegel der Statine Fluvastatin CYP2C9 u.a. = Interaktionen mit Cyclosporin A und Pravastatin beschrieben

55 Interaktionen: CSE-Hemmer Cyclosporin A, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus erhöhen Blutdspiegel von CSE- Hemmern, die über Cytochrome P450 3A4 metabolisiert werden. (Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin). Fluvastatin und Pravastatin werden nicht über Cytochrom P450 metabolisiert und sind zu bevorzugen ggf Kombination mit Ezetimibe dikutieren Renders et al. 2005

56 Immunsuppressive Therapie Im weiteren Verlauf Strategien in der späten Phase nach Transplantation Reduktion der Dosis und/ oder Anzahl der IS Zweifachtherapie nach Transplanation Calcineurininhibitor im ersten Jahr unverzichtbar? Umsetzen bei Toxizität Mycophenolat (Mofetil) absetzen oder ansetzen nach einem Jahr? Beginn später bei Ntx-Versagen? Kortikosteroide absetzen nach 10 Tagen, 1 Monat, 6, Monate? Einsatzmöglichkeiten von Everolimus und Sirolimus nach 3-6 Monaten nach Tx nur bei Unverträglichkeiten?

57 Vielen Dank für Ihre Aufmersamkeit, zum Abschluss hätte ich noch einige Fragen...

58 Mycophenolat unterscheidet sich u.u vom Mycophenolat Mofetil durch Vielen Dank a) Galenik mit verzögerter Freisetzung b) Deutlich geringere gastrointestinale Nebenwirkungen c) Führt zu weniger CMV-Infekten d) Kann mit Cyclosporin A, Tacrolimus und Sirolimus kombiniert werden

59 Veränderungen im Blutbild sind zu erwarten bei a) Cyclosporin A, Tacrolimus b) Sirolimus, Everolimus c) Mycophenolat Mofetil(Mofetil) d) Azathioprin e) Steroide Vielen Dank

60 Beim Einsatz von Allopurinol ist bei welchem IS besondere Vorsicht geboten? Vielen Dank a) Cyclosporin A, Tacrolimus b) Sirolimus, Everolimus c) Mycophenolat Mofetil(Mofetil) d) Azathioprin e) Steroide

61 IL-2 Rezeptorenblocker sind zugelassen zur a) Induktionstherapie b) Abstoßungstherapie Vielen Dank c) Für beide Indikationen

62 Ein nierentransplantierter Patient wird u.a. Sirolimus therapiert Welches Antibiotikum führt zu deutlich erhöhten IS- Spiegeln? Vielen Dank a) Sulfamethoxazol b) Amoxycillin, Imipenem, c) Erythromycin, Roxythromycin, Clarythromycin d) Ciprobay und andere Gyrasehemmer e) Cefaclor

63 Nach Absetzen von Diflucan nach einer Refluxösophagitis mit Candidabefall sind Blutspieglmessungen nicht notwendig bei a) Cyclosporin A b) Tacrolimus c) Sirolimus d) Everolimus e) Mycophenolsäure

64 Vielen Dank Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

65 Wirkung von OKT-III