Zukunftsfähige bioresorbierbare und permanente Implantate aus metallischen und keramischen Werkstoffen

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1 Sonderforschungsbereich 599: Sonderforschungsbereiche Zukunftsfähige bioresorbierbare und permanente Implantate aus metallischen und keramischen Werkstoffen Sprecher: Prof. Dr. Thomas Lenarz Stellvertr. Sprecher: Prof. Dr.-Ing. habil. Dr.-Ing. E.h. Dr. h.c. Friedrich-Wilhelm Bach Prof. Dr. Ingo Nolte Geschäftsführung: Dr. Johannes Stein Tel.: 0511/ Forschungsprofil Der Sonderforschungsbereich 599 Zukunftsfähige bioresorbierbare und permanente Implantate aus metallischen und keramischen Werkstoffen (KurzBiomedizintechnik) ist ein transdisziplinarer Forschungsverbund der Medizinischen Hochschule Hannover, der Leibniz Universität Hannover, der Tierärztlichen Hochschule Hannover, des Laser Zentrums Hannover e.v., der Technischen Universität Braunschweig sowie des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung in Braunschweig. Der seit dem Jahr 2003 bestehende und von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte Forschungsverbund widmet sich der Grundlagenforschung für zukunftsfähige medizinische Implantate und ist am ausgelaufen. Gegenstand der Forschung waren aktuelle Fragestellungen medizinischer Implantate aus den Bereichen Hals-Nasen- Ohrenheilkunde, Orthopädie, Unfallchirurgie, Zahnheilkunde und Kardiochirurgie. Dabei konzentrierte sich der SFB 599 auf metallische und keramische Werkstoffe und widmete sich - auch projektübergreifend - in besonderem Maße den Aspekten Biokompatibilität, Biofunktionalität und Biointegration. Für verschiedene Anwendungsgebiete, wie z. B. der Heilung von Knochenbrüchen, hat das Implantat seine Funktion nur für einen begrenzten Zeitraum zu erfüllen, bis sich der Körper regeneriert hat. In diesem Fall wäre es wünschenswert, wenn sich das Implantat nach der Heilung auflösen wurde, ohne dass ein zweiter chirurgischer Eingriff zur Entfernung des Implantats erforderlich wäre. Die bereits auf dem Markt verfügbaren resorbierbaren Implantate aus Polymeren sind aufgrund ihrer geringen mechanischen Belastbarkeit in vielen Fällen nicht einsetzbar. In verschiedenen Teilprojekten des SFB 599 wurde das Ziel verfolgt, mechanisch belastbare resorbierbare Implantate aus Magnesiumlegierungen zu entwickeln. Durch die Einstellung von Legierungszusammensetzung, Gefüge- und Oberflächenbeschaffenheit lässt sich die Auflösungsgeschwindigkeit gezielt beeinflussen und an den Einsatzort im Körper anpassen. Dauerhafte Implantate kommen dort zum Einsatz, wo ein Körperteil oder eine Körperfunktion irreversibel geschädigt ist. Der SFB 599 beschäftigte sich mit dem Design und der Fertigung verschiedener Dauerimplantate wie z. B. Knieprothesen, Hüftgelenkpfannen, Dentalimplantaten und Hörimplantaten. Ein Schwerpunkt der Forschungsarbeiten zu den Dauerimplantaten bestand in der Funktionalisierung der Oberfläche, um gezielte Reaktionen mit dem umliegenden Gewebe zu stimulieren. Hierbei werden verschiedene Formen der Funktionalisierung untersucht: physikalische, chemische, biochemische und zellulare. Als Beispiel sei an dieser Stelle eine Mikro- und Nanostrukturierung der Elektrodenoberfläche von elektrisch stimulierten Hörimplantaten genannt, um ein bevorzugtes Anwachsen von Nervenzellen und eine Reduktion von Fibroblasten zu erzielen. Wesentliches Merkmal des SFB 599 war die interdisziplinare Zusammenarbeit zwischen Materialwissenschaften, Naturwissenschaften, Fertigungstechnik, Zellbiologie, Humanmedizin und Tiermedizin, die sich in der thematischen Forschungsbericht

2 Vielfalt der beteiligten Institute widerspiegelt. Auf diese Weise wurden eine Vielzahl innovativer Methoden und Verfahren für die Materialherstellung und -bearbeitung, die Simulation und Prüfung sowie die Testung in vitro und in vivo entwickelt. Die erzielten Ergebnisse sind sehr vielversprechend und können in einzelnen Bereichen bereits bald zu klinischen Studien führen. Das Konzept, Magnesiumlegierungen als resorbierbare Implantate einzusetzen bietet großes Potenzial. Durch die Wahl der Legierungszusammensetzung und die Oberflächenbearbeitung und ggf. eine Oberflächenbeschichtung lässt sich das Degradationsverhalten abhängig vom Einsatzgebiet gezielt steuern. Aussichtsreiche klinische Anwendungen sind z.b. ein Nasennebenhöhlenstent (R1), Herzstützgeflechte und Aortenspangen (R7) sowie Osteosyntheseplatten und schrauben (R6). Biokompatibilitätstest zeigen im Allgemeinen eine gute Verträglichkeit des Magnesiumwerkstoffs, insbesondere, wenn die Degradation langsam verläuft. Eine interessante Perspektive liefert die Beobachtung, dass Magnesium(hydroxid) nicht nur degradabel ist, sondern auch über osteoproliferative Eigenschaften verfügt. Insofern könnten Mg freisetzende Implantatbeschichtungen auf Dauerimplantaten eine Verbesserung der Einheilung bewirken. Im Rahmen des Projekts DR1 wurden Double-Layered-Hydroxidbeschichtungen entwickelt, die eine sehr flexible Einstellung der Freisetzungskinetik ermöglicht. Bei den Dauerimplantaten wurden Mittelohrprothesen (D1), elektrisch stimulierende Hörimplantate (insbesondere Mittelhirnimplantate) (D2), Knieprothesen (D4), Hüftimplantate (D6), Dentalabutments (D8) und steifigkeitsvariable Osteosynthesesysteme (D10) betrachtet. Bei den Mittelohrprothesen (D1) wurden erhebliche Fortschritte erzielt in Hinblick auf eine Funktionalisierung der Kontaktfläche zum Knochenrest des Stapes mit dem Wachstumsfaktor BMP2 sowie in Hinblick auf ein Local-Drug-Delivery eines Antibiotikums. Ferner wurde ein mechanisches Modell des Mittelohres erstellt, das eine Simulation der Schallleitungseigenschaften ermöglicht. Bei den elektrisch stimulierten Hörimplantaten (D2) stand die Elektroden-Nervenschnittstelle im Vordergrund. Hier konnte der Nachweis erbracht werden, dass durch eine physikalische Mikrostrukturierung der Oberfläche von Elektrodenmaterialien sowie durch eine chemische oder biologische Funktionalisierung das Anwachsen von Fibroblasten stark zurückgedrängt werden kann, das Anwachsen von Nervenzellen jedoch nicht behindert wird. Für Knieimplantate (D4) ist es durch den Einsatz eines innovativen 5-achsigen Schleifverfahrens unter Verwendung torischer Schleifstifte gelungen, eine Präzisionsbearbeitung für Keramiken zu realisieren, die eine Knieprothese auf Basis einer Keramik-Keramik-Paarung ermöglicht. Auf diese Weise könnten künftig wesentlich verschleißfestere Knieprothesen hergestellt werden. Für Hüftimplantate (D6) wurde unter Einbeziehung von Knochenwachstumsgesetzen ein FE-Modell erstellt, das die Lockerung der Prothese in Abhängigkeit von der Belastung simuliert. Bzgl. der steifigkeitsvariablen Osteosynthesesysteme (D10) wurde eine Osteosyntheseplatte auf Basis einer NiTi-Formgedächtnislegierung entwickelt, die durch Applikation von Wärme oberhalb der Körpertemperatur die Steifigkeit ändert. Es konnte der Nachweis erbracht werden, dass sich dieser Effekt im Körper durch induktive Erwärmung mittels einer Spule realisieren lasst, ohne dass eine nennenswerte Gewebeschädigung auftritt. In verschiedenen Teilprojekten soll die Lücke zwischen Grundlagenforschung und klinischer Studie geschlossen werden. Ferner werden neue Projekte implementiert, in denen wissenschaftliche Fragestellungen behandelt werden, die in der letzten Förderperiode neu aufgetreten sind. Neben den Grundlagenprojekten wurden verschiedene Transferprojekte initiiert, die die Umsetzung von Forschungsergebnissen in künftige medizintechnische Produkte stimulieren sollen. Dies betrifft zum einen innovative Schleifwerkzeuge für das Innenformschleifen komplex geformter Biokeramiken (T4), aber auch die Entwicklung von Methoden zur Herstellung und automatisierten Bearbeitung von Keramiken für Dentalanwendungen (T5). Durch Einrichtung eines integrierten Graduiertenkollegs Biomedizintechnik (MGK) wurde eine strukturierte Doktorandenausbildung implementiert, die eine enge Betreuung der Doktorandinnen und Doktoranden beinhaltet und deren Selbstständigkeit fördert. Schließlich wurde ein eigenes Projekt für Öffentlichkeitsarbeit durchgeführt, in dem über den SFB 599 hinausreichende Strategien für erfolgreiches Wissenschaftsmarketing in Sonderforschungsbereichen erarbeitet wurden. 768 Forschungsbericht 2014

3 Weitere Projekte D1: Funktionalisierte Mittelohrprothesen Entwicklung optimierter Mittelohrprothesen durch Einsatz neu entwickelter Biomaterialien und Funktionalisierungen sowie durch Simulationsverfahren zur Schallausbreitung in der Prothese; Projektleiter: P. Behrens / LUH-ACI, P. Muller / HZI, Th. Lenarz / MHH-HNO D2: Nerven-Elektroden-Interaktion: Entwicklung eines Elektrodenarrays für optimierte Elektroden- Nerv-Interaktion Optimierung der Elektroden-Nerven-Schnittstelle von Cochlea-, auditorischen Hirnstamm und Mittelhirnimplantaten durch Oberflächenfunktionalisierungen (Mikrostrukturierung, chemische und biologische Funktionalisierung). Ziel: zellspezifische Verbindung der Elektrode zu den neuronalen Elementen des auditorischen Systems; Projektleiter: Th. Lenarz / MHH-HNO, B. Chichkov / LZH, H. Menzel / TU Bs-ITC D4: Keramikimplantate Design und automatisierte fünfachsige Fertigung vollkeramischer Implantate am Beispiel des menschlichen Kniegelenks. Auf Basis biomechanischer und kinematischer Studien sowie Verschleißuntersuchungen werden die Anforderungen an ein solches Gelenk abgeleitet und in ein bikondylares Knieimplantat überführt; Projektleiter: B. Denkena / LUH -IFW, C. Hurschler / MHH-Ortho D6: Numerische Simulation zum belastungsgerechten Design von Totalendoprothesen und Implantaten Entwicklung und Etablierung einer simulationsgestutzten Methode zur Berechnung der beanspruchungsadaptiven Knochenumbauprozesse nach einer Hüftarthroplastik sowie des Materialverschleißes der Prothesengleitkomponenten. Hintergrund: Aseptische Lockerung des künstlichen Gelenkersatzes aufgrund von Belastungsabschirmung im periprothetischen Knochengewebe und Verschleiß in den Gleitkomponenten Kugel/Pfanne; Projektleiter: B.-A. Behrens / LUH -IFUM, C. Stukenborg-Colsman / MHH-Ortho, I. Nolte / TiHo-KKT D7: Implantatoberflächen Verbesserung der Verankerung von Endoprothesen durch Oberflächenfunktionalisierung. Durch die Modifikation der Implantatoberflächen soll das direkte Anwachsen des Knochens erreicht werden. Hierzu wurde ein spezielles Copolymer entwickelt, welches als Kopplungsschicht auf der Implantatoberfläche für die Anbindung von Signalproteinen wie BMP-2 fungiert. Neben Wachstumsfaktoren ist die Oberflächenbeschichtung mit anti-inflammatorischen Faktoren vorgesehen; Projektleiter: H. Windhagen / MHH-Ortho, W. Dempwolf / TUBs-ITC, G. Gross / HZI D8: Chemische Funktionalisierung dentaler Implantat-Abutments zur Reduktion der oralen Biofilmbildung Charakterisierung der Interaktionen oraler Implantatoberflächen mit Biofilmen und humanen Geweben. Entwicklung funktioneller Oberflächen, die die bakterielle Biofilmbildung auf Implantat-Abutments bei gleichzeitig guter Anlagerung der Gingiva selektiv vermindern und damit die Implantatprognose nachhaltig verbessern; Projektleiter: M. Stiesch / MHH-ZPW, H. Menzel / TUBs-ITC, W.-R. Abraham / HZI D10: Implantate mit variabler Steifigkeit Entwicklung von steifigkeitsvariablen Implantaten auf der Basis von Formgedächtnislegierungen. Steifigkeitsänderung durch berührungslose induktive Erwärmung im Körper; Projektleiter: C. Muller / MHH-UCH, V. Wesling / TU Clausthal- Zellerfeld, C. Hurschler / MHH-Ortho D12: Dentale Keramiken und Komposite Entwicklung neuer gradiert aufgebauter Werkstoffe zur Erhöhung der Degradationsbeständigkeit von Dentalkeramiken. Forschungsbericht

4 Ferner Optimierung mechanischer Eigenschaften und Ausgleich der Polymerschrumpfung von Kompositen durch Einsatz verschiedener innovativer Nanopartikel. Ziel: Verbesserung der Langzeitprognose dentaler Implantatkonstruktionen; Projektleiter: P. Behrens / LUH -ACI, M. Stiesch / MHH-ZPW D13: Entwicklung, umformtechnische Fertigung und Erprobung von patientenindividuellen Hüftprothesenpfannen Erarbeitung eines neuartigen Konzepts zur Auslegung und Fertigung von patientenindividuellen Implantatprototypen. Das Konzept umfasst die Entwicklung, umformtechnische Prototypenherstellung und klinische Erprobung individualisierter Hüftprothesenpfannen für den Einsatz an caninen und humanen Patienten; Projektleiter: A. Bouguecha / LUH -IFUM, C. Stukenborg-Colsman / MHH-Ortho R1: Magnesiumdegradation Entwicklung von Legierungen für degradable Implantate auf Magnesiumbasis. Einsatz für Hart- und Weichgewebe durch Anpassung der Festigkeit und Duktilitat des Werkstoffs; Projektleiter: Fr.-W. Bach / LUH -IW, Th. Lenarz / MHH- HNO, M. Kietzmann / TiHo-PTP R6: Degradable Knochenimplantate Entwicklung von optimalen degradablen Implantaten aus Magnesiumlegierungen für die Osteosynthese am belasteten Knochen. Steuerung der Primärstabilitat und der Degradation durch die Legierungszusammensetzung und die Oberflächenbearbeitung; Projektleiter: J. Reifenrath / TiHo-KKT, P. Wriggers / LUH -IKM, H. Windhagen / MHH-Ortho R7: Stabilisierende Magnesiumstrukturen zur Unterstützung von kardiovaskulärem Gewebeersatz im Hochdrucksystem Entwicklung von durch Magnesiumstrukturen stabilisiertem Gewebeersatz für den Hochdruckbereich der linken Herzkammer und der Aorta; Projektleiter: A. Haverich / MHH-LEBAO, T. Hassel / Uni Hannover-IW R8: Steuerung der Degradation und Wirkungsmechanismen von medizinischen Implantaten aus Magnesiumlegierungen Um die positiven Wirkungen von im SFB verwandten Magnesiumlegierungen ohne unerwünschte Nebeneffekte nutzen zu können, sollen die Abbaukinetiken und die Wirkung auf einzelne Zelltypen und Gewebe untersucht und mechanistisch verstanden werden; Projektleiter: B. Glasmacher / LUH -IMP, H. Hauser / HZI, M. Kietzmann / TiHo-PTP DR1: Magnesiumverbindungen auf Dauerimplantaten Aufbringung von Magnesiumhydroxidschichten auf Dauerimplantate und gezielte Nutzung der osteoproliferativen Eigenschaften von Magnesium zur Erzielung einer verbesserten Prothesenverankerung; Projektleiter: H. Windhagen / MHH-Ortho, K. Möhwald / LUH -IW, H. Hauser / HZI T4: Innenformschleifen von Biokeramiken Innovative Schleifwerkzeuge für das Innenformschleifen komplex geformter Biokeramiken. Transfer der Erkenntnisse auf den Dentalbereich; Projektleiter: B. Denkena / LUH IFW T5: Entwicklung von Methoden zur Herstellung und automatisierten Bearbeitung schädigungstoleranter, gehipter ZrO2-Keramiken Automatisierte Bearbeitung von geeigneter, hipbarer Zirkonoxidkeramik fur Dentalanwendungen und Entwicklung einer Methodik zur fertigungstechnologischen Charakterisierung von Dentalkeramiken; Projektleiter: B. Denkena / LUH IFW Ö: Öffentlichkeitsarbeit Erarbeitung von Strategien für erfolgreiches Wissenschaftsmarketing in SFBs; Projektleiter: T. Schilling / MHH-HTTG 770 Forschungsbericht 2014

5 MGK: Integriertes Graduiertenkolleg Biomedizintechnik Implementierung einer strukturierten Doktorandenausbildung, die eine enge Betreuung der Doktorandinnen und Doktoranden beinhaltet und deren Selbstständigkeit fördert. Das Lehrprogramm des Graduiertenkollegs zielt zuvorderst auf eine breite Ausbreitung in den Grundlagen der verschiedenen beteiligten Fachgebiete des hochgradig interdisziplinaren SFBs ab, bietet den Promovenden aber auch zahlreiche Wahlmöglichkeiten. Projektleiter: P. Behrens / LUH -ACI, P. Wriggers / LUH -IKM Forschungsbericht