Die Dosissteigerung soll maximal mg Lamotrigin alle 1 2 Wochen betragen; auf einmal oder in 2 Teilen * * Einnahmeschema. 100 mg in 2 Teilen *

Transkript

1 Lamotrigin STADA 5 mg-lösliche Tabletten 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung 1 Tablette enthält als wirksamen Bestandteil 5 mg Lamotrigin. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt Darreichungsform Tabletten zum Herstellen einer Suspension zum Einnehmen. Aussehen: 5 mg: Weiße, runde, bikonvexe Tabletten, mit Bruchkerbe auf einer Seite. 25 mg, 50 mg, 100 mg und 200 mg: Weiße, runde, bikonvexe Tabletten, mit Bedruckung '25' ('50', '100' bzw. '200') auf einer Seite. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Epilepsie: Fokale und generalisierte Formen der Epilepsie, darunter auch das Lennox-Gastaut-Syndrom. Auf Grund der Datenlage kommen auch folgende Anwendungsgebiete in Frage: Status epilepticus, infantile Spasmen und West-Syndrom. Bipolare Störung: Prävention von depressiven Episoden bei manisch-depressiven Patienten. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Art der Anwendung: Kauen und Flüssigkeit nachtrinken, in wenig Wasser auflösen oder im Ganzen mit ein wenig Wasser schlucken. Dosierung: Die Dosis soll in der Eskalierungsphase nicht überschritten werden, um das Auftreten von Hautausschlag zu vermeiden. Danach soll die Dosis aber bis zum Erreichen der optimalen Wirkung erhöht werden. Epilepsie: Dosierung für Erwachsene und Kinder über 12 Jahren: a) Monotherapie bei Erwachsenen: 1. und 2. Woche 3. und 4. Woche Erhaltungsdosis 25 mg/tag einmal täglich * 50 mg/tag einmal täglich * mg/tag manche Patienten benötigen 500 mg/tag. Die Dosissteigerung soll maximal mg Lamotrigin alle 1 2 Wochen betragen; auf einmal oder * Einnahmeschema Patienten mit Zusatztherapie: Therapieart 1. und und 4. Erhaltungsdosis Woche Woche b) Zusatztherapie mit Enzyminduktoren (z.b. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon), mit oder ohne weitere Antiepileptika, jedoch ohne Valproat. 50 mg einmal täglich * 100 mg mg/tag, manche Patienten benötigen 700 mg/tag. Die Dosissteigerung soll maximal 100 mg Lamotrigin alle 1 2 Wochen betragen. c) Zusatztherapie mit Valproat, mit oder ohne weitere Antiepileptika 12,5 mg/ Tag 25 mg jeden 2. Tag * 25 mg/ Tag einmal täglich * mg/tag. Die Dosissteigerung soll maximal mg Lamotrigin alle 1 2 Wochen betragen; auf 1mal oder Falls zusätzliche Antiepileptika angewendet werden, deren Wechselwirkungen mit Lamotrigin unklar sind, sollten die Dosierungsrichtlinien für die gemeinsame Verabreichung mit Natriumvalproat eingehalten werden. * Einnahmeschema Dosierung für Kinder zwischen 2 und 12 Jahren a) Monotherapie: Eine initiale Monotherapie wird bei Kindern, bis zum Vorliegen von weiteren Daten, nicht empfohlen. Wenn es im Rahmen einer Zusatztherapie mit Lamotrigin zu einer Stabilisierung der Grunderkrankung kommt, kann über ein Ausschleichen der begleitenden Antiepileptika auf eine Lamotrigin-Monotherapie umgestellt werden.

2 Falls begleitende Antiepileptika abgesetzt werden, um auf eine Lamotrigin-Monotherapie überzugehen, sollte bei der Einstellung der Lamotrigin-Dosierung sorgfältig vorgegangen werden bzw. Einflüsse der Begleitmedikation auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin (siehe auch unter Wechselwirkungen) berücksichtigt werden. Kinder mit Zusatztherapie: Therapieart 1. und 2. Woche 3. und 4. Woche Erhaltungsdosis b) Zusatztherapie mit Enzyminduktoren (z.b. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) mit oder ohne weitere Antiepileptika, jedoch ohne Valproat c) Zusatztherapie mit Valproat, mit oder ohne weitere Antiepileptika 0,6 mg/ kg/tag 0,15 mg/ kg/tag einmal täglich * 1,2 mg/ kg/tag 0,3 mg/ kg/ Tag einmal täglich * 5 15 mg/kg/tag. Tagesmaximaldosis 400 mg/tag Die Dosissteigerung soll maximal 1,2 mg/kg/tag alle 1 2 Wochen betragen; 1 5 mg/kg/tag. Tagesmaximaldosis 200 mg/tag Die Dosissteigerung soll maximal 0,3 mg/kg/tag alle 1 2 Wochen betragen; auf 1mal oder Falls zusätzliche Antiepileptika angewendet werden, deren Wechselwirkungen mit Lamotrigin unklar sind, sollten die Dosierungsrichtlinien für die gemeinsame Verabreichung mit Natriumvalproat eingehalten werden. * Einnahmeschema Bei Kindern sollte die Dosis zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Effizienz laufend dem Körpergewicht angepasst werden. Wenn die ermittelte Tagesdosis unter 5 mg Lamotrigin liegt, kann in den ersten beiden Wochen jeden 2. Tag eine Lamotrigin STADA 5 mg-lösliche Tablette verordnet werden. Falls die ermittelte Tagesdosis unter 2,5 mg liegt, soll Lamotrigin Stada nicht angewendet werden. Unter folgenden Umständen ist es nicht möglich, mit der derzeit von Lamotrigin STADA erhältlichen niedrigsten Tablettenstärke von 5 mg die Therapie exakt nach den empfohlenen Dosierungsrichtlinien zu initiieren: Kinder mit weniger als 4,5 kg Körpergewicht und einer Zusatztherapie mit Enzyminduktoren (mit oder ohne weitere Antiepileptika), jedoch ohne Valproat; Kinder mit weniger als 17 kg Körpergewicht und einer Zusatztherapie mit Valproat (mit oder ohne weitere Antiepileptika) Es wird empfohlen, das Eskalierungsschema strikt einzuhalten, um das Auftreten von Hautausschlag und somit einen Therapieabbruch zu vermeiden. Bipolare Störung: Lamotrigin wird bei manisch-depressiven Patienten mit einem Risiko für depressive Episoden empfohlen. Zur Vorbeugung von manischen Episoden wird eine Zusatztherapie empfohlen, da hier die Wirksamkeit von Lamotrigin nicht endgültig erwiesen ist. Die folgenden Titrationsschemata beinhalten eine Dosissteigerung über 6 Wochen bis zur Erhaltungsdosis, wonach andere psychotrope Arzneimittel und/oder Antiepileptika, falls erforderlich, abgesetzt werden können. Dosierung für Erwachsene (über 18 Jahren): Titrationsschema bis zur Erhaltungsdosis: Therapie-Art 1. und und Woche Erhaltungsdosis (6. Woche) ** a) Zusatztherapie mit Arzneimitteln ohne pharmakokinetische Interaktionen mit Lamotrigin (z.b. Lithium) oder Monotherapie mit Lamotrigin b) Zusatztherapie mit Enzyminduktoren, z.b. Carbamazepin und Phenobarbital, jedoch ohne Valproat Woche 25 mg/ Tag einmal täglich * 50 mg/ Tag auf einmal oder Woche 50 mg/ Tag auf einmal oder in 2 Teilen 100 mg/ Tag 100 mg/ Tag auf einmal oder in 2 Teilen * 200 mg/ Tag 200 mg/tag, kann zwischen 100 mg/tag und 400 mg/tag variieren *** ; auf einmal oder 300 mg/tag, kann bei Bedarf in der 7. Woche auf 400 mg/tag erhöht werden; c) Zusatztherapie mit 12,5 mg/ Tag 25 mg/ Tag 50 mg/ Tag 100 mg/tag. Enzyminhibitoren, 25 mg jeden einmal täglich * auf einmal oder Maximaltagesdosis ist 200 mg z.b. Valproat 2. Tag * auf einmal oder Falls zusätzliche Antiepileptika angewendet werden, deren Wechselwirkungen mit Lamotrigin unklar sind, sollten die Dosierungsrichtlinien für die Zusatztherapie mit Valproat eingehalten werden.

3 * Einnahmeschema ** Die Erhaltungsdosis kann je nach klinischem Ansprechen variieren. *** In klinischen Studien wurde eine Erhaltungsdosis von 100 bis 400 mg/tag verwendet. Sobald die optimale Erhaltungsdosis und eine Stabilisierung der Grunderkrankung erreicht ist, kann auf eine Lamotrigin-Monotherapie umgestellt werden. Bei der Umstellung auf eine Lamotrigin-Monotherapie soll die Einstellung der Lamotrigin-Dosierung sorgfältig gemäß nachfolgendem Schema erfolgen. Dosierungsschema bei Absetzen einer Zusatztherapie: Therapie-Art 1. Woche 2. Woche ab 3. Woche ** a) nach Absetzen von Arzneimitteln ohne bekannte pharmakokinetische Interaktionen mit Lamotrigin (z.b. Lithium) b) nach Absetzen eines Enzyminduktors, z.b. Carbamazepin, in Abhängigkeit von der jeweiligen Erhaltungsdosis c) nach Absetzen eines Enzyminhibitors, z.b. Valproat Die Erhaltungsdosis des Titrationsschemas 200 mg/tag beibehalten; 400 mg/tag 300 mg/tag 200 mg/tag Verdopplung der Erhaltungsdosis, um nicht mehr als 100 mg/woche z.b.: Erhaltungsdosis von 100 mg/tag wird in der 1 Woche auf 200 mg/tag erhöht. 300 mg/tag 225 mg/tag 150 mg/tag Die Dosis, z.b. 200 mg/tag, beibehalten; 200 mg/tag 150 mg/tag 100 mg/tag Die Dosis, z.b. 200 mg/ Tag beibehalten; a) Zusatztherapie mit Arzneimitteln ohne pharmakokinetische Interaktionen mit Lamotrigin (z.b. Lithium) b) Zusatztherapie mit einem Enzyminduktor, z.b. Carbamazepin, in Abhängigkeit von der jeweiligen Erhaltungsdosis c) Zusatztherapie mit einem Enzyminhibitor, z.b. Valproat Falls zusätzliche Antiepileptika angewendet werden, deren Wechselwirkungen mit Lamotrigin unklar sind, sollten die Dosierungsrichtlinien für die Zusatztherapie mit Valproat eingehalten werden. * Einnahmeschema ** Die Dosis kann auf max. 400 mg/tag erhöht werden. a) nach Absetzen von Arzneimitteln ohne bekannte pharmakokinetische Interaktionen mit Lamotrigin (z.b. Lithium) Die Erhaltungsdosis des Titrationsschemas soll während des Ausschleichens der Begleitmedikation beibehalten werden. b) nach Absetzen eines Enzyminduktors, z.b. Carbamazepin Eine Dosisreduktion von Lamotrigin soll in Abhängigkeit von der jeweiligen Erhaltungsdosis bei Absetzen des Enzyminduktors schrittweise über 3 Wochen erfolgen. c) nach Absetzen eines Enzyminhibitors, z.b. Valproat Die ursprüngliche Erhaltungsdosis Lamotrigin soll nach dem Absetzen von Valproat auf das Doppelte erhöht werden. Dosierungsschema, wenn eine psychotrope Zusatztherapie hinzugefügt wird: Basierend auf den Erkenntnissen aus Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen können folgende Empfehlungen gemacht werden: Therapie-Art Aktuelle Erhaltungsdo- 1. Woche 2. Woche ab 3. Woche sis Lamotrigin Die Erhaltungsdosis des Eskalierungsschemas 200 mg/tag beibehalten; die Dosis kann von mg/tag variieren 200 mg/tag 150 mg/tag 100 mg/tag 200 mg/tag 300 mg/tag 400 mg/tag 200 mg/ Tag 150 mg/ Tag 100 mg/ Tag 100 mg/ Tag 150 mg/ Tag 200 mg/ Tag 300 mg/ Tag 225 mg/ Tag 150 mg/ Tag 400 mg/ Tag 300 mg/ Tag 200 mg/ Tag Dosis beibehalten (100 mg/tag) Dosis beibehalten (150 mg/tag) Dosis beibehalten (200 mg/tag) Falls zusätzliche Antiepileptika angewendet werden, deren Wechselwirkungen mit Lamotrigin unklar sind, sollten die Dosierungsrichtlinien für die Zusatztherapie mit Valproat eingehalten werden. Absetzen der Lamotrigin-Therapie bei Patienten mit bipolarer Störung In klinischen Studien wurde kein Unterschied zwischen Lamotrigin und Placebo in Bezug auf Häufigkeit, Schwere oder Art von Arzneimittelnebenwirkungen bei plötzlichem Absetzen der Therapie beobachtet. Daher kann eine Lamotrigin-Therapie ohne Ausschleichen beendet werden. Dosierung für Kinder und Jugendliche (<18 Jahre): Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lamotrigin bei bipolarer Störung wurde in dieser Altersgruppe nicht untersucht.

4 AlIgemeine Dosierungsempfehlungen für Lamotrigin bei speziellen Patientengruppen Dosierung für ältere Patienten (über 65 Jahre) Bei älteren Patienten ist grundsätzlich keine Anpassung der Dosierung erforderlich, da sich die Pharmakokinetik von Lamotrigin bei dieser Altersgruppe nicht von der bei jüngeren Erwachsenen unterscheidet. Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion Falls eine mäßig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh Grad B) vorliegt, sollte die Initial-, Eskalierungsund Aufrechterhaltungsdosis jeweils um etwa 50% reduziert werden, bei schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Grad C) ist eine Verringerung der Dosierungen um etwa 75% angebracht. Eskalierungs- und Aufrechterhaltungs-Dosierungen sollten längerfristig entsprechend dem klinischen Ansprechen optimiert werden. Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion Für die Anwendung von Lamotrigin bei eingeschränkter Nierenfunktion gibt es noch keine ausreichenden Erfahrungen. Frauen die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen: Die gleichzeitige Anwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol/Levonorgestrel (30 μg/150 μg) mit Lamotrigin erhöht die Clearance von Lamotrigin ca. um das Zweifache, was zu einer Abnahme der Lamotriginspiegel führt. Nach der Aufdosierung können daher höhere Erhaltungsdosen (bis zum Zweifachen) erforderlich sein, um ein maximales therapeutisches Ansprechen zu erzielen. Während der pillenfreien Woche wurde eine zweifache Zunahme der Lamotriginspiegel beobachtet. Dosisabhängige Nebenwirkungen können nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist die Anwendung einer Kontrazeption ohne pillenfreie Woche als Therapie der ersten Wahl zu erwägen (zum Beispiel kontinuierliche hormonelle Kontrazeptiva oder nichthormonelle Methoden; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Beginn der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin einnehmen Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen bis auf das Zweifache erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Es wird empfohlen, ab dem Beginn der Einnahme des hormonellen Kontrazeptivums die Lamotrigin-Dosis jede Woche je nach dem individuellen klinischen Ansprechen um 50 bis 100 mg/tag zu erhöhen. Die Dosissteigerungen sollen dieses Maß nicht übersteigen, es sei denn, das klinische Ansprechen verlangt größere Steigerungen. Messungen der Serumkonzentrationen von Lamotrigin vor und nach Beginn der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva können als Bestätigung für die Aufrechterhaltung der Ausgangskonzentration von Lamotrigin in Betracht gezogen werden. Falls erforderlich, ist die Dosis anzupassen. Bei Frauen, die ein hormonelles Kontrazeptivum nehmen, bei dem eine Woche aus einer inaktiven Behandlung besteht ("pillenfreie Woche"), hat die Überwachung der Serumspiegel von Lamotrigin in Woche 3 der aktiven Behandlung, d.h. an den Tagen 15 bis 21 des Pillenzyklus' zu erfolgen. Deshalb ist die Anwendung einer Kontrazeption ohne pillenfreie Woche als Therapie der ersten Wahl zu erwägen (zum Beispiel kontinuierliche hormonelle Kontrazeptiva oder nichthormonelle Methoden; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Beendigung der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin einnehmen Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen um bis zu 50 % reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Es wird empfohlen, die tägliche Dosis von Lamotrigin schrittweise jede Woche um mg (wobei die Reduktion pro Woche 25 % der gesamten Tagesdosis nicht überschreiten soll) über einen Zeitraum von 3 Wochen zu reduzieren, sofern das klinische Ansprechen nichts anderes erfordert. Messungen der Serumkonzentrationen von Lamotrigin vor und nach Beendigung der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva können als Bestätigung für die Aufrechterhaltung der Ausgangskonzentration von Lamotrigin in Betracht gezogen werden. Bei Frauen, die die Anwendung eines hormonellen Kontrazeptivums beenden möchten, bei dem eine Woche des Zyklus' aus einer inaktiven Behandlung besteht ("pillenfreie Woche"), hat die Überwachung der Serumspiegel von Lamotrigin in Woche 3 der aktiven Behandlung, d.h. an den Tagen 15 bis 21 des Pillenzyklus' zu erfolgen. Blutproben zur Beurteilung der Lamotriginspiegel nach dauerhafter Beendigung der Anwendung des hormonellen Kontrazeptivums sollen nicht in der ersten Woche nach Absetzen der Pille entnommen werden. Beginn der Behandlung mit Lamotrigin bei Patientinnen, die bereits hormonelle Kontrazeptiva anwenden Die Dosissteigerung hat entsprechend den in den Tabellen angegebenen üblichen Dosierungsempfehlungen zu erfolgen. Beginn und Beendigung der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin MIT Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin einnehmen Eine Anpassung der empfohlenen Erhaltungsdosis von Lamotrigin ist möglicherweise nicht erforderlich. Anwendunq qemeinsam mit Atazanavir/Ritonavir oder qemeinsam mit Lopinavir/Ritonavir Wenn Lamotrigin zu einer bestehenden Atazanvir/Ritonavir oder Lopinavir /Ritonavir Behandlung gegeben wird, sollte keine Änderung bei der Aufdosierung von Lamotrigin notwendig sein. Bei Patienten die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und keine Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin einnehmen, könnte eine höhere Lamotrigindosis notwendig sein, wenn Atazanavir/Ritonavir oder Lopinavir / Ritonavir

5 hinzugefügt wird. Bei Abbrechen der Atazanavir / Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir Therapie ist die Lamotrigin Dosis wieder entsprechend zu reduzieren. Um festzustellen, ob die Lamotrigindosis angepasst werden muss, sollen die Plasmaspiegel von Lamotrigin vor dem Zufügen bzw. Absetzen von Atazanavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir und über einen Zeitraum von 2 Wochen nach Zufügen bzw. Absetzen von Atazanavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5). 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Über die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Da Lamotrigin nach dem Abbau in der Leber über die Niere ausgeschieden wird, sollte es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bis zum Vorliegen entsprechender Studien nicht verabreicht werden. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Hautausschläge Es liegen Berichte über unerwünschte Hautreaktionen vor, die im Allgemeinen innerhalb der ersten acht Wochen nach Beginn der Behandlung mit Lamotrigin STADA auftraten. Die Mehrzahl der Hautausschläge ist leicht und selbstlimitierend, jedoch wurden auch schwere Hautausschläge berichtet, die eine stationäre Behandlung und das Absetzen von Lamotrigin erforderlich machten. Dazu gehörten potenziell lebensbedrohliche Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen: auch bekannt als Überempfindlichkeitssyndrom, DRESS Syndrom (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome (z.b. fortgeschrittener Hautausschlag häufig mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) zu informieren und müssen engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Das höchste Risiko für das Auftreten von SJS, TEN oder DRESS besteht während der ersten Wochen der Behandlung. Die besten Behandlungserfolge von SJS, TEN und DRESS sind auf frühzeitige Diagnosen und sofortiges Absetzen verdächtiger Arzneimittel zurückzuführen. Das frühe Absetzten wird mit einer besseren Prognose in Verbindung gebracht. Alle Patienten (Erwachsene und Kinder), die einen Hautausschlag entwickeln, sind umgehend zu untersuchen und Lamotrigin ist sofort abzusetzen, es sei denn, der Hautausschlag steht eindeutig nicht mit der Lamotrigintherapie in Zusammenhang. Es wird empfohlen, die Therapie mit Lamotrigin bei Patienten, die Lamotrigin aufgrund eines Hautausschlages in Zusammenhang mit der vorangegangenen Behandlung abgesetzt haben, nicht erneut zu beginnen, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt eindeutig das Risiko. Wenn der Patient während der Einnahme von Lamotrigin SJS, TEN oder DRESS entwickelt, darf die Behandlung mit Lamotrigin zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden. Bei Erwachsenen, die an Studien teilnahmen, in denen die derzeitigen Dosierungsempfehlungen für Lamotrigin befolgt wurden, betrug die Inzidenz schwerer Hautausschläge etwa 1 von 500 Patienten mit Epilepsie. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle wurde als Stevens-Johnson-Syndrom berichtet (1 von 1000 Patienten). In klinischen Studien mit Patienten mit bipolarer Störung lag die Inzidenz schwerer Hautausschläge bei etwa 1 von Außerdem scheint das Risiko eines Hautausschlages generell in engem Zusammenhang zu stehen mit: hohen Anfangsdosen von Lamotrigin und einem Überschreiten der empfohlenen schrittweisen Dosissteigerung (siehe Abschnitt 4.2) der gleichzeitigen Anwendung von Valproat (siehe Abschnitt 4.2). Vorsicht ist auch bei der Behandlung von Patienten geboten, die in ihrer Vorgeschichte bereits eine Allergie oder einen Hautausschlag auf andere Antiepileptika entwickelt haben, da die Häufigkeit von nicht schwerwiegenden Hautausschlägen unter der Behandlung mit Lamotrigin bei diesen Patienten ungefähr dreimal höher war als bei Patienten ohne einer solchen Anamnese. Hautausschläge wurden auch als Teil eines Überempfindlichkeitssyndroms mit einem variablen Muster systemischer Symptome berichtet, wie Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Blut- und Leberstörungen (Überprüfen der Leber- und Nierenfunktion, Blutgerinnung!) und aseptischer Meningitis (siehe auch Abschnitt 4.8). Das Syndrom zeigt ein breites Spektrum klinischer Ausprägung und kann in seltenen Fällen zu disseminierter intravaskulärer Gerinnung und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen von Überempfindlichkeitsreaktionen (z.b. Fieber, Lymphadenopathie) ohne Anzeichen eines Hautausschlages auftreten können. Bei Auftreten derartiger Symptome ist der Patient daher umgehend zu untersuchen und Lamotrigin sofort abzusetzen, wenn keine andere Ursache festgestellt werden kann. In den meisten Fällen war die aseptische Meningitis nach Absetzen des Arzneimittels reversibel, trat aber in einigen Fällen nach Wiederaufnahme der Lamotrigintherapie erneut auf. Nach Re-Exposition kam es zu einer schnellen und häufig schwerwiegenden Symptomrückkehr. Lamotrigin ist daher bei Patienten die auf Grund einer mit Lamotrigin assoziierten Meningitis das Präparat abgesetzt haben, nicht wieder anzuwenden. Epilepsie

6 Ein plötzliches Absetzen von Lamotrigin kann bei Patienten mit Epilepsie Rebound-Anfälle auslösen. Wenn nicht unerwünschte Wirkungen (schwere Verläufe von Hautausschlägen) ein sofortiges Absetzen der Therapie mit Lamotrigin erfordern, soll die Dosierung über 2 Wochen schrittweise reduziert werden. In der Literatur sind Berichte bekannt, dass Krampfanfälle, einschließlich Status epilepticus, zu Rhabdomyolyse, Multiorganversagen und disseminierter intravasaler Koagulation, gelegentlich mit tödlichem Ausgang, führen können. Ähnliche Fälle traten auch in Verbindung mit der Anwendung von Lamotrigin auf. Möglicherweise kann es zu einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Anfallsfrequenz statt zu einer Besserung kommen. Bei Patienten mit mehr als einer Anfallsart ist der beobachtete Nutzen der Kontrolle einer Anfallsart gegen jede beobachtete Verschlechterung einer anderen Anfallsart abzuwägen. Myoklonische Anfälle können durch Lamotrigin verstärkt werden. Die vorliegenden Daten liefern Hinweise darauf, dass das Ansprechen in Kombination mit Enzyminduktoren geringer ist als in Kombination mit nicht enzyminduzierenden Antiepileptika. Der Grund ist unklar. Bipolare Störung Patienten mit bipolarer Störung sollen aufgrund einer latenten Selbstmordgefahr auch während einer Lamotrigin-Therapie überwacht werden. Suizid / Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung Suizidgedanken und -versuche wurden bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Meta-Analyse von randomisierten placebokontrollierten Studien mit Antiepiletika zeigte ein gering erhöhtes Risiko von Suizidgedanken und -versuchen (siehe auch Abschnitt 5.1). Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Lamotrigin nicht aus. Patienten sind daher auf Anzeichen von Suizidgedanken und -versuchen zu überwachen werden und eine entsprechende Therapie soll in Betracht gezogen werden. Patienten (und deren Betreuer) sollen bei Auftreten derartiger Symptome unverzüglich medizinischen Rat suchen. Patienten mit einer bipolaren Störung können eine Verschlechterung ihrer depressiven Symptome und/oder das Aufkommen von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten (Suizidalitat) erfahren, unabhängig davon, ob sie Arzneimittel zur Behandlung der bipolaren Störung einschließlich Lamotrigin einnehmen oder nicht. Deshalb sind Patienten, die Lamotrigin zur Behandlung einer bipolaren Störung erhalten, insbesondere zu Beginn einer Behandlung oder bei Dosisanpassungen engmaschig auf eine klinische Verschlechterung (einschließlich der Entwicklung neuer Symptome) und auf Suizidalität zu überwachen. Bei bestimmten Patienten, wie Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese, jungen Erwachsenen und jenen, die vor Therapiebeginn in erheblichem Umfang Suizidgedanken (Suizidalität) gezeigt haben, kann das Risiko von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht sein. Sie sind daher während der Behandlung sorgfältig zu überwachen. Bei Patienten, die eine klinische Verschlechterung (einschließlich des Auftretens neuer Symptome) und/oder das Aufkommen von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten zeigen, ist ein Wechsel des Therapieregimes einschließlich der Möglichkeit eines Abbruchs der medikamentösen Behandlung in Betracht zu ziehen. Dies gilt insbesondere dann, wenn es sich um schwerwiegende, plötzlich auftretende oder bisher bei dem Patienten noch nicht vorhandene Symptome handelt. Hormonelle Kontrazeptiva Beeinflussunq der Wirksamkeit von Lamotriqin durch hormonelle Kontrazeptiva Die gleichzeitige Anwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol/Levonorgestrel (30 μg/150 μg) mit Lamotrigin erhöht die Clearance von Lamotrigin ca. um das Zweifache, was zu einer Abnahme der Lamotriginspiegel führt (siehe Abschnitt 4.5). Eine Abnahme der Lamotriginspiegel wurde mit dem Verlust der Anfallskontrolle in Zusammenhang gebracht. Nach der Aufdosierung werden daher in den meisten Fällen höhere Erhaltungsdosen (bis auf das Zweifache) erforderlich sein, um ein maximales therapeutisches Ansprechen zu erzielen. Wenn die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva beendet wird, kann sich die Clearance von Lamotrigin um die Hälfte reduzieren. Anstiege der Lamotriginkonzentrationen können mit dosisabhängigen Nebenwirkungen verbunden sein. Deshalb sind die Patientinnen diesbezüglich zu überwachen. Bei Frauen, die nicht bereits einen Induktor der Glucuronidierung von Lamotrigin einnehmen und ein orales Kontrazeptivum anwenden, bei dem eine Woche des Zyklus' aus einer inaktiven Behandlung besteht (zum Beispiel "pillenfreie Woche"), kommt es während dieser Woche der inaktiven Behandlung zu graduellen vorübergehenden Anstiegen der Lamotriginspiegel(siehe Abschnitt 4.2). Diese Anstiege sind größer, wenn in den Tagen vor oder während der Woche der inaktiven Behandlung die Lamotrigindosis erhöht wird. Schwankungen der Lamotriginspiegel in dieser Größenordnung können mit Nebenwirkungen verbunden sein. Deshalb ist die Anwendung einer Kontrazeption ohne pillenfreie Woche als Therapie der ersten Wahl zu erwägen (zum Beispiel kontinuierliche hormonelle Kontrazeptiva oder nicht-hormonelle Methoden). Die Wechselwirkungen zwischen anderen oralen Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapien und Lamotrigin wurden nicht untersucht, obgleich diese möglicherweise die pharmakokinetischen Parameter von Lamotrigin in ähnlicher Weise beeinflussen. Beeinflussunq der Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva durch Lamotriqin Eine Wechselwirkungsstudie mit 16 gesunden Probandinnen hat gezeigt, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamotrigin und einem hormonellen kontrazeptiven Kombinationspräparat (Ethinylestradio-

7 I/Levonorgestrel) die Levonorgestrel-Clearance mäßig ansteigt und sich die FSH- und LH-Spiegel im Serum ändern (siehe Abschnitt 4.5). Der Einfluss dieser Änderungen auf die Ovulationsaktivität in den Ovarien ist nicht bekannt. Jedoch kann die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden, dass diese Änderungen bei einigen Patientinnen, die Hormonpräparate zusammen mit Lamotrigin einnehmen, zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit führen. Daher sind Patientinnen anzuhalten, jede Veränderung ihrer Menstruation wie z.b. Zwischenblutungen umgehend zu berichten. Dihydrofolatreduktase Da Lamotrigin die Dihydrofolatreduktase geringfügig hemmt, besteht während der Langzeittherapie die Möglichkeit einer Beeinflussung des Folsäurestoffwechsels (siehe Abschnitt 4.6). Bei der langfristigen Gabe bis zu 1 Jahr induzierte Lamotrigin jedoch keine klinisch bedeutsamen Änderungen der Hämoglobinkonzentration, des mittleren Erythrozytenvolumens oder der Folsäurekonzentration im Serum oder in den Erythrozyten; gleiches gilt für die Folsäurekonzentration in den Erythrozyten nach Verabreichung von Lamotrigin über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren. Patienten, die andere Antiepileptika bzw. andere Lamotrigin-haltige Präparate einnehmen Lamotrigin ist von Patienten, die bereits mit einem anderen Lamotrigin-haltigen Präparat behandelt werden, nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt einzunehmen. Wenn andere Antiepileptika als "add-on -Behandlung zu einer Lamotrigin-Monotherapie gegeben werden sollen oder falls begleitende Antiepileptika abgesetzt werden, um auf eine Lamotrigin-Monotherapie überzugehen, sollte bei der Einstellung der Lamotrigin-Dosierung sorgfältig vorgegangen werden bzw. Einflüsse der Begleitmedikation auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin (siehe auch unter Abschnitt 4.5) berücksichtigt werden. Kinder und Jugendliche Hautausschläge Das Risiko schwerer Hautausschläge ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Bisher vorliegende Daten aus einer Reihe von Studien lassen bei epileptischen Kindern auf eine Inzidenz stationär zu behandelnder Hautausschläge von 1 von 300 bis 1 von 100 schließen. Bei Kindern könnten derartige in der Initialtherapiephase (die ersten 8 Wochen der Therapie) auftretenden Hautausschläge als infektiöse Erkrankungen interpretiert werden. Bei Kindern, die während der ersten acht Behandlungswochen Anzeichen eines Hautausschlages und Fieber entwickeln, ist Möglichkeit einer Reaktion auf die Therapie mit Lamotrigin in Betracht zu ziehen. Epilepsie Bei Kindern, die Lamotrigin zur Behandlung typischer Absencen einnehmen, lässt sich die Wirksamkeit möglicherweise nicht bei allen Patienten aufrechterhalten. Bipolare Störung Eine Behandlung mit Antidepressiva ist bei Kindern und Jugendlichen mit einer depressiven Störung (Major Depression) und anderen psychiatrischen Erkrankungen mit einem erhöhten Risiko suizidaler Gedanken und suizidalen Verhaltens verbunden. Entwicklung von Kindern Über die Wirkung von Lamotrigin auf Wachstum, sexuelle Reifung sowie kognitive, emotionale und verhaltensbezogene Entwicklung bei Kindern liegen keine Daten vor. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. UDP-Glucuronyltransferasen wurden als die Enzyme identifiziert, die für die Metabolisierung von Lamotrigin verantwortlich sind. Es gibt keinen Beleg, dass Lamotrigin eine klinisch signifikante Induktion oder Hemmung der oxidativen, arzneimittelmetabolisierenden Enzyme in der Leber verursacht, und es ist unwahrscheinlich, dass Wechselwirkungen zwischen Lamotrigin und Arzneimitteln, die durch Cytochrom P450- Enzyme metabolisiert werden, auftreten. Lamotrigin kann zwar seinen eigenen Metabolismus induzieren, aber die Wirkung ist mäßig ausgeprägt und relevante klinische Folgen sind unwahrscheinlich. Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Glucuronidierung von Lamotrigin Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant hemmen Valproat Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant induzieren Phenytoin Carbamazepin Phenobarbital Primidon Rifampicin Lopinavir / Ritonavir' Ethinylestradiol / Levonorgestrel Kombinationen ** Atazanavir / Ritonavir * Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant hemmen oder induzieren Oxcarbazepin Felbamat Gabapentin Levetiracetam Pregabalin Topiramat Zonisamid Lithium

8 Bupropion Olanzapin * Für Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2 ** Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht, obgleich sie möglicherweise die pharmakokinetischen Parameter von Lamotrigin in ähnlicher Weise beeinflussen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4) Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika Valproat, das die Glucuronidierung von Lamotrigin hemmt, vermindert die Metabolisierung von Lamotrigin und erhöht die mittlere Halbwertszeit von Lamotrigin um annähernd das Zweifache (auf ca. 70 Stunden, bei Kindern unter 12 Jahren auf Stunden), indem es um die metabolisierenden Leberenzyme konkurriert. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Valproat behandelt werden, ist das entsprechende Behandlungsschema anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2). Bestimmte Antiepileptika (wie Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Primidon), die die Bildung von arzneimittelmetabolisierenden Leberenzymen und die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren, führen zu einem beschleunigten Abbau von Lamotrigin. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Primidon behandelt werden, ist das entsprechende Behandlungsschema anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2). Die Eliminations-Halbwertszeit verkürzt sich dabei auf ca. 14 Stunden, bei Kindern unter 12 Jahren auf 7 Stunden. Es gibt keinen Hinweis dafür, dass Lamotrigin eine Induktion oder Hemmung der Leberenzyme bewirkt. In-vitro-Studien zeigen, dass Lamotrigin andere Antiepileptika nicht aus ihren Eiweißbindungen verdrängt. Bei Patienten, die nach der Einleitung der Lamotrigintherapie zusätzlich Carbamazepin einnahmen, wurde über zentralnervöse Störungen wie Schwindel, Ataxie, Diplopie, Verschwommensehen und Übelkeit berichtet. Diese Ereignisse gehen im AIIgemeinen nach Reduktion der Carbamazepin-Dosis wieder zurück. Eine ähnliche Wirkung wurde während einer Studie mit Lamotrigin und Oxcarbazepin bei gesunden erwachsenen Probanden beobachtet, aber der Effekt einer Dosisreduktion wurde nicht untersucht. Es gibt in der Literatur Berichte über einen erniedrigten Lamotrigin-Spiegel, wenn Lamotrigin zusammen mit Oxcarbazepin angewendet wurde. Allerdings veränderte Oxcarbazepin in einer prospektiven Studie mit gesunden erwachsenen Probanden, die 200 mg Lamotrigin und 1200 mg Oxcarbazepin anwendeten, nicht den Metabolismus von Lamotrigin und umgekehrt veränderte Lamotrigin nicht den Metabolismus von Oxcarbazepin. Deshalb ist bei Patienten, die eine begleitende Therapie mit Oxcarbazepin erhalten, das Behandlungsschema wie für eine Lamotrigin Zusatztherapie ohne Valproat und ohne Induktoren der Glucuronidierung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie mit gesunden erwachsenen Probanden schien Felbamat (1200 mg zweimal täglich) bei gleichzeitiger Gabe mit Lamotrigin (100 mg zweimal täglich für 10 Tage) keine klinisch relevanten Wirkungen auf den Metabolismus von Lamotrigin auszuüben. Auf Basis einer retrospektiven Analyse der Plasmaspiegel von Patienten, die Lamotrigin mit und ohne Gabapentin erhielten, scheint Gabapentin die apparente Clearance von Lamotrigin nicht zu verändern. Potenzielle Wechselwirkungen zwischen Levetiracetam und Lamotrigin wurden durch Beurteilung der Serumkonzentrationen beider Substanzen in placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die Daten weisen darauf hin, dass Lamotrigin nicht die Pharmakokinetik von Levetiracetam und Levetiracetam nicht die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflusst. Die Steady-state-Talspiegel von Lamotrigin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Pregabalin (200 mg dreimal täglich) nicht beeinflusst. Zwischen Lamotrigin und Pregabalin bestehen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Topiramat änderte die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin nicht. Die Verabreichung von Lamotrigin führte zu einem Anstieg der Topiramatkonzentrationen von 15 %. In einer Studie mit Epilepsiepatienten hatte die gleichzeitige Gabe von Zonisamid (200 bis 400 mg/tag)und Lamotrigin (150 bis 500 mg/tag) für 35 Tage keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin. Obgleich Änderungen der Plasmakonzentrationen anderer Antiepileptika durch Lamotrigin beschrieben wurden, konnte in kontrollierten Studien kein Einfluss von Lamotrigin auf die Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika festgestellt werden. Ergebnisse entsprechender In-vitro Untersuchungen zeigen, dass Lamotrigin andere Antiepileptika nicht aus ihren Proteinbindungsstellen verdrängt. Wechselwirkunqen mit hormonellen Kontrazeptiva Einfluss hormoneller Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik von Lamotriqin In einer Studie mit 16 Probandinnen führte die Gabe eines oralen kontrazeptiven Kombinationspräparates aus 30 μg Ethinylestradiol/150 μg Levonorgestrel zu einem ca. zweifachen Anstieg der oralen Clearance von Lamotrigin, wodurch die AUC und die C max von Lamotrigin um durchschnittlich 52% bzw. 39 % sanken. Die Serumkonzentrationen von Lamotrigin stiegen während der wirkstofffreien Behandlungswoche eines Zyklus (einschließlich der "pillenfreien Woche") wieder an und waren am Ende dieser Behandlungswoche durchschnittlich etwa zweifach höher als während der gemeinsamen Einnahme von Lamotrigin mit dem Kontrazeptivum (siehe Abschnitt 4.4). Allein auf Basis der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva dürften Anpassungen der in den Dosierungsrichtlinien für die Dosissteigerung empfohlenen Dosen nicht erforderlich sein,

9 aber die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen erhöht oder verringert werden, wenn die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva begonnen bzw. beendet wird (siehe Abschnitt 4.2). Einfluss von Lamotriqin aut die Pharmakokinetik hormoneller Kontrazeptiva In einer Studie mit 16 Probandinnen hatte eine Steady-state-Dosis von 300 mg Lamotrigin keinen Einfluss auf die Ethinylestradiol-Komponente eines oralen Kombinationspräparates. Es wurde ein mäßiger Anstieg der oralen Clearance der Levonorgestrel-Komponente beobachtet, wodurch die AUC und die C max von Levonorgestrel um durchschnittlich 19 % bzw. 12 % sanken. Die Messungen von FSH, LH und Estradiol im Serum während der Studie zeigten bei einigen Frauen einen teilweisen Verlust der Suppression der ovariellen Hormonaktivität, obwohl die Messung des Progesterons im Serum zeigte, dass es bei keiner der 16 Frauen zu einer hormonell bestätigten Ovulation kam. Der Einfluss des mäßigen Anstiegs der Clearance von Levonorgestrel und die Änderungen der Serumkonzentrationen von FSH und LH auf die ovulatorische Aktivität der Ovarien ist ungeklärt (siehe Abschnitt 4.4). Die Wirkungen anderer Dosen außer 300 mg Lamotrigin pro Tag wurden nicht untersucht, und es wurden keine Studien mit anderen Präparaten mit weiblichen Geschlechtshormonen durchgeführt. Wechselwirkungen mit anderen psychoaktiven Arzneimitteln 2 g wasserfreies Lithiumgluconat wurde 20 gesunden Personen 2mal täglich für 6 Tage in Kombination mit Lamotrigin 100 mg/tag verabreicht. Die Pharmakokinetik von Lithium wurde dabei nicht beeinflusst. Wiederholte Gaben von oralem Bupropion hatten bei 12 Probanden keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Lamotrigin, lediglich die AUC des Hauptmetaboliten Lamotrigin 2-N-Glucuronid war leicht erhöht. In einer Studie mit gesunden Erwachsenen reduzierten 15 mg Olanzepin die AUC und C max von Lamotrigin um durchschnittlich 24 % bzw. 20 %. Eine Veränderung dieser Größenordnung wird allgemein als nicht klinisch relevant erachtet. 200 mg Lamotrigin veränderten nicht die Pharmakokinetik von Olanzepin. Multiple orale Dosen von 400 mg Lamotrigin pro Tag hatten bei 14 gesunden erwachsenen Probanden keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 2 mg Risperidon. Nach der gleichzeitigen Gabe von 2 mg Risperidon und Lamotrigin berichteten 12 der 14 Probanden Somnolenz im Vergleich zu 1 von 20 Probanden, wenn Risperidon allein verabreicht wurde, und zu keinem, wenn Lamotrigin allein verabreicht wurde. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass die Bildung des Hauptmetaboliten Lamotrigin 2-N-Glucuronid durch Co-Inkubation mit Amitriptylin, Bupropion, Clonazepam, Haloperidol oder Lorazepam nur minimal gehemmt wird. Untersuchungen (mit Bufuralol) am menschlichen Lebermikrosom lassen annehmen, dass Lamotrigin die Clearance von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden, nicht vermindert. Ebenso wird die Clearance von Lamotrigin laut In-vitro-Studien durch Clozapin, Fluoxetin, Phenelzin, Risperidon, Sertralin oder Trazodon wahrscheinlich nicht beeinflusst. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln In einer Studie mit 10 männlichen Probanden erhöhte Rifampicin die Clearance von Lamotrigin und verringerte die Halbwertszeit von Lamotrigin durch Induktion der Leberenzyme, die für die Glucuronidierung verantwortlich sind. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Rifampicin behandelt werden, ist das entsprechende Behandlungsschema anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie mit gesunden Probanden senkte Lopinavir/Ritonavir die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin um etwa die Hälfte, was wahrscheinlich auf die Induktion der Glucuronidierung zurückzuführen ist. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Lopinavir/Ritonavir behandelt werden, ist das entsprechende Behandlungsschema anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie mit gesunden erwachsenen Probanden reduzierte die Gabe von Atazanavir/Ritonavir (300 mg/ 100 mg) über 9 Tage die AUC und C max von Lamotrigin (Einzeldosis von 100 mg) um durchschnittlich 32% beziehungsweise 6%. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Atazanavir/ Ritonavir behandelt werden, soll die entsprechende Dosierungsempfehlung zur Anwendung kommen (siehe Abschnitt 4.2). 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im AlIgemeinen Bei Frauen im gebärfähigen Alter hat eine Beratung durch den Facharzt zu erfolgen. Wenn eine Frau plant, schwanger zu werden, ist die Notwendigkeit einer antiepileptischen Therapie zu überdenken. Bei Frauen, die wegen ihrer Epilepsie behandelt werden, ist ein plötzliches Absetzen der antiepileptischen Therapie zu vermeiden, da dies zu Durchbruchsanfällen mit schwerwiegenden Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen kann. Das Risiko von kongenitalen Fehlbildungen ist um den Faktor 2 bis 3 bei Nachkommen von Müttern erhöht, die mit Antiepileptika behandelt wurden, im Vergleich zur erwartenden Häufigkeit in der AlIgemeinbevölkerung von ungefähr 3%. Die am häufigsten berichteten Fehlbildungen sind Lippenspalten, kardiovaskulare Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte. Eine Therapie mit mehreren Antiepileptika ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden. Deshalb soll wann immer möglich eine Monotherapie durchgeführt werden. Risiko im Zusammenhang mit Lamotrigin

10 Schwangerschaft: Postmarketing Daten aus einigen prospektiven Schwangerschaftsregistern dokumentierten Schwangerschaften und Neugeborene von über 2000 Frauen, die während des ersten Trimenons mit einer Lamotrigin- Monotherapie behandelt worden sind, lassen kein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Missbildungen im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung erkennen. Die vorliegenden Daten über die Verwendung von Lamotrigin in Kombination mit anderen Arzneimitteln reichen jedoch nicht aus, um das Risiko allfälliger oraler Spaltbildungen abzuschätzen. Tierexperimentelle Studien haben Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Lamotrigin darf während der Schwangerschaft nur nach entsprechender Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden. Wenn eine Therapie mit Lamotrigin während der Schwangerschaft als notwendig erachtet wird, wird die niedrigstmögliche therapeutische Dosis empfohlen. Lamotrigin hemmt geringfügig die Dihydrofolatreduktase und könnte daher theoretisch durch Senkung der Folsäurespiegel zu einem erhöhten Risiko einer embryofetalen Schädigung führen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Planung einer Schwangerschaft und während der Frühschwangerschaft kann die Einnahme von Folsäure in Betracht gezogen werden. Physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft können die Lamotrigin-Blutspiegel und/oder die therapeutische Wirksamkeit beeinflussen. Es gab Berichte über erniedrigte Lamotrigin-Spiegel während der Schwangerschaft mit einem potenziellen Risiko des Verlusts der Anfallskontrolle. Nach der Entbindung können die Lamotriginspiegel rasch ansteigen mit dem Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen. Deshalb sind die Serumkonzentrationen von Lamotrigin vor, während und nach der Schwangerschaft sowie kurz nach der Entbindung zu überwachen. Falls erforderlich, ist die Dosis anzupassen, um die Serumkonzentration von Lamotrigin auf der gleichen Höhe wie vor der Schwangerschaft zu halten, oder sie muss dem klinischen Ansprechen angepasst werden. Darüber hinaus ist auf dosisabhängige Nebenwirkungen nach der Entbindung zu achten. Stillzeit: Es wurde berichtet, dass Lamotrigin in verschiedensten Konzentrationen in die Muttermilch übertritt und die Plasmakonzentration beim Säugling bis zu 50% des Wertes der Mutter erreichen kann. Daher können, bei manchen gestillten Säuglingen, die Serumkonzentrationen von Lamotrigin Werte erreichen, bei denen es zu pharmakologischen Wirkungen kommen kann. Bei einer kleinen Gruppe von Säuglingen, deren Lamotrigin Plasmaspiegel erhöht war, wurden keine schädlichen Nebenwirkungen beobachtet. Die allfälligen Vorteile des Stillens sollten gegen das potentielle Risiko von Nebenwirkungen beim Säugling abgewogen werden. Sollte sich eine Frau während der Therapie mit Lamotrigin für das Stillen entscheiden, muss der Säugling auf mögliche Nebenwirkungen überwacht werden. Fertilität Tierexperimentelle Studien ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Lamotrigin (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Da Patienten auf alle antiepileptischen Therapien individuell unterschiedlich ansprechen, sollen sich Patienten, die zur Behandlung der Epilepsie Lamotrigin STADA einnehmen, von ihrem Arzt zu dem spezifischen Thema der Verkehrstüchtigkeit und Epilepsie beraten lassen. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Zwei Studien an Probanden haben gezeigt, dass sich Lamotrigin hinsichtlich der Wirkung auf die visuomotorische Koordination/Feinmotorik, die Augenbewegungen, die Körperschwankungen und auf subjektive sedierende Wirkungen nicht von Placebo unterscheidet. In klinischen Studien mit Lamotrigin wurden Nebenwirkungen neurologischen Charakters wie Schwindel und Diplopie berichtet. Deshalb sollen Patienten darauf achten, wie die Therapie mit Lamotrigin STADA auf sie wirkt, bevor sie ein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Besonders bei höherer Dosierung und bei Zusatzbehandlung mit Carbamazepin und Phenytoin kann das Reaktionsvermögen verringert sein. 4.8 Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen von Epilepsie und bipolarer Störung basieren auf verfügbaren Daten aus klinischen Studien und anderen klinischen Erfahrungen und sind in der untenstehenden Tabelle aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind aus kontrollierten klinischen Studien (Epilepsie Monotherapie (mit einem gekennzeichnet) und bipolare Störung (mit einem gekennzeichnet)) abgeleitet. Wenn die Häufigkeitskategorie von Epilepsie und Bipolarer Störung unterschiedlich ist, wird die konservativste gezeigt. Wenn jedoch keine Daten aus kontrollierten, klinischen Studien verfügbar sind, werden die Häufigkeitskategorien auf Grund anderer klinischer Erfahrung festgelegt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, <1/10), gelegentlich ( 1/1.000, <1/100), selten ( 1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Systemorganklassen Nebenwirkung Häufigkeit

11 Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Blutbildveränderungen 1 einschließlich Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose Lymphadenopathie 1 Angioödem Überempfindlichkeitssyndrom 2 (einschließlich Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem,abnormen Blut- und Leberparametern, disseminierter intravaskulärer Gerinnung, Multiorganversagen) Aggressivität, Reizbarkeit Verwirrtheit Halluzinationen Tics Kopfschmerzen Somnolenz, Schwindel, Tremor, Insomnie, Agitiertheit Ataxie Nystagmus Standunsicherheit, Bewegungsstörungen, Verschlimmerung der Parkinson- Krankheit 3, extra-pyramidale Nebenwirkungen, Choreoathetose, Zunahme der Anfallsfrequenz Sehr selten Nicht bekannt Selten Sehr selten Häufig Sehr selten Sehr häufig Häufig Gelegentlich Sehr selten Aseptische Meningitis (siehe Abschnitt 4.4) Augenerkrankungen Diplopie, Verschwommensehen Selten Gelegentlich Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Konjunktivitits Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö Mundtrockenheit Leberversagen, Leberfunktionsstörungen 4, erhöhte Leberfunktionswerte Hautausschlag 5 Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR): Stevens-Johnson-Syndrom Toxisch epidermale Nekrolyse Selten Häufig Sehr selten Sehr häufig Selten Sehr selten Skelettmuskulatur-, Arthralgie Häufig

12 Bindegewebs- und Knochenerkrankungen 6 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Lupus-ähnliche Reaktionen Müdigkeit, Schmerzen, Rückenschmerzen Sehr selten Häufig 1 Blutbildveränderungen und Lymphadenopathie können sowohl in Verbindung mit einem Überempfindlichkeitssyndrom als auch allein auftreten (siehe Erkrankungen des Immunsystems). 2 Hautausschläge wurden auch als Teil eines Überempfindlichkeitssyndroms mit einem variablen Muster systemischer Symptome berichtet, wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem und abnormen Blutund Leberparametern (siehe Abschnitt 4.4). Das Syndrom zeigt ein breites Spektrum klinischer Ausprägung und kann in seltenen Fällen zu disseminierter intravaskulärer Gerinnung und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen von Überempfindlichkeitsreaktionen (z.b. Fieber, Lymphadenopathie) ohne Anzeichen eines Hautausschlages auftreten können. Bei Auftreten derartiger Symptome ist der Patient daher umgehend zu untersuchen und Lamotrigin sofort abzusetzen, wenn keine andere Ursache festgestellt werden kann. 3 Diese Nebenwirkungen beruhen auf anderen klinischen Erfahrungen. Es liegen Berichte vor, dass Lamotrigin die Parkinson-Symptome bei Patienten mit vorbestehender Parkinson-Krankheit verschlimmern sowie in Einzelfällen auch bei Patienten ohne diese Grunderkrankung zu extrapyramidalen Wirkungen und Choreoathetose führen kann. 4 Leberfunktionsstörungen treten im AIIgemeinen in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf, es wurden aber auch Einzelfälle ohne offenkundige Zeichen von Überempfindlichkeit berichtet. 5 In klinischen Studien mit Erwachsenen traten Hautauschläge bei 8-12% der Patienten mit Lamotrigin und bei 5-6% der Patienten mit Placebo auf. Die Hautausschläge führten bei 2 % der mit Lamotrigin behandelten Patienten zum Abbruch der Therapie. Die meist makulopapulären Hauterscheinungen treten in der Regel innerhalb der ersten acht Behandlungswochen auf und klingen nach Absetzen von Lamotrigin wieder ab (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden schwerwiegende, potentiell lebensgefährliche Hautausschläge, wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) beobachtet. Die Mehrheit der Patienten ist nach dem Absetzen von Lamotrigin wiederhergestellt. Bei einigen Patienten wurden jedoch bleibende Schäden (Narben) und in Einzelfällen ein letaler Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Das Risiko für die oben beschriebenen unerwünschten Hautausschläge scheint erhöht zu sein, wenn: zu hohe Initialdosierungen verabreicht werden (siehe Dosierung), Lamotrigin zusammen mit Natriumvalproat angewendet wird, da die Halbwertszeit von Lamotrigin deutlich (bis etwa 2-fach) verlängert wird (siehe Abschnitt 4.5). Die Hautausschläge wurden auch als Teil eines Überempfindlichkeitssyndroms berichtet, zusammen mit verschiedenen anderen systemischen Symptomen. Bei Patienten, die mit Lamotrigin über lange Zeit behandelt wurden gibt es Berichte über verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen. Der Mechanismus durch den Lamotrigin den Knochenmetabolismus beeinflusst, wurde noch nicht identifiziert. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse WIEN Österreich Fax: + 43 (0) Website: Überdosierung Symptome und Anzeichen Die akute Einnahme von Dosen, die mehr als das 10- bis 20-fache der maximalen, therapeutischen Dosis betrugen, wurde berichtet. Die beobachteten Symptome waren Nystagmus, Ataxie, Bewusstlosigkeit und Koma. Behandlung Im Falle einer Überdosierung ist der Patient einer stationären Überwachung mit allgemein unterstützenden Maßnahmen zuzuführen. Falls indiziert, ist eine Behandlung zur Verringerung der Resorption (Aktivkohle) durchzuführen. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch. Zur Hämodialyse als Therapiemaßnahme bei Überdosierung liegen keine Erfahrungen vor. Bei 6 Probanden mit Niereninsuffizienz wurden 20 % des Lamotrigins während einer 4-stündigen Hämodialyse aus dem Körper entfernt (siehe Abschnitt 5.2).

13 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika ATC-Code: N03AX09 Wirkmechanismus: Ergebnisse pharmakologischer Studien deuten darauf hin, dass Lamotrigin auf die spannungsempfindlichen Natriumkanäle wirkt, um so die neuronalen Membranen zu stabilisieren und eine pathologisch erhöhte Freisetzung von Neurotransmittern, im besonderen Glutamat und Aspartat, zu verhindern. Dieser selektive Wirkmechanismus ( on demand"-wirkung) erklärt das geringe Sedationspotential von Lamotrigin. Klinische Wirksamkeit bei bipolarer Störung: In zwei klinischen Studien wurde die Langzeit-Prophylaxe eines Rückfalls oder Wiederauftretens von depressiven und/ oder manischen Episoden bei Patienten mit bipolarer Störung (Bipolar I Disorder) belegt. Die Studien waren multizentrisch, doppelblind, doppel-dummy, Placebo- bzw. Lithiumkontrolliert, randomisiert. Die Patienten wurden, sobald sie stabil auf Lamotrigin-Monotherapie oder Lamotrigin mit psychotroper Zusatzmedikation eingestellt waren, unterschiedlichen Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet, Lamotrigin (50, 200, 400 mg/tag bzw mg/tag), Lithium (Serum-Spiegel von 0,8 1,1 me/ml) oder Placebo. Die maximale Behandlungsdauer betrug 72 Wochen (18 Monate). Die Behandlung wurde bis zum Auftreten der nächsten Episode (manisch oder depressiv), die ein zusätzliches Einschreiten (zusätzliche Pharmakotherapie oder Elektroschock-Therapie) notwendig machte, fortgesetzt. Primärer Endpunkt war die Zeit, bis eine Episode zusätzlicher Behandlung (Pharmakotherapie oder Elektroschocktherapie) bedurfte. Nach Auswertung der Daten, einschließlich der Auswertung der Daten von Patienten, die vor einer Intervention ausschieden, zeigte sich, dass die Zeit bis zu einer depressiven Episode bei Patienten, die Lamotrigin erhielten, länger war als bei Patienten, die Placebo erhielten. Die einzelnen Therapien zeigten in Bezug auf das Auftreten von manischen/hypomanischen oder gemischten Episoden keine statistisch signifikanten Unterschiede. Etwa 30% der Patienten in beiden Studien waren Rapid Cycler" (4 6 Episoden pro Jahr). In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Lamotrigin-Therapie oder Placebo in der Tendenz zu Destabilisierung, Manie oder Hypomanie. Eine Meta-Analyse von randomisierten, placebokontrollierten Studien von 11 Antiepiletika (insges. 199 Studien, in denen Patienten in der Verumgruppe und Patienten in der Placebogruppe eingeschlossen waren) in der Behandlung von Epilepsie, Psychiatrischen Erkrankungen (inklusive Bipolaren Störungen, Schizophrenie und Angststörung) oder anderen Erkrankungen (inklusive neuropathische Schmerzen) hat gezeigt, dass Antiepileptika mit einem erhöhten Risiko für suizidale Ereignisse (Suizidgedanken und versuche) im Vergleich zu Placebo verbunden sind. Die Ergebnisse waren gleichmäßig über alle untersuchten Präparate verteilt und traten zwischen der zweiten und 24. Behandlungswoche auf. Das Risiko für Suizidgedanken und versuchen bei Patienten mit einer Antiepileptika - Therapie wird auf 0,43% geschätzt, nahezu doppelt so hoch wie in der Placebogruppe von 0,24 /0, was einer Zunahme von 2 pro 1000 Patienten zusätzlich in der Verumgruppe verglichen mit der Placebogruppe entspricht. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Lamotrigin wird rasch und vollständig resorbiert und unterliegt keinem First-Pass-Effekt. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2,5 Stunden erreicht. Die Halbwertszeit beträgt bei gesunden Erwachsenen ca. 30 Stunden. Die Halbwertszeit von Lamotrigin wird stark von der Begleitmedikation beeinflusst. Bei gleichzeitiger Anwendung von Enzyminduktoren, wie Carbamazepin und Phenytoin ist die mittlere Halbwertszeit auf ca Stunden verkürzt, bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat auf ca Stunden verlängert. Einzeldosen bis zu 450 mg zeigten einen linearen pharmakokinetischen Verlauf. Lamotrigin weist eine hohe Affinität zu Melanin auf. Es ist derzeit nicht klar, ob es dadurch zu einer Anreicherung von Lamotrigin in melaninreichem Gewebe kommt. Nach wiederholter Gabe wurde eine leichte Induktion des eigenen Metabolismus gesehen. Dies bedeutet eine Verkürzung der Halbwertszeit um 25%. Die Eiweißbindung beträgt 55%. Die mittleren Plasmaspiegel lagen bei 1 bis 4 mg/l. Von einzelnen therapierefraktären Patienten wurden nach höheren Dosierungen Plasmakonzentrationen bis zu 15 mg/l ohne Nebenwirkungen vertragen. Lamotrigin wird in der Leber weitgehend metabolisiert, weniger als 10% der Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden. Der Hauptmetabolit ist ein N-Glukuronid und beträgt im Urin 65% der eingenommenen Menge. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Aus den Prüfungen zur Toxizität gibt es keine Anzeichen für ein Risiko, das nicht schon in den anderen Abschnitten dieser Fachinformation angeführt worden ist. Insbesondere wurden trotz erniedrigter Folatspiegel im fötalen Plasma, Hirn und Leber keine Missbildungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.6). 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Crospovidon Acesulfam Kalium

14 Orangenaroma Mannitol hochdisperses Siliziumdioxid Natrium Stearylfumarat 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Keine besonderen Lagerungshinweise. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 5 mg, 25 mg und 50 mg: PVC/Aluminium - Blisterpackung mit 10 bzw. 30 löslichen Tabletten. 100 mg und 200 mg: PVC/Aluminium - Blisterpackung mit 10 bzw. 60 löslichen Tabletten. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. 7. Inhaber der Zulassung STADA Arzneimittel GmbH, A-1190 Wien 8. Zulassungsnummer Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung 27. Dezember 2004 / 24. Juni Stand der Information Juni 2014 Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig.