ANTIDEPRESSIVA. Monoaminhypothese der Depression

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1 Definition der Depression Depressive Episode ANTIDEPRESSIVA gedrückte Stimmung Verminderung von Antrieb und Aktivität verminderte Fähigkeit zu Freude, Interesse und Konzentration ausgeprägte Müdigkeit nach kleinsten Anstrengungen Schlafstörungen (Früherwachen), Morgentief, verminderter Appetit beeinträchtigtes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen, Schuldgefühle oder Gedanken über eigene Wertlosigkeit gedrückte Stimmung reagiert nicht auf Lebensumstände Begleitsymptome wie psychomotorische Hemmung, Agitiertheit, Gewichtsverlust, Libidoverlust Suizidrisiko! Differentialdiagnose der Depression Depression Primär (Ätiologie nicht gesichert) Bipolar (manisch-depressive Erkrankung) Unipolar (nur depressive Phasen) Sekundär (internistische, neurologische oder andere psychiatrische Grundkrankheit) Punktprävalenz depressiver Symptome 13-20% Major depression 1.5-5% Lebenszeitprävalenz behandlungsbedürftiger depressiver Erkrankungen 4-18% genetische Basis für bipolare Erkrankung Depression ist keine Charaktereigenschaft! Diagnose oft sehr spät - 5 Jahre bis Therapiebeginn; 85% ohne Therapie! Monoaminhypothese der Depression Wirkungen der Antidepressiva Substanzen, die die Wiederaufnahme von /5HT in Nervenzellen beeinträchtigen (z.b. Antidepressiva), verbessern die Symptomatik Substanzen, die den Abbau von /5HT in Nervenzellen beeinträchtigen (-Hemmer), verbessern auch die Symptomatik Substanzen, die Monoaminspeichervesikel entleeren (z.b. Reserpin), verursachen depressive Symptomatik Verstärkung der noradrenergen und/oder serotonergen Neurotransmission Verzögerter klinischer Wirkungseintritt (2-3 Wochen) sekundäre, adaptive Veränderungen für klinische Wirksamkeit maßgeblich Nebenwirkungen durch Blockade von Rezeptoren (v.a. mach, α 1, H 1, 2 ) bzw. Ionenkanälen Therapieversagen bei 40 % der Patienten 1

2 Verstärkung der Neurotransmission an einer -Synapse Therapeutische Verstärkung der serotoninergen Übertragung präsynaptisches Neuron präsynaptisches Neuron Tyrosin DOPA deaminierte Metaboliten -Hemmer Tryptophan 5-OH-Tryptophan A -Hemmer α 2-Antagonist α 2 α 2 α 1 Dopamin β AUFHME postsynaptisches Neuron COMT Reuptake- Inhibitor Astroglia terminaler Autorezeptor 1B/1D postsynaptische Rez.: 1A, 1B, 1D, 2, 3 AUFHME postsynaptisches Neuron 5-HIES TCA SSRI Astroglia Einteilung der Antidepressiva Tricyclische AD (TCA) Tricyklischen Antidepressiva (TCA) Selektive Serotonin Rückaufnahme Inhibitoren (SSRI) Selektive Noradrenalin Rückaufnahme Inhibitoren (NRI) Selektive Serotonin-Noradrenalin Rückaufnahme Inhibitoren (SNRI) Tetrazyklische und andere Monoaminooxidase A Hemmer (-Hemmer) Lithium N R1 Clomipramin R 2 R R 1 1 Amitriptylin R 1 Tricyclische AD Mechanismus Unerwünschte Wirkungen der TCA Symptome Blockade von M-Rezeptoren Blockade von α 1 Adrenozeptoren Blockade von H 1 Histaminrezeptoren Blockade von 2 Serotoninrezeptoren Blockade von spannungsabhängigen Natriumkanälen atropinartige Nebenwirkungen : Mundtrockenheit, Akkommodationsstörung,Tachykardie, Obstipation, Miktionsstörungen orthostatische Hypotension, Sedierung Sedierung, Gewichtszunahme Gewichtszunahme, Störungen der Sexualfunktion kardiale Überleitungsstörungen Geringe therapeutische Breite 2

3 Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren Selektive Serotonin-Reuptake Inhibitoren (SSRI) SSRI: Wirkungen, Nebenwirkungen Fluoxetin Fluvoxamin Paroxetin Sertralin Citalopram Escitalopram Selektive Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme Wirkprofil: eher antriebssteigernd, psychomotorisch aktivierend Nebenwirkungen: indirekte Aktivierung von -Rezeptoren Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Angst, Tremor Kopfschmerzen verminderter Appetit, Gewichtsverlust Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe (aber auch Obstipation!) sexuelle Dysfunktion große therapeutische Breite SNRI: Venlafaxin, Milnacipran, Duloxetin Weitere Antidepressiva (Klassifikation nicht einheitlich!) Selektive Serotonin- und Noradrenalin-Reuptake Inhibitoren SNRI: Venlafaxin, Milnacipran, Duloxetin Wirkmechanismus keine Affinität zu adrenergen, cholinergen oder histaminergen Rezeptoren keine anticholinerge oder sedierende Wirkung 3

4 Tetrazyklische und andere Antidepressiva Mirtazapin Mianserin Maprotilin Trazodon Bupropion (Raucherentwöhnung) Moclobemid (-Hemmer) Pharmakokinetik Hypericum perforatum L. Johanniskraut Hyperici herba stark lipophil gut oral resorbiert Bioverfügbarkeit > 50% Plasmaproteinbindung > 90% Metabolismus in der Leber z.t. aktive Metabolite lange Halbwertszeit (Imipramin - Desipramin h Fluoxetin 2 4 Tage) Inhaltsstoffe Hypericin Hyperforin Flavonoide Wirkung hohe Dosen hemmen Reuptake-Hemmung von, DA, COMT-Hemmung Nebenwirkungen Photosensibilisierung, Mundtrockenheit, Unruhe, Schwindel, gastrointestinale NW (relativ leicht) Enzyminduktion! senkt Spiegel von Cyclosporin, oralen Antikoagulantien, oralen Kontrazeptiva Manie: Definition Behandlung der Manie Stimmung situationsinadäquat gehoben bis zu fast unkontrollierbarer Erregung vermehrter Antrieb, Überaktivität, Rededrang, vermindertes Schlafbedürfnis Unfähigkeit zu Konzentration, starke Ablenkbarkeit überhöhte Selbsteinschätzung, Größenideen, übertriebener Optimismus Verlust normaler sozialer Hemmungen, leichtsinniges, rücksichtsloses oder unpassendes und persönlichkeitsfremdes Verhalten Akuter Schub: Lithium (Wirkung erst nach 1 2 Wochen) bei schwereren Symptomen zunächst Antipsychotika (v.a. Olanzapin) Phasenprophylaxe: Lithium Carbamazepin, Valproat, Lamotrigin, Topiramat, Olanzapin eventuell zusätzlich: Wahn (zumeist Größenwahn), Halluzinationen (zumeist Stimmen) 4

5 Wirkmechanismus von Lithium Lithium: Nebenwirkungen Li + ähnlich Na + kann durch Na + -Kanäle in die Zellen eindringen, durch Na + -K + -ATPase aber nicht so gut eliminiert werden (1/10) häufig (20 30%): hemmt intrazellulären Phosphoinositid-Umsatz Rezeptor Agonist Selektivität abhängig von regionaler Aktivität der Na + -Kanäle? GTP PLC langfristig: Synthese, Transmission via 2 -Rezeptoren, 5- HT- Freisetzung PI PI Inositol Li + PKC-Aktivität PIP 2 IP 1 IP 3 IP 2 Diacylglycerol PKC feinschlägiger Tremor der Finger Müdigkeit, Konzentrationsschwäche, Polyurie, Polydipsie Gewichtszunahme, Ödeme gelegentlich (10 20%): Übelkeit, Erbrechen Andere Indikationen für AD Panikerkrankung generalisierte Angsterkrankung posttraumatische Belastungsstörung akut Benzodiazepine, längerfristig serotonerge AD gut geeignet (reduzierte Dosis) Zwangsstörung serotonerge AD (normale Dosis) Sozialphobie Bulimia nervosa SSRIs Schmerztherapie Amitriptylin 5

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